Mikrobiom und Antibiotika-Resistenz - Neue spannende Erkenntnisse aus dem Mikrokosmos der Haut - Prof. Dr. med. Jan Buer - hykomed
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Mikrobiom und Antibiotika-Resistenz
– Neue spannende Erkenntnisse aus
dem Mikrokosmos der Haut
Prof. Dr. med. Jan Buer
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinikum Essen
Institut für Medizinische Mikrobiologie Die Killer von einst
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Zufallstreffer
Penicillum notatum hemmt Wachstum von Bakterien
(28. September 1928)
Institut für Medizinische Mikrobiologie Goldgräberstimmung
VRE ESBL K. pneu ESBL E. coli MRSA
Institut für Medizinische Mikrobiologie Die Antibiotika-Pipeline trocknet aus!* *DGHM2018 Die Zahl der Neuzulassungen von Antiinfektiva/Antibiotika ist in den letzten Jahren rückläufig (Quelle: FDA) Dem gegenüber steht eine globale Zunahme von Antibiotikaresistenzen Direkte Korrelation mit steigendem Antibiotika- Verbrauch (MRSA, caMRSA, ESBL, MRGN) Echte Innovation bei Antibiotika fehlen Auch Reservesubstanzen zunehmend unwirksam Weitere Probleme im ambulanten Bereich (HWI, Atemwegsinfekte, STD)
4-7 Millionen Jahre
Institut für Medizinische Mikrobiologie Die Torwächter der Körperabwehr – Medizin Nobelpreis 2011 „Toll“ Etienne Meylan & Jürg Tschopp Nature Immunology 2008
Institut für Medizinische Mikrobiologie
A double escapee
Oldenburg et al. Science 2012
Institut für Medizinische Mikrobiologie Wie entstehen bakterielle Resistenzen?
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Resistenzmechanismen
P. acnes
Erythromycinresistenz
Mutation in Genen die 23S ribosomale RNA
codieren (3 Phänotypen)
Tetracyclinresistenz
•Mutationen in Genen für die 16S
ribosomale RNA
Die Zahl der resistenz-vermittelnden
Proteine wird durch Antibiotika hochreguliert!Institut für Medizinische Mikrobiologie
Beispiel MRSA
Ein Multi-Resistenter-Staphylococcus-Aureus
(ursprünglich Methicillin- resistenter...; benannt nach einem heute
nicht mehr verwendeten Antibiotikum, bei dem die Resistenz in den
60er Jahren zuerst beobachtet wurde)
Induktion von „low affinity“ PBP 2‘s = Penizillin-bindende Proteine
mit sterisch geränderter Tertiärstruktur, die die Penicillinase festen
Penicilline schlecht oder nicht mehr binden
In Deutschland bis zu 20% aller S. aureus Isolate!
Besiedlung häufig ohne Krankheitswert
Das Hauptproblem ist die schwierige Therapierbarkeit der Infektion!
2000
1950erInstitut für Medizinische Mikrobiologie
Immer neue Probleme caMRSA
Neuer Stamm caMRSA (community aquiered) erstmals 1998 in
USA (Michigan) beschrieben
Verursacht massiv nekrotisierende Pneumonien sowie
Ulzerationen im Bronichal- und Alveolarsystem mit sehr
hoher Letalitat
Veröffentlichung aus Frankreich: hohe Letalitat von 37 %
innerhalb von 48 h bei Pneumonien
Typisierungen in einer Deutschen Universitätshautklinik (Ambulanz):
von 215 Pat wiesen 1,3 % CaMRSA auf
Einsatz Künstliche Membranvesikel (Liposomen)
Henry et al. Nature Biotechnologie 2015Institut für Medizinische Mikrobiologie
Dermatologie und topische Antibiotika Bsp. Akne
– bedrohliche Resistenzlage
Erythromycin (1975/2000: ~70% vs ~25% „S“)
Simonart et al Br J Bermatol 2005
Clindamycin
Tetracyclin
Nadifloxacin (Breitspektrum-Chinolon)
Direkte Korrelation zwischen dem Ausmaß und der Art
des Antibiotikaverbrauchs und der Resistenzrate
Antibiotika sollten mit Benzylperoxid (BPO) kombiniert werden!Institut für Medizinische Mikrobiologie
BPO – keine Resistenzen
zerstört P. acnes durch Oxidation von Proteinen
P. acnes Konzentration wird schnell reduziert (innerhalb von 2 Tagen)
