Orale Tumortherapeutika - Nicht nur etwas für den Mund sondern auch für den Verstand - Richtige Anwendung (vermeidbare?) Interaktionen
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Orale Tumortherapeutika –
Nicht nur etwas für den Mund
sondern auch für den Verstand
Richtige Anwendung
(vermeidbare?)
Interaktionen
Probleme oraler Darreichungsformen
in der Onkologie
Jürgen Barth
StiL-Studienzentrale
Medizinische Klinik IV
Universitätsklinik Gießen
Alkylanzien: Antimetabolite: Vinca-Alkaloide nm-KIs: nm-KIs:
Busulfan 5-FU-Derivate Vinorelbin 1. Acalabrutinib 26. Larotrectinib
Chlorambucil Podophyllotoxinderivate 2. Afatinib 27. Lorlatinib
• Capecitabin
Estramustin 28. Lenvatinib
Etoposid 3. Alectinib
Lomustin • UFT (Tegafur : Uracil)
Topoisomerase I Hemmer 4. Axitinib 29. Midostaurin
Melphalan • Tegafur : Gimeracil :
Topotecan 5. Binimetinib 30. Neratinib
Oxazaphosphorine Oteracil
Topoisomerase II Hemmer 6. Bosutinib 31. Nilotinib
• Cyclo-, Trofosfamid 6-Mercaptopurin
Procarbazin Idarubicin 7. Brigatinib 32. Nintedanib
6-Tioguanin
Temozolomid IMIDs® 8. Cabozantinib 33. Osimertinib
Fludarabinphosphat 34. Pazopanib
Treosulfan Lenalidomid 9. Ceritinib
Methotrexat Pomalidomid 10. Cobimetinib 35. Ponatinib
Trifluridin/Tipiracil Thalidomid 11. Crizotinib 36. Regorafenib
Sonstige Enzymhemmer 12. Dabrafenib 37. Sonidegib
PARP-Inhibitoren 13. Dacomitenib 38. Sorafenib
Niraparib 14. Dasatinib 39. Sunitinib
Olaparib 15. Duvelisib 40. Tivozanib
Rucaparib 16. Encorafenib 41. Trametinib
Talazoparib 17. Erlotinib 42. Vismodegib
Proteasominhibitoren 18. Everolimus 43. Vandetanib
Ixazomib 19. Gefitinib 44. Vemurafenib
Was es so gibt…
HDACi 20. Gilteritinib 45. Vismodegib
Panobinostat 21. Glasdegib CDK4/6i
IDH 1/2 Hemmstoffe 22. Ibrutinib 46. Abemaciclib
Enasidenib 23. Idelalisib 47. Palbociclib
Ivosidenib 24. Imatinib 48. Ribociclib
Hemmstoffe regulatorischer 25. Lapatinib
Proteine
Venetoclax
Sonstige
Hydroxycarbamid
Mitotane
Hormone/Anti-Hormone
OHNE Hormone/Anti-Hormone
nm-KI = niedermolekulare Kinaseinhibitoren
3
Problematik oraler
Zytostatika Vorurteile - 1
Parenteral vs. oral
• Chemotherapie i.v. ist „aggressiv“
– Unter Chemotherapie muss man (zwangsläufig) leiden
• Parenteral
• Schwerwiegende, belastende NBW
• Daher: die „kleinen Tabletten“ können nicht so giftig sein (wirken die
überhaupt?)
– „Harmlos“
– Untoxisch
– Patient kann an die „lange Leine“
– Sind „problemlos“ i. S. nicht erklärungsbedürftig
• „Altsubstanzen“
– „Haben wir immer schon so gemacht“
– Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns
Problematik oraler
Zytostatika Vorurteile - 2
• Niedermolekulare Kinaseinhibitoren (nmKI) gelten als
– „Zielgerichtete Therapeutika“
– Seien keine Zytostatika
– Sind hochgradig selektiv
• Gegen Tumore
– Hoch spezifisch
• Gegen Tumore
• Frei von Nebenwirkungen
– Im Sinne von „nicht schädlich“
• Dabei antitumoral wirksam
• Können die konventionelle, „böse“ CTX
ablösen
Problematik oraler
Zytostatika Vorurteile - 2
• Niedermolekulare Kinaseinhibitoren (nmKI) gelten als
– „Zielgerichtete Therapeutika“
– Seien keine Zytostatika
1. Sie töten Zellen ab
2. Die Kinaseinhibitoren
– Afatinib Pan EGFR(1-4)
– Dacomitinib EGFR (HER1,-2,-4), DDR1, EPHA6, LCK, DDR2, MNK1
– Ibrutinib BTK
– Osimertinib EGFR, mEGFR
• Beispielsweise, sind kinaseselektive Alkylanzien
Welche grundsätzlichen Probleme gibt es?
• Falsche Anwendung (i. w. S.)
– Zeitpunkt
• Mit oder ohne Nahrung? Wann genau? Mit welcher nicht?
– Allg. BV Probleme?
– Wie?
• Dosierung
• Dosisintervall
• Komplexe Einnahmeschemata
– Womit?
• Supportivtherapeutika
– Antiemetika
– U. a. m.
• Non-Adhärenz
– Diverseste Gründe
„Falsche“ Anwendung durch
Informationsdefizit
Patient HCP*
• Hört nicht zu • Klärt Patienten ungenügend
• Hört schlecht auf
– Therapieziele
• Mental ungeeignet • Unterweist nicht
• Physisch und/oder • Überzeugt sich nicht davon,
psychisch nicht in der Lage, ob Information
die Medikation korrekt angekommen
einzunehmen • Ist selber schlecht
– Z. B. geriatrischer Patient informiert
– Vorurteile?
* HCP = Health Care Professional
ZytOralia
Merke:
Orale Zytostatika sind die beratungsintensivsten
Arzneimittel die wir haben.
Die Antwort auf die scheinbar leichte Frage:
„Wie muss ich die Tabletten/Kapseln einnehmen?“
lautet nicht:
„Mit dem Mund.“
ApBetrO 2012
• Medikationsmanagement
• Explizite pharmazeutische Tätigkeit
– §1a (3) ApBetrO
• 5. die Überprüfung von Arzneimitteln sowie die Beobachtung, Sammlung und
Auswertung von Arzneimittelrisiken und Medikationsfehlern in
Krankenhäusern oder in den Krankenhäusern gemäß § 14 Absatz 8
Apothekengesetz hinsichtlich der Arzneimittelversorgung gleichgestellten
Einrichtungen oder in den zu versorgenden Einrichtungen im Sinne des § 12a
des Apothekengesetzes,
• 6. das Medikationsmanagement, mit dem die gesamte Medikation des
Patienten, einschließlich der Selbstmedikation, wiederholt analysiert wird mit
den Zielen, die Arzneimitteltherapiesicherheit und die Therapietreue zu
verbessern, indem arzneimittelbezogene Probleme erkannt und gelöst
werden.Medikationsmanagement
• Therapietreue verbessern = Adhärenz
• Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von
Nebenwirkungen durch Selbstmedikation
– Phytopharmaka
– TCM
OTC i. w. S
– NEM
– Sonstiges
11Medikationsmanagement
• Therapietreue verbessern = Adhärenz
• Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von
Nebenwirkungen durch Selbstmedikation
– Phytopharmaka
– TCM
OTC i. w. S
– NEM
– Sonstiges
12Medikationsmanagement
• Therapietreue verbessern = Adhärenz
• Beispiel: Non-Adhärenz auf Grund von
Nebenwirkungen durch Selbstmedikation
– Phytopharmaka
– TCM
OTC i. w. S
– NEM
– Sonstiges
13 Oralia - RICHTIGE ANWENDUNG
Verstoffwechselung von Xenobiotika
Vorkommen der Enzyme
• 1st Pass Effekte in Leber und Darm
– Auf dem Weg durch die Darmwand ins Blut werden
Medikamente teilweise zum ersten mal verstoffwechselt
– Im Darm überwiegend durch CYP3A4
15AUC
Fläche unter der Blutspiegel-Zeit-Kurve
• AUC – Aerea Under the Curve, auch Bateman-Funktion
• Je größer die Fläche umso mehr wurde der Körper einem
Medikament „ausgesetzt“
– Hängt natürlich auch von der Dosis ab
• Im Rahmen der Arzneistoffentwicklung wird ermittelt
– Welche AUC man haben muss um eine gewünschte Wirkung zu
bekommen Unterdosierung vermeiden
– Welche Größe die AUC nicht überschreiten darf, damit es nicht zu
giftig wird
– Beides ist möglich durch Falschanwendung!
• Z. B.: Falsche(r) Einnahmezeitpunkt(e) von Oralia
– Später mehr
– Obige Zusammenhänge bedingen auch das Applikationsintervall
• 1 x tgl., 2 x tgl.,…
16Magenphysiologie
• Aufgabe(n):
• Vorverdauung von vor allem Proteine
• Fette passieren den Magen größtenteils
ungehindert, sie werden durch die Peristaltik
jedoch weicher gemacht
– Werden dort nur leicht vorverdaut
– Liegen ± schwer im Magen
• Kohlenhydrate passieren den Magen genauso
ungehindert = unvorverdaut
• Freisetzung / Zerfall von Tabletten und
Kapseln
– Von dort gehen sie aber nicht ins Blut
– Magen-Darm -Transition
17Einnahmezeitpunkte Oralia • Ein über Jahrzehnte unterschätztes Problem wird in Zeiten der nmKI offenkundig – Gilt auch für „Oldtimer“-Substanzen • Bedeutung des richtigen Einnahmezeitpunkts • Was heißt denn nüchtern? • Beispiel
Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns -
Anwendungsfehler
Substanz BV
• 70-80% absolut, verzögerte
• Chlorambucil Resorption durch gleichzeitige
Nahrungsaufnahme um
-10 bis -20%
• Melphalan • nüchtern 85%, mit Mahlzeit 58%,
• kompetitive
Resorptionsverminderung mit
tyraminreicher Nahrung
– Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother
Pharmacol 1987;19:343-6.
FIs: ½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals
19Chlorambucil
FI bis (min) 2012 FI 2016
20Geringe Wahrnehmung neueren Erkenntnisgewinns -
Anwendungsfehler
Substanz BV
Reichhaltige Lebensmittel:
Weizenkeime: 2170 mg
70-80% absolut, verzögerte
Thunfisch:
• Chlorambucil • 2170 mg
Erdnüsse: 2050 mg
Resorption durch gleichzeitige
Lachs: 1770 mg
Nahrungsaufnahme um1700 mg
Rindfleisch, Filet:
-10 bis -20%
Kichererbsen: 1460 mg
• Melphalan • nüchtern
Hüttenkäse: 1230 mg
85%, mit Mahlzeit
Reis, unpoliert: 690 mg58%,
• kompetitive
Resorptionsverminderung mit
tyraminreicher Nahrung
– Adair CG, McElnay JC. Cancer Chemother
Pharmacol 1987;19:343-6.
½ h vor einer Mahlzeit reicht niemals
21•
Nicht vergessen…
Nahrung oder Nahrungsbestandteile können zu nachteiligen Reaktionen
führen. Z.B.
– Verzögerte Magenpassage Verzögerung der Resorption
• Was wenn Sie schnelle Spitzenspiegel brauchen?
– Zersetzung, verringerte Löslichkeit, Reaktionen mit, Nahrungsbestandteilen
Verminderung der Bioverfügbarkeit
• Mineralwasser mehrwertige Kationen (Ca2+, Mg2+, Fe2+/3+,… )
• Unterdosierung durch Bildung unlöslicher Komplexe (Tetrazykline,
Bisphosphonate, Gyrasehemmer, Eltrombopag, Elvitegravir [Stribilid®], Ledipasvir
[Harvoni®])
– Verbesserung der Auflösung Steigerung der Bioverfügbarkeit Tox.?
• Erlotinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Atripla® (Efavirenz-Tox.!), Abirateron BV+
sodass AUC x 10!
– 2 x 500 mg oder 4 x 250 mg
• Positiver Food-Effect die Kalorien schleppen´s mitBei zentraler Zulassung…
FI Afatinib – Giotrif®Nicht vergessen…
• Nahrung kann notwendig sein, um eine ausreichende
BV zu gewährleisten
– Verbesserung der Bioverfügbarkeit
– Cobicistat (Stribilid®)
– Dasabuvir
– Elvitegravir (Stribilid®)
– Rilpivirin (Eviplera®)
– Ritonavir
– Tenofovir
– Simeprevir
– Sofosbuvir
– Viekirax®
– Posaconazol
• FPI Posaconazol: Einnahme nach/mit fettreicher Mahlzeiten oder mit saurer,
carbonathaltiger Flüssigkeit (Ingwerlimonade)Magen-Darm Transitzeit • Eine konstante Größe? • Bei jedem Menschen? • Nach jeder Mahlzeit?
Magenentleerungsraten Flüssigkeit vs. Partikel
• Vereinfachte Darstellung
der mittleren
Magenentleerungsraten
des flüssigen Anteils
– Limonade
• und des verdaulichen
festen Anteils einer
Testmahlzeit.
– Rührei
• Hinweis: der Magen ist
kein Resorptionsorgan
Klein, Onkologische Pharmazie 2011; 13: 4-12Magenverweildauer
Mit oder ohne Nahrung?
Einnahme mit der Nahrung
Alectinib
Einahme ohne Nahrung
Afatinib
Egal
Abemaciclib
Bosutinib Cabozantinib Acalabrutinib
Ibrutinib (BV+) ??? Ceritinib Axitinib
Imatinib Dabrafenib Binimetinib
Midostaurin Erlotinib (BV+) Brigatinib
Neratinib Everolimus Cobimetinib
Nintedanib (BVn = 4,69%) Lapatinib (BV+) Crizotinib
Palbociclib Nilotinib (BV+) Dacomitinib
Regorafenib mit (fettarmem Frühstück) Pazopanib (BV+) Dasatinib
Sorafenib Duvelisib
Trametinib Encorafenib
Gefitinib
Idelalisib
Larotrectinib
Lenvatinib
Lorlatinib
Osimertinib
Ponatinib
Ribociclib
Sunitinib
Tivozanib
Vandetanib
Vemurafenib
Sonstige (Enzym-) Inhibitoren
Venetoclax Ixazomib Enasidenib
Olaparib Kps (BV+) Glasdegib
Panobinostat Ivosidenib
Sonidegib Niraparib
Olaparib Tbl
Rucaparib
Ruxolitinib
Talazoparib
FI
Vismodegib FPI
Stand: 04/2019Helfen die Fachinformationen?
Nicht zu den 30 Min.
Mahlzeiten vor dem
Essen
Gleichzeitig
mit einer
Mit einer Mahlzeit leichten
Mahlzeit
Können oder müssen? Vorzugsweise
nach einer
Unabhängig von
Mahlzeit
den Mahlzeiten
Während 1 h vor oder
oder kurz Mit viel frühestens 2 h
nach einer Flüssigkeit nach dem
Mahlzeit Essen 29Womit wird am besten eingenommen? • (Leitungs-)Wasser • In ausreichender Menge – Min. 100 ml • Und hinreichend großen Schlucken! – D. h. >> 10 ml/Schluck
Körperhaltung und Schluckvolumen
• Testtablette mit 12,5 mm Durchmesser, BaSO4
• Rückenlage
Trinkvolumen Wasser [ml] Hängen gebliebene Tabletten [%]
0 91
15 61
30 44
60 30
100 18
Gallo et al. Gastrointest. Endosc. 1996; 44: 181-184. (vermeidbare?) Interaktionen MAGEN-PH…..
Einfluss des Magen-pH auf die Absorption
• Ceritinib • Haben eine pH-abhängige Löslichkeit.
• Crizotinib • Bei steigendem pH (> 5) sinkt die
• Dasatinib Bioverfügbarkeit auf fragwürdige Größe
• Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014; 15: e315-326
• Erlotinib • Budha et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Aug; 92(2): 203-13
• Gefitinib • Div. FI & FPI
• Lapatinib – CAVE: PPI H2B ARA
• Nilotinib • Omeprazol Cimetidin NaHCO3
• Palbociclib (nPPI62/80) • Esomeprazol Ranitidin Al-Mg-Salze
• Pazopanib • Pantoprazol Famotidin
• Ribociclib • Lansoprazol
• Sorafenib • Rabeprazol
• Und weitere!
• Wissen Sie davon?
33Einfluss des Magen-pH auf die Absorption
• Ceritinib • Cola enhances absorption of erlotinib in NSCLC
• Crizotinib
• Erlotinib
• Dasatinib
• Gefitinib
• Lapatinib
• Palbociclib (PPI)
• Ribociclib
• Nilotinib
• Pazopanib
• Sorafenib
34Frage(n)
• Ist es die Phosphorsäure aus der Cola oder ein
positiver Food Effekt wegen der Kalorien in
der Cola?
• Erneuter Test mit Cola Zero o. ä.?
35 Weitere (vermeidbare?) sicherheitsrelevante INTERAKTIONEN IN ABHÄNGIGKEIT VOM LEBENSSTIL…
Oft besprochen
• Grapefruit et al. – Präzedenzfall
• Bioverfügbarkeitserhöhung
37Grapefruit et al. Stand 2018-12
Frucht Klementinen /
Grapefruit Sternfrucht Granatapfel
INN Bitterorangen
Abemaciclib X
Alectinib X X
Axitinib X
Bosutinib X
Brigatinib X
Cabozantinib X
Ceritinib X
Cobimetinib X (FI)
Copanlisib* X Abbauhemmung in der Leber
Crizotinib X
Encorafenib X
Everolimus X (n.u.)
Ibrutinib X X
Lapatinib X
Neratinib X
Nilotinib X
Olaparib X X (FPI)
Palbociclib X
Panobinostat X X X X
Pazopanib X
Ponatinib X
Regorafenib X
Ribociclib X X
Sunitinib X
Temsirolimus X Abbauhemmung in der Leber FI
Venetoclax X X X
FPI
*The effect of grapefruit juice varies widely among brands and is concentration-, dose-, and preparation-dependent. Studies have shown that it can be classified
as a “strong CYP3A inhibitor” when a certain preparation was used (e.g., high dose, double strength) or as a “moderate CYP3A inhibitor” when another
preparation was used (e.g., low dose, single strength).
38
n.u. = nicht untersucht aber WW wahrscheinlichNever ending Story
INTERAKTIONEN
….DA DENKT DOCH JEDER SOFORT:
39P-Glykoprotein 170, kurz Pgp170
• P = Permeabilität(s-)
– Auch Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1)
• Gehört zur Familie ATP-bindender Enzyme
• Pgp170 als auch weitere Vertreter der Familie sind in
der Natur weit verbreitet
– Säuger
– Malariaerreger
– Hefen
• Fungieren als (Entgiftungs-)Effluxpumpe
– Resistenzmechanismus in der Onkologie
40Pgp170
• Die Funktion von Pgp170 ist die einer „Ausflusspumpe“
– Im Sinne eines Entgiftungsmechanismus.
• Substrate: oft Naturstoff(derivate)
– Anthrazykline und Verwandte
– Vinca-Alkaloide
– Epipodophyllotoxinderivate
– Taxane
– Actinomycin D
• Kann induziert werden
– In Tumorzellen
• Eine unterdosierte CTX ist schlechter
als gar keine
– Im GI-Trakt verminderte Resorption
41P-gp Induktoren und -Inhibitoren
Induktoren Inhibitoren
• Carbamazepine • Amiodarone • Indinavir
• Clotrimazole • Atorvastatin • Itraconazole
• Dexamethasone • Azithromycin • Ketoconazole
• Fosamprenavir • Boceprevir • Ledipasvir
• Indinavir • Bromocriptine • Linagliptin
• Morphine • Captopril • Lopinavir and ritonavir
• Nelfinavir • Carvedilol • Lovastatin
• Phenobarbital • Clarithromycin • Meperidine
• Phenothiazines (ex. promethazine, trifluoperazine) • Cobicistat (part of Stribild®) • Methadone
• Phenytoin • Conivaptan • Nelfinavir
• Prazosin • Cyclosporine • Nicardipine
• Retinoic acid • Daclatasvir • Paritaprevir
• Rifampin • Diltiazem • Pentazocine
• Ritonavir • Doxazosin • Progesterone
• Saquinavir • Dronedarone • Quercetin (supplement)
• Spironolactone • Erythromycin • Quinidine
• St. John's Wort • Felodipine • Ranolazine
• Tipranavir • Fluvastatin • Reserpine
• Ritonavir
http://www.straighthealthcare.com/p-glycoprotein.html#top„Problemkind“ Phytopharmaka
Johanniskraut
• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen
Johanniskraut
• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen
– z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9
• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können
keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden
(Hyperforin????)
• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UND
Extraktionsverfahren
• Drugdex® Datenbank
– 2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf
– 2010: 343 „relevant occurences“
43„Problemkind“ Phytopharmaka
Johanniskraut
• Cave: Phytopharmaka mit in Überlegungen einbeziehen
Johanniskraut
• Induktion von Cytochrom-P450-Isoenzymen
– z.B.: CYP3A4, 1A2, 2D6 und 2C9
• Problem: Wirkungen, Nebenwirkungen und Interaktionen können
keinem bestimmten Bestandteil von Hypericum zugeordnet werden
(Hyperforin????)
• Inhaltstoffspektrum abhängig von Ausgangsdroge UND
Extraktionsverfahren
• Drugdex® Datenbank
– 2003: listet 189 Interaktionen durch Johanniskraut auf
– 2010: 343 „relevant occurences“
44Pgp Substrate
INN Drug-Transportersubstrat
Abemaciclib P-gp, BCRP
Acalabrutinib P-gp, BCRP
Afatinib BCRP, P-gp
Alectinib M4-Metabolit: P-gp
Bosutinib P-gp
Brigatinib P-gp, BCRP
Cobimetinib P-gp, UGT2B7
Dabrafrenib BCRP, P-gp
Erlotinib P-gp
Everolimus P-gp
Gefitinib P-gp
Lapatinib BCRP, OATP1B1, P-gp
Lenvatinib P-gp, BCRP
Nilotinib P-gp
Nintedanib UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, P-gp
Osimertinib P-gp, BCRP
Pazopanib BCRP, P-gp
Trametinib (BSEP), P-gp
Vemurafenib P-gp, UGT
Ixazomib P-gp (low-affinity)
Niraparib P-gp, BRCP
Olaparib P-gp
Rucaparib P-gp, BRCP
Venetoclax P-gp, BCRP FI
FPIInteraktionen und Toxizitäten
• Lebertoxizität durch TCM
– Traditionelle Chinesische Medizin
• Interaktionen durch Monacolin K =
Lovastatin in Red Yeast Rice
• CYP3A4 Inhibition durch Echinacin bei
sonstiger Unwirksamkeit
• Inaktivierung von Boronsäurederivaten
und wahrscheinlich auch von
Plationoiden durch Polyphenole in
grünem Tee
• Neu: Lebertoxizität durch grünen Tee
auch als NEM
46Phytopharmaka PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Frei verkäufliche Medikamente
• Ohne Rezept – damit ist es ungefährlich
• Pflanzlich….. „natürlich“
• Natur ist gesund i. S. von harmlos
• Natur ist unverletzlich
• Verletzlichkeit der Natur wird vernachlässigt
• Die „sanfte“ Medizin statt der harten, brutalen
Chemie
48Neue Erkenntnis aus der Studie
Moderne Kinaseinhibitoren und Leberwerte
• Bei vielen neuen Kinaseinhibitoren muss zum Therapiebeginn
eine ± engmaschige Überwachung der Leberfunktion
stattfinden.
– Exemplarisch:
50In dem Zusammenhang
Inhaltsstoff von Curcuma longa
CURCUMIN
….DER GELBE BÖSEWICHT?
52Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Currygewürz
• Senfzusatz
• Lebensmittelfärbemittel
– Leitsubstanz Curcumin = Lebensmittelzusatznummer E100
– Ein Polyphenol
• Nahrungsergänzungsmitten (NEM)
– 4.000 – 8.000 mg/d, Einzeldosen bis 12.000 mg
– GRAS
• Traditionell in Asien als (Heil-)Kräuter mit
– Antioxidativen
– Antiinflammatorischen
– Antimutagenen
– Antimikrobiellen und
– Antitumoralen Eigenschaften verwendet
• Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• (Nachgesagter) multipler Gesundheitsnutzen
– Vorteilhaft bei Entzündungsgeschehen
– Vorteilhaft beim metabolischen Syndrom
– Vorteilhaft bei Schmerzen inkl. Schmerzen bei Übertraining
– Vorteilhaft bei inflammatorischen und degenerativen
Augenerkrankungen
– Vorteilhaft für die Nieren
• Zahllose therapeutische Vorteile, überwiegend wegen
– Antioxidativen
– Antiinflammatorischen Eigenschaften
• Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092Curcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Problem: niedrige Bioverfügbarkeit (BV)
– Schlechte Absorption
– Schneller Metabolismus
– Schnelle Elimination
• Hewlings & Kalman Foods 2017, 6, 92; doi:10.3390/foods6100092
• Bioverfügbarkeitsverbesserung durch komplexe Formulierungen
– Die Hinzunahme von Piperin aus schwarzem Pfeffer erhöht die BV um 2.000%
• Han Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011, 7, 721–729.
• Shoba et al. Planta Med. 1998, 64, 353–356.
– NEM Bipoperin® = 95% Piperin
– Verbessert die BV anderer Inhaltsstoffe
• Enthalten in „Fat Burnern“
– Darmreizend?
– Mikrokristallines Curcuma
– „Mizellares“ CurcumaCurcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Fallbericht
• Curcumin dietary supplements and everolimus-based cancer
treatment. Mir et al doi:10.1093/annonc/mdx714 Schneller
Metabolismus
– 63 J Patientin
– G2, ER+, HER2-, invasives, ductales Mamma CA +
Knochenmetastasen, seit 17 Monaten Letrozol
– Wg. Progress Everolimus 10 mg + Exemestan 25 mg q1d,
Denosumab 120 mg q1m, Paracetamol 1 g q3d
– Nach 2 Wochen keine Everolimus typischen Nebenwirkungen
• Schmerzhafte, mukositisähnliche SchleimhautdefekteCurcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Fallbericht (Forts.)
– Routinemässig monitorierter TalspiegelEverolimus = 5,6
ng/ml
– Soll > 10 ng/ml
– Patientin nimmt NEM mit 12 mg ( ?) Curcumin
und 300 mg Piperin
– Rat: absetzen des NEM
– 2 Wochen später: Grad 2 Stomatitis
– TalspiegelEverolimus = 14,2 ng/mlCurcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Fallbericht (Forts.)
– 1 Monat später: Mukositis ist abgeklungen
– TalspiegelEverolimus = 7,1 ng/ml
– Auf Anraten ihrer „Kräuterfrau“ NEM wegen
Knochenschmerzen wieder angesetzt
– Einverständnis zum dauerhaften absetzten des NEM
eingeholt
– 2 Wochen später: Wiederauftreten der Stomatitis Grad 1
– TalspiegelEverolimus = 15,1 ng/mlCurcumin – aus Gelbwurz = Kurkuma
• Fallbericht (Forts.)
– Restaging zeigt Stable Disease
– Beibehaltung der Medikation für weitere 3,2 Monate
– Monatliche Spiegelkontrollen für Talspiegel > 10 ng/ml
• Spekulation
– CYP3A4 Induktion durch das NEM
– Schnellerer Abbau und Elimination von Everolimus in der
Leber, ggf. verminderte Resorption aus dem Darm
• Mir et al. Curcumin dietary supplements and everolimus-based
cancer treatment. doi:10.1093/annonc/mdx714Arzneistoffsuche
• Bei den verwendeten Assays hat sich mittlerweile herausgestellt, dass
Curcumin als
• PAINS
– Pan-assay interference compound und
• IMPS
– Invalid metabolic panaceas
• Panaceas = „Wundermittel“.
• Mit falsch positiver metabolischer Aktivität zu klassifizieren ist.
• Das führte zu > 120 klinischen Studien für unterschiedliche Erkrankungen
• Keine doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie war positiv
• Nachgesagte Effekte basieren überwiegend auf frühen in vitro Testungen
• Kritische Übersicht:
– Nelson et al. The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin J. Med. Chem. 2017, 60,
1620−1637
60 Ausgewählte orale PROBLEMARZNEISTOFFE UND INTERAKTIONEN
Medikamentös bedingte
DIARRHÖ
62Klassenphänomen der nmKI: gastrointestinale Toxizität
• Alle
< derzeit bekannten ATP Mimetika verursachen
eine -z.T. dosislimitierende- Diarrhö und mehr oder
weniger starke Übelkeit und Erbrechen.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen
63nmKI -Diarrhö
• Diätetische Empfehlungen (anfangs)
– Laktose haltige Produkte meiden
– Täglich 8 – 10 Gläser einer klaren Flüssigkeit trinken
– Viele kleine (leichte) Mahlzeiten
• Bananen, Toast, Reis, Apfelmus, einfache Pasta
– Benson II et al., J Clin Oncol 20041; 22: 2918-2926
– Therapie unterbrechen
• Unerwünscht
• Schnell etabliert: Loperamid Stand-By
64Problembeispiele ATP-Mimetika
Nebenwirkung mit
Konsequenzen
• nmKI und Diarrhö
• Mit dem Patienten besprechen und definieren
• Handlungskonsequenzen
– Einnahme-Stopp
– Loperamid
– Arzt/Pflegekontakt
– Apotheke?
– Etc.
65CTCAE 4.0, 28.05.2009 - Diarrhö
Grad Kein Stoma Stoma vorhanden Weitere Symptome
Milder Anstieg der
1 < 4 Stühle/Tag Keine
Stomaförderung
Mäßiger Anstieg der
2 4–6 Stühle/Tag Keine
Stomaförderung
Inkontinenz
Starker Anstieg, der Einschränkungen im
3 ≥ 7 Stühle/Tag
Stomaförderung Alltag, stationäre
Aufnahme indiziert
Lebensbedrohliche Lebensbedrohliche Lebensbedrohliche
4
Symptome Symptome Symptome
5 Tod Tod Tod
CAVE:
Nächtliche Diarrhö = Grad III Diarrhö
66Intervention
Loperamid 2-4 mg alle 2 Stunden
Lapatinib höhere „Loading dose“ 4 mg
nach 48 Stunden: Ciprofloxazin
nach 72 Stunden: Hospitalisation + i.v. Hydratation
Reserve: Octreotid / Budesonid / Opium
• Hinweis – besonders der ältere, neu eingestellte Patienten
– Oft: „senile Obstipation“
– Nehmen Sie Laxanzien?
67Idelalisib
Indikation • Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:
CLL, FL
• Diarrhoe/Colitis
Dosierung
2 x 150 mg/d – Autoimmunkolitis(?)
– Tritt verzögert auf, z.T. ½ Jahr nach Therapiestart
Darreichungsstärke(n)
100 mg für – Hospitalisierungsbedürftig!
Dosisreduktionen – Hydrierung
150 mg
– Budesonid enteral
Metabolisierung • Loperamid nicht ausreichend
CYP3A4 – Dauer: 8 – 10 Wochen
Einnahmezeitpunkt
Egal
Target(s)
PI3Kδ
FPI
68„Zytoralia“ - Antimetabolite
Fluorouracil & Derivate :
Indikation:
5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD
• GI-Tumoren • Pharmakogenetische DPD-Defizienz →
Dosierung:
• Intoxikationssymptomatik wie
– GI-NW
– schwere (!) Myelosuppression
– neurologische Ausfallerscheinungen
• Pharmakodynamische DPD-Hemmung
durch Virustatika mit ....„Zytoralia“ - Antimetabolite
Fluorouracil & Derivate :
Indikation:
5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD
• GI-Tumoren • Pharmakodynamische DPD-Hemmung
Dosierung:
durch Virustatika mit ....
• Bromvinylseitenkette
HSV 1,
VZV, VZV,
schwere Epstein-Barr
HSV
Brivudin Sorivudin„Zytoralia“ - Antimetabolite
Fluorouracil & Derivate :
Indikation:
5-FU-Derivate - Interaktionen mit DPD
• GI-Tumoren • Pharmakodynamische DPD-Hemmung
Dosierung:
durch Virustatika mit ....
• Bromvinylseitenkette
HSV 1,
VZV, VZV,
schwere Epstein-Barr
HSV
Brivudin SorivudinPraxistipp
Merke
• Die Kombination Capecitabin und Brivudin
birgt eine letale Interaktion.
• Die einmalige Einnahme von Brivudin bedarf
einer 3wöchigen Auswaschphase vor einer
Therapie mit Fluorouracil oder dessen
Oralanalogon.
• Gibt es ein Antidot?Uridine triacetate
formerly known as vistonuridine
• Uridintriacetat
• Warum Essigsäureester?
O O O
H H H
N N N
O N O N O N
O
H
O O
HO
Uracil H3C O
H3C CH3
HO O O
OH
O O
Uridin Uridintriacetat
vormals: VistonuridinUridintriacetat - Essigsäureester
• Neues/modifiziertes Molekül?
• Damit verschreibungspflichtig?
– Uridin als „natürliche“ Substanz nicht
• Bioverfügbarkeit (BV) Uridin ~ 7%
O
H
N
• Benötigte Dosis ≥ 10 g O N
• Diese Dosierung verursacht:
O
O
H3C O
– Schwere Übelkeit ± Erbrechen H3C CH3
– Osmotische Diarrhö
O O
O O
• Triacetat 8 fach bessere BV
– Lipophilisierung durch Acetylierung
• McEvilli et al. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1806-1809„Zytoralia“ - Antimetabolite
Capecitabin: • Patient muss unterwiesen werden zu
Indikation:
• Kolon-CA
stückeln
• Magen-CA – 150 mg + 500 mg Tbl.
• Mamma-CA
Dosierung:
• UND auch zu pausieren!
• 2 x 1250 mg/m² d 1-14 • Einnahmeempfehlung (lt. FI):
• 2 x 600 – 625 mg/m² per 1) ½ h nach den Mahlzeiten
continuitatem
• 2 x 800 – 1000 mg/m² 2) Mit der Mahlzeit
d 1-14 – In sämtlichen klinischen Studien wurden die
Patienten angewiesen, Xeloda® innerhalb von 30
Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
– Da die momentanen Sicherheits- und
Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung
basieren, wird die Einnahme von Xeloda ® mit
Nahrung empfohlen.
– Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert
die Resorptionsrate von CapecitabinCapecitabin und Interaktionen mit
Vitaminen/vitaminähnlichen Substanzen
• Risikoreiche Interaktion mit CF
– Phase II: MTD 2 x 1 g/m²/d + 60 mg CF
• Keine Folate zu Capecitabin
– (Multi-)Vitaminpräparate!
• Clippe et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003;15:299-300
• Erhöhte Tox. von Cape in USA wegen „policies for folate
fortification“
– food with folic acid, and requires that all flour, rice, pasta,
cornmeal and other grain products are enriched with 140
μg folic acid per 100 g.
• Midgley R, Kerr DJ. Nat Clin Pract Oncol 2009;6:17-24
76ILD = Interstitial Lung Disease
Deutsch oft: Interstitielle Lungenerkrankung
Syn.: Interstitielle Pneumonitis
Nicht-infektiöse Pneumonitis / Lungenerkrankung
ILD ALS „NEUE, HÄUFIGE“
NEBENWIRKUNG
77„Neue“ Nebenwirkung?!?
• ILD
– Interstitial lung disease
– Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• Verschiedene meist chronisch verlaufende Entzündungen des Lungeninterstitiums
– Raum zwischen den Lungenbläschen
– Dort liegen Bindegewebefasern, Nerven und Blutgefäße
• Oft Atemnot
• Eingeschränkte körperliche Belastung mit zunehmender Verschlimmerung
• Zusätzliche Symptome
– Hartnäckiger, trockener Reizhusten
– Im fortgeschrittenen Stadium kann auch eine bläuliche oder violette Verfärbung der Lippen, Hände und Füße
auftreten
• Sauerstoffmangel!
– Anschwellen der Finger.
• Abakteriell/aviral
• Hier geht es um interstitielle Lungenerkrankungen, die durch bestimmte Medikamente hervorgerