Mastozytose 19. März 2021 - Dr. med. Axel Rüfer, Co-Chefarzt Hämatologie, Luzerner Kantonsspital

Zentrum für Hämatologie

Mastozytose
19. März 2021

Dr. med. Axel Rüfer, axel.ruefer@luks.ch
Co-Chefarzt Hämatologie, Luzerner Kantonsspital

Einleitung

 Erstbeschreibung der Mastzellen durch Paul Ehrlich 1878
  in seiner Dissertation an der Universität Leipzig

 Verleihung Nobelpreis 1908

 Differenzierung der Mastzellen aus CD34+ pluripotenten
  Stammzellen – Einfluss Stem Cell Factor (SCF)

 Rezeptor für SCF ist KIT = Protein mit Kinaseaktivität

 Codierung durch c-KIT auf Chromosom 4 (q11-12)

                                                            Paul Ehrlich, 1854 - 1915

WHO-Klassifikation 2017: Mastozytose

 Kutane Mastozytose
    Urtikaria pigmentosa       - Kinder + Erwachsene
    Diffuse kutane Mastozytose - Kinder
    Mastozytom der Haut        - Kinder

 Systemische Mastozytose (SM)
      Indolente SM, ISM
      Smouldering SM, SSM
      SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie, SM-AHN
      Aggressive SM, ASM
      Mastzell-Leukämie, MCL
                                                               2017

 Mastzell-Sarkom

Kutane Mastozytose

  Ohne systemische Beteiligung

Darier- Zeichen

Systemische Mastozytose

  Mit systemischer Beteiligung (± Haut)

Knochenmark     Leber und Milz    Lymphknoten   GI-Trakt   Skelett

Systemische Mastozytose

 Organbeteiligung bei 342 Patienten der Mayo Clinic

                                                       Lim K et al. Blood 2009;113:95727-36

Symptome, klinische Zeichen, Labor

                                     Valent P. EHA 2013

Mediatorfreisetzung

                                              IgE vermittelt

                                              Physikalische Reize
                                              Chemische Reize
                                              Zytokine
                                              Komplement
                                              Emotionaler Stress

                      Theoharides TC et al. NEJM 2015;373:163-72

Der Weg des Patienten …

 … führt ihn zuerst zum Hausarzt oder zum
  Allergologen / Dermatologen

 Klassisch: Hymenopterengift-Allergie – mit lebensgefährlicher Allergiereaktion
  Grad III – IV (Anaphylaxie) - Biene, Wespe, Hornisse

Erste (nicht – hämatologische) Diagnostik …

 … durch den Allergologen: Hautteste (in vivo),
  Serologische Teste (in vitro), Provokations-Teste,
  Tryptase                                              Prävalenz allergischer
                                                           Erkrankungen =
 … durch den Dermatologen: Hautbiopsie                 Allgemeinbevölkerung

 … durch den Hausarzt: TRYPTASE (Basalkonzentration)

               < 20 µg/l              > 20 µg/l           Anaphylaktische
                                                             Reaktionen
              Systemische    Ja                                OHNE
               Symptome                                   Hautbeteiligung –
                                    Hämatologie
                                                           an Mastozytose
            Nein                                             denken und
                                                        TRYPTASE bestimmen
               Beratung              Diagnostik

Serum-Tryptase

 Enzym, korreliert mit % der Mastzell-Infiltration

 Total Serum-Tryptase:
  Inaktive Vorstufen von α- und ß-Tryptase + aktive, reife ß-Tryptase

 Mastozytose / Hämatologische Neoplasien:
  Erhöhte Basalkonzentration –
  aber Normalwert schliesst Mastozytose nicht aus!
  Gelegentlich bei schweren Anaphylaxien
  nur minimal erhöht

 Allergische Reaktion:
  Peak nach 30-90 Minuten,
  Absinken innerhalb von 3-6 Stunden,
  Basalwert nach 24 Stunden

Hämatologische Diagnostik

 Systemische Mastozytose?

 Status (v.a. Haut). ± Tryptase. Molekulargenetik aus peripherem Blut.

                                                      Arock M et al. Leukemia. 2015;29:1223-32

Hämatologische Diagnostik

 Systemische Mastozytose?

 Status (v.a. Haut). ± Tryptase. Molekulargenetik aus peripherem Blut.

 Knochenmarkuntersuchung
    Histologie:
       Morphologie
       Immunhistochemie
       Molekulargenetik

    Zytologie:
       Morphologie
       Immunphänotypisierung
       ± Molekulargenetik

Major + Minor ODER ≥ 3 Minor

 Major-Kriterium
    Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate (≥ 15 Mastzellen
     in Aggregaten) im Knochenmark oder anderen
     extrakutanen Organen

 Minor-Kriterien
    > 25% der Mastzellen im Infiltrat sind spindelförmig oder haben eine atypische
     Morphologie, oder, von allen Mastzellen im Aspirat sind > 25% unreif oder
     morphologisch atypisch
    Nachweis KIT Punktmutation am Kodon 816 (meist D816V) im Knochenmark,
     Blut oder anderem extrakutanen Organ
    Nachweis Expression von CD25 (sensitiverer Marker) ± CD2
    Serum-Tryptase > 20 µg/l

KIT Punktmutation(en)

       30% bei Kindern
       80% bei Erwachsenen

                             Arock M et al. Leukemia. 2015;29:1223-32

B (burden of disease) und
       C (cytoreduction-requiring) findings

 B-findings
   1. > 30% Mastzell-Infiltration und Tryptase > 200 µg/L
   2. Zeichen von Dysplasie oder Myeloproliferation mit Blutwerten normal oder leicht
   abnorm
   3. Hepato-/Splenomegalie ohne Funktionseinschränkung ± LK-Vergrösserung

 C-findings
   1. ≥ 1 Zytopenie (ANC

Systemische Mastozytose – aber welche?

 Indolente SM, ISM
    Keine C-findings, geringe Mastzell-Masse, Hautbefall

 Knochenmark-Mastozytose
    Knochenmark-Befall, kein Hautbefall

 Smouldering SM, SSM
    ≥ 2 B-findings, keine C-findings, hohe Mastzell-Masse

 SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie, SM-AHN
    AHN z.B. MDS, MPN, AML, Lymphom, u.a. (WHO-Entität)

 Aggressive SM, ASM
    ≥ 1 C-finding, meist kein Hautbefall

Weitere Diagnostik

 Systemische Mastozytose!

 Osteodensitometrie - nicht kassenpflichtig in CH

 Sonographie Abdomen: Hepato-/Splenomegalie? Aszites? LK-Vergrösserung?

 ÖGD / Koloskopie bei GI-Symptomen,
  immer mit Biopsie und immer mit CD117 - Immunhistochemie

CASE 1: Gentleman, born 1956

 Referral from GP 2015:
  Haematological assessment, «known Mastocytosis for years»

 Present complaint:
    feels ill since several months
    watery diarrhoea, up to 12 times daily, since many years,
     despite several endoscopies without cause

CASE 1: Gentleman, born 1956

 06/2011: Oesophagogastroduodenoscopy + Colonoscopy
    «No obvious cause for the diarrhoea found»
    Suggestion: PPI (not tolerated)

 08/2011: Oesophagogastroduodenoscopy
    Refluxoesophagitis
    Suggestion: alternative PPI + eradication of H. pylori

 01/2013: Colonoscopy
    Two polyps: tubular adenoma
    Suspicion of eosinophilic colitis with focal proliferation of eosinophils
    Suggestion: Budenofalk® (not tolerated), Aerius® helps

CASE 1: Gentleman, born 1956

Analysis                 Result     Normal
Leucocytes                18.0      2.6-7.8 Giga/l
Myelocytes                0.27      Giga/l
Metamyelocytes            0.45      Giga/l
Neutrophils              13.95      0.9-5.4 Giga/l   Serum-Tryptase:
Eosinophils               1.08      0-0.4 Giga/l     183 µg/l (< 11.0)
Haemoglobin               139       127-163 g/l
MCV                       89        80-97 fl
MCH                       30        27-34 pg
MCHC                      342       330-364 g/l
Thrombocytes              130       130-330 Giga/l
CRP

CASE 1: Gentleman, born 1956

 BM-Histology:
    multifocal, nodular infiltrates of spindle shaped mast cells
    CD25-expression of mast cells

 Moleculargenetics:
    BCR-ABL1, t(9;22), JAK2 V617F, FIP1L1-PDGFRa - negative
    cKIT D816V - mutated

 Cytogenetics
    46,XY[20]

 Flowcytometry
    CD25- und CD2-expression of mast cells

CASE 1: Gentleman, born 1956

 Hepato- and Splenomegaly (18.4 cm diameter)

 Osteoporosis, no osteolytic lesions

CASE 1: Gentleman, born 1956

         Pathology:
    How about colon biopsies –
    any evidence for mast cell infiltration?

                                               With friendly approval by Dr. F. Aebersold Keller, Luzern

CASE 1: Gentleman, born 1956

         Pathology:
    How about colon biopsies –
    any evidence for mast cell infiltration?

               Tryptase –                      MC always express CD117
           not specific for MC,
           may be absent in SM

                                               With friendly approval by Dr. F. Aebersold Keller, Luzern

CASE 1: Gentleman, born 1956

 Diagnosis:
    Smouldering systemic mastocytosis
    B-findings: Myeloproliferation, Hepato-/Splenomegaly
    GI-Infiltration with MC

 Therapy:
    H1-Blockade - Desloratadine
    H2-Blockade - Ranitidine, since 09/2019 not available
     in Switzerland, Germany, Canada, USA - Famotidine is
     alternative, requires approval and import to CH                     2017
    Alendronate
    Emergency set

 Before diagnosis of eosinophilic colitis: CD117 staining has to be performed

CASE 2: Gentleman, born 1967

 Referral from Allergologist 2015:
  Haematological assessment,
  anaphylactic reactions after bee- and wasp stings
  (desensibilisation since 2004)

 Past Medical History:
    Coronary heart disease
       Myocardial infarction 2006 (aged 39 years) - DES
       In-Stent Restenosis 2008
       Cardiovascular RF: ?

CASE 2: Gentleman, born 1967

                                Serum-Tryptase:
                               20.2 µg/l (< 11.0)

CASE 2: Gentleman, born 1967

 BM-Aspirate smear:

             Proliferating                           Proliferating
 and atypical, large Megakaryocytes ↑      and atypical, spindle shaped MC ↑

CASE 2: Gentleman, born 1967

 BM-Histology:

                                   Tryptase ↑                                                         c-KIT ↑

                                            CD25 →
             Cluster of
  large - giant Megakaryocytes ↑

                                                     With friendly approval by Dr. C. Schürch, Bern

CASE 2: Gentleman, born 1967

 BM-Aspirate and Histology:
    multifocal infiltrates of spindle shaped mast cells
    CD25-expression of mast cells
    proliferation of atypical megakaryocytes

 Moleculargenetics:
    JAK2 V617F - mutated
    cKIT D816V - mutated

 Flowcytometry
    CD25- und CD2-expression of mast cells

CASE 2: Gentleman, born 1967

 Diagnosis:
    Systemic mastocytosis with an associated
     haematological neoplasm (SM-AHN)
    Type of SM: Indolent SM
    Type of AHN: Myeloproliferative Neoplasm (MPN) / ET

 Therapy:
    H1-Blockade (Desloratadine)
    H2-Blockade (Famotidine)
    Peginterferon alpha-2a (Pegasys®)                             2017
    Emergency set + lifelong desensibilisation

 Thromboembolic events without cvRF and with thrombocytosis: Think of MPN

Therapie (1)

   ISM              SSM            SM-AHN          ASM             MCL

         H1-Blockade                   Cladribine (Litak®, off-label)
   (Desloratadine, Aerius®)               Interferon-α (off-label)
         H2-Blockade                           Hydroxyurea
    (Famotidine, Pepdul®)               Midostaurin (Rydapt®, TKI,
    Mastzell-Stabilisatoren        zugelassen für SM-AHN, ASM, MCL =
      (Cromoglicinsäure,                   fortgeschrittene SM,
          Nalcrom®)                          100mg 2 x täglich
 Steroide - topisch und/oder              Imatinib (Glivec®, TKI,
          systemisch           zugelassen für ASM mit Eosinophilie und einer
  (Budesonid, Budenofalk®)     PDGFR -alpha oder -beta Mutation oder einem
 Interferon-α (bei fehlender       FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein
Symptomkontrolle, off-label)        Chemotherapie und Allogene HSCT

Therapie (2)

 Anaphylaxie-Notfallset:
    2 Tabletten Prednisolon (Spiricort®) 50mg
    2 Tabletten Levoceterizin (Xyzal®) 5mg
    Grad III und IV: Epipen® = Adrenalin 0.3mg, Fertiginjektor, i.m.

 Spezifische Immuntherapie (SIT) mit Bienengift oder Wespengift
  (bei spezifischer Sensibilisierung) – um 90% der Patienten mit Symptombesserung,
  Aufdosierung: entweder 1 Tag ultra-rush oder über 12 Wochen ambulant Spital
  Erhaltung: danach alle 4-6 Wochen beim Hausarzt, lebenslang bei SM

 ± Omalizumab (Xolair®) s.c. = monoklonaler Anti-IgE-Antikörper –
  nur on-label bei schwerem, allergischem Asthma und chronischer spontaner
  Urtikaria

 Therapie der Osteoporose: Calcium, Vitamin D, Bisphosphonate (Aclasta®).
  RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (Prolia®, XGEVA®). Teriparatid (Forsteo®).

Prävention und Information

 Vermeiden aller bekannten auslösenden Faktoren

 Prämedikation vor Einsatz histaminliberierender Medikamente
  (Röntgenkontrastmittel, Lokalanästhetika, Opiate, Muskelrelaxantien):

    Vorabend oder 2 h vorher           + evtl. 1 h vor Eingriff i.v.
       Levocetirizin (Xyzal®) 1 Tab.      Clemastin (Tavegyl®) 2 - 4 mg
       Prednisolon (Spiricort®) 50 mg     Methylprednisolon (Solu-Medrol®)
                                            250 mg

 Notfall-Ausweis, Informationsblatt

 Instruktion des Patienten

Mastzell-Aktivierungs-Syndrom (MCAS)

 Diagnose-Kriterium A:
    Schwere, wiederholte (episodische) systemische (mindestens zwei
     Organsysteme: kardiovaskular, respiratorisch, dermatologisch, GI)
     Mastzell-Aktivierung - häufig in Form von Anaphylaxie
 Diagnose-Kriterium B:
    Basalkonzentration Serum-Tryptase → Plus 20% + 2 µg/l (30-120 Minuten nach Symptombeginn)
 Diagnose-Kriterium C:
                                                                                              MCAS wenn A + B + C
    Ansprechen auf H1-Blocker

 Primäres = klonales MCAS:
    KIT D816V + CD25-Expression, entweder mit bestätigter kutaner oder systemischer Mastozytose
     (häufig) oder mit höchstens 2 Minor-Kriterien für Systemische Mastozytose
 Sekundäres MCAS:
    IgE-vermittelte Allergie / Hypersensitivität oder immunologische Erkrankung, welche MCA induziert
     – keine Hinweise für klonale Mastzellen oder KIT D816V
 Idiopathisches MCAS:
    Diagnosekriterien erfüllt, aber weder primäres noch sekundäres MCAS
                                                        Valent P et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:1125-33

Histaminintoleranz

 Ausschluss IgE-vermittelte Allergie

 Ausschluss Systemische Mastozytose (Serum-Tryptase bestimmen)

 Allenfalls Hautteste / OPT mit Additiva / Lebensmittelfarbstoffen

 Ernährungsberatung: Histaminarme Kost für 4-6 Wochen

 Ernährungsberatung führt zur Symptombesserung: Histaminintoleranz
  → allenfalls zusätzlich H1-Blocker / DAO-Ersatz
  (DAOSIN® [vor dem Essen] = Nahrungsergänzungsmittel mit DiAminOxidase)

 Ernährungsberatung führt nicht zur Symptombesserung: Keine Histaminintoleranz
  → Gastroenterologische Abklärung (Colon irritabile?)

European Competence Network on Mastocytosis

LUKS: Center of Excellence of ECNM

                                          53 Patienten mit
                                     systemischer Mastozytose
                                       der Hämatologie LUKS
                                       sind im ECNM registry
                                          eingeschlossen.
                                       Merci an Gaby Fahrni!

MERCI!