zusätzlich geringe komedolytische Wirkung
wirkt indirekt antientzündlich
die Wirksamkeit von BPO in Kombination mit Adapalen oder Antibiotika
ist deutlich höher als diejenige der MonosubstanzenInstitut für Medizinische Mikrobiologie
P. acnes-Isolate bei systemischen Infektionen sind vorrangig
resistent gegen Clindamycin und Erythromycin
Isolate:
Meningitis 21,4% Isolate:
Prothesen 20% Blut 31,4%
Blut 20% Meningitis 21,4%
Bauchinfekt. 18,2%
Lunge + Pleura 16,7%
18 17,1
16 15,1
Resistente Stämme
14
P. acnes (in %)
12
10
8
6 3,9
4 2,3
2 0,3 0,65
0
n
ra
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Oprica et al Clin Microbiol Infect 2005Institut für Medizinische Mikrobiologie
Aber, 36% der Akne-Patienten sind nach einer 12-
wöchigen Therapie mit CLINDA / BPO Träger Clindamycin-
resistenter Propionibakterien
70
Patienten (in%)
60
50
40
30
20
10
0
CLINDA / BPO ERY / Zink
(Duac) (Zineryt)
ERY res. vor Therapie ERY res. nach Therapie
CLINDA res. vor Therapie CLINDA res. nach Therapie
Anteil Akne-Patienten mit resistenten Propionibakterien (in %) vor und
nach Therapie mit CLINDA / BPO vs. ERY / Zinkacetat über 12 Wochen
Langner et al JEADV 2007Institut für Medizinische Mikrobiologie
Beispiel: Übertragung durch direkten Kontakt
100%
100% 41-86%
Propionibakterien (in%)
90%
Personen - Träger res.
80%
70%
64%
60%
50%
40%
30%
20%
10% 0%
0%
Akne-Spezialisten Dermatologen Ärzte anderer unbehandelte
insgesamt Ambulanzen Kontaktpersonen
Multinationale europäische Studie, 6 Länder (n=664 Pat.), Daten zur Therapie
und Resistenzen bei Pat., Ärzten und Kontaktpersonen
Ross et al. Br J Dermatol 2003Institut für Medizinische Mikrobiologie
Resistenzentwicklung und ihre Ursachen
Schlechte Compliance
Mehrere antibiotische Behandlungen über viele Wochen
Behandlungen länger als 12 Wochen
Zusammenleben mit einem Antibiotika behandeltem Aknepatienten
Übertragung durch direkten Kontakt!Institut für Medizinische Mikrobiologie Antibiotikaresistenz und bakterielle Fitness
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Umdenken bei Akne – Entzündung als zentraler pathogenetischer
Faktor
Sebozyt Bakterielle Besiedlung –
Geschlossener Biofilm (Glykokalix-Polymer)
Komedo 1. Talg
2. Fettsäuren
Papeln
• Talgansammlung
P. acnes
• Follikelerweiterung Entzündliche
• Anhäufung von Hornmaterial Läsionen
Immunantwort
Pusteln
Mikrokomedo
Offener
• Hyperproliferation
Komedo
• Keratohyalin-Granula ↑
• Gestörte Desquamation
Follikulärer
Keratinozyt
Modifiziert nach Gollnick et al JAAD 2003 und
Dréno B, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:3–11Institut für Medizinische Mikrobiologie Entzündung – Aktuelle Aspekte P. acnes bindet an Toll-like receptor 2 auf der Oberfläche von Makrophagen (Freisetzung von pro-inflammatorischem Interleukin-1b) Propionibakterien wirken mitogen auf T-Lymphozyten Infiltration von aktivierten CD4 T-Lymphozyten in Akneläsionen Reduzierte Produktion von Interleukin-10 durch CD14+ Monozyten Perifollikuläre Entzündungsbereitschaft?
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Bakterielle Resistenzen – andere
HautbakterienInstitut für Medizinische Mikrobiologie
Mikroökologie der Haut – Residente und transiente Flora
Normale Flora [Gewicht]
Zu den meisten Keimen liegen
Augen bisher überhaupt
1 keine Daten zur
Nase Resistenzentwicklung
10 durch
Mund Antibiotikagebrauch
20 in der
Lungen 20 vor!
Dermatologie
Vagina 20
Haut 200
Darm 1000g
Gao et al. PNAS 2007Institut für Medizinische Mikrobiologie
„Cross-talk“ zwischen Haut-Mikrobiota und Wirt
Chen YE et al. Nature 2018Institut für Medizinische Mikrobiologie
Cleverer Keim!
Staphylococcus epidermidis kontrolliert die Aktivierung von dendritischen Zellen und
T-Lymphozyten in der Haut, um eindringende Pathogene abzuwehren.
Foto: Your Photo Today
Hofmann-Aßmus Pharmazeutische Zeitung 2018Institut für Medizinische Mikrobiologie
Antibiotikaresistenz
Rate resistenter P. acnes liegt in Europa zwischen 41-90%
Abnehmende klinische Wirksamkeit oraler und topischer Antibiotika bei
zunehmender Resistenz von P. acnes
Resistenzen gegen Tetracycline deutlich geringer als gegen
Erythromycin
Direkte Korrelation zwischen dem Ausmaß und der Art
des Antibiotikaverbrauchs und der ResistenzrateInstitut für Medizinische Mikrobiologie
Topische Kombinationstherapie „plus“ Antibiotika –
Viele Fragen zu Risiken bleiben offen ???
Keine Langzeitdaten zur Resistenzentwicklung (>16 Wochen)
Gefahr der Zunahme resistenter anderer Bakterien
Übertragung von Resistenzmechanismen auf andere Bakterien
Besser „ohne“ Antibiotika
z.B. Retinoide (Adapalen) und BPO
Thiboutot et al. J Am Acad Dermatol 2007Institut für Medizinische Mikrobiologie Corona hat die Antibiotika-Krise verschärft! „Ärzte setzen bei COVID-19-Patienten häufig COVID-19: don't neglect antimicrobial unnötig Antibiotika ein. Die WHO befürchtet, stewardship principles! dass sich so eine der größten globalen Huttner, B. D. et al. Clin. Microb. Infect. 2020 Gefahren verschärft: die Zunahme resistenter Bakterien.“
Institut für Medizinische Mikrobiologie
„Gut Microbiome in SARS-CoV-2“
Unterschiede im Darm-Mikobiome im Zusammenhang mit CoV-2 Infektion und Schweregrad der Erkrankung
Reinold et al. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021Institut für Medizinische Mikrobiologie
Antibiotika Einsatz in Deutschland – unkritisch?
W erte MAT 2011.06 Gesamt (Packungseinheiten) MAT 2011.06 Gesamt (Packungseinheiten) '+-' % vs. Vorjahr
Substanzen
Summe 22.901.558 -0,23%
Cefuroxim 4.465.377 13,54%
Clindamycin 3.392.755 -2,64%
Azithromycin 3.255.843 3,87%
Phenoxymethylpenicillin 3.109.620 -8,08%
Clarithromycin 2.497.380 -3,45%
Roxithromycin 2.093.750 -4,13%
Fusidinsäure 1.364.321 -0,74%
Erythromycin 1.257.843 -5,08%
Benzoylperoxid 496.603 -3,89%
Cefadroxil 270.923 -12,95%
Mupirocin 205.150 1,70%
Adapalen + Benzoylperoxid 161.803 12,25%
Cefalexin 143.290 -8,01%
Flucloxacillin 85.024 -10,31%
Neomycin 75.909 -3,90%
Linezolid 9.492 8,02%
Cefazolin 8.313 5,78%
Benzylpenicillin 4.408 -56,75%
Cefotiam 3.754 -79,09%
MAT 2011.06 = 12-Monatswert von Juli 2010 bis Juni 2011
Quelle: Insight Health NPIInstitut für Medizinische Mikrobiologie HELP-App unterstützt Antibiotika-Therapie
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Wir brauchen neue Strategien im Kampf
gegen antibiotika-resistente Bakterien
Modifikation eines „stumpf gewordenen“ Antibiotikums
oder Zugabe eines zweiten Wirkstoffs, der den
Resistenzmechanismus blockt oder umgeht (z.B. Cefiderocol-
Siderophor als „Trojanisches Pferd“)
Suche nach neuen Wirkprinzipien (z.B. das Lipopeptid-Antibiotikum
Daptomycin)
Phagen (Mikrobielle Viren)
Suche nach neuartigen Antibiotika!
Nanoantibiotics*
*“lowering pH breaks-resistance in vivo“
Westmeier et al. Nanoscale Advances 2020Institut für Medizinische Mikrobiologie
Retinoide: Starke antientzündliche Potenz von Adapalen
in der Haut – Alternativer Ansatzpunkt „Toll“
P. acnes
TLR-2 Benzoyl-
peroxid
Adapalen
AP-1
Welcher klinische
Zytokine Matrixmetallo- Effekt resultiert aus
(z.B. TNFα, IL-1β, IL-8) proteinasen einer Erhöhung der
Narbe
Adapalen-
Entzündung Gewebe- Konzentration?
degradation
Holland DB, et al. Br J Dermatol 2004;150:72–81; Jasson F, et al. Exp Dermatol 2013;22:587–592; Holland DB, et al. Semin Cutan Med Surg
2005;24:79–83; S2k-Leitlinie zur Behandlung der Akne, AWMF Register Nt. 013/017; Nast A et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2010; 8(Suppl 2):s1-
59; Michel S, et al. Br J Dermatol 1998;139(Suppl 52):3–7; Galderma. Data on file.Institut für Medizinische Mikrobiologie
Pathomechanismus der Narbenbildung
99% der Akne-Narben stammen von
Hautoberfläche
entzündlichen und post-inflammatorischen Procollagen Blutplättchen
Läsionen ab
Entzündungsreaktion
Immunzelle
Gewebevermehrung (Synthese von Procollagen)
Re-modellierung
Ungleichgewicht von Gewebe-modulierenden atrophe Narbe
Enzymen (MMPs) führt zu Narben Narbe
Modifiziert nach: Beanes SR et al. Expert rev Mol Med 2003;5: 1-22; Thiboutot D et al. J Am Acad Dermatol 2009; 60(Suppl):S1-S50Institut für Medizinische Mikrobiologie
Mittlere Reduktion entzündlicher Läsionen –
Teilpopulation mit schwerer papulopustulöser Akne¹,²
**
∆Multiple Imputation; post-hoc Analyse der Daten vor Woche 12.
1. Weiss J, et al. J Drugs Dermatol 2015;14:1427–1435 2. Galderma R&D (2014). Clinical Study Report – Phase III 0.3% study SPR 18240Institut für Medizinische Mikrobiologie
Bsp. : Von schwerer papulopustulöser Akne zu
fast erscheinungsfrei in 12 Wochen
ADA/BPO 0,3 ADA/BPO 0,3
Baseline Woche 1 Woche 12
schwere papulopustulöse Fast erscheinungsfrei
Akne
IGA = Investigator’s Global Assessment Score; Weiss J, et al. J Drugs Dermatol 2015;14:1427–1435Institut für Medizinische Mikrobiologie
Empfehlung von Fixkombinationen bei leichter bis mittelschwerer
Akne gemäß aktueller S3-Leitinie1
Empfehlungsgrad Leichte bis mittelschwere Akne
Hoch Adapalen + BPO Fixkombination
oder
Clindamycin + BPO Fixkombination*
Mittel Clindamycin + Tretinoin-Fixkombination**
oder
Monotherapie mit Azelainsäure oder BPO oder topischen
Retinoid
oder
Systemische Antibiotika + Adapalen
• Aktualisierte Version der Leitlinie aus 2016 verweist ausdrücklich auf das
Resistenzrisiko beim Einsatz von Antibiotika
• Abgestufter Empfehlungsgrad für Clindamycin + Tretinoin-Fixkombination
aufgrund Bedenken zur Resistenzentwicklung
1Modifiziert nach Nast A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:1261-1268; * Verordner von Antibiotika sollten sich über das Resistenzrisiko
bewusst sein; ** Herabstufung der Clindamycin + Tretinoin Fixkombination aufgrund von Bedenkung zur ResistenzentwicklungInstitut für Medizinische Mikrobiologie
Verantwortlicher Umgang mit Antibiotika:
Notwendigkeit der Antibiotikareduktion in der
Aknetherapie
HPM Gollnick, J Buer, S Beissert, C Sunderkätter -
JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen
Gesellschaft
Volume 14, Issue 12 December 2016 Pages 1319–1327
„Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei der
Entscheidung für oder gegen eine antibiotische
Therapie bei einem einzelnen Patienten immer
auch in Bezug auf das öffentliche Interesse am
Erhalt der Wirksamkeit von Antibiotika abgewogen
werden.“Institut für Medizinische Mikrobiologie Antibiotikum aus dem Mikrobiom tötet Bakterien durch Störung des Energiestoffwechsels „Staphylococcus lugdunensis strains produce lugdunin“ (Zipperer et al. Nature 2016)
Institut für Medizinische Mikrobiologie www.uk-essen.de/mikrobiologie buer.jan@uk-essen.de
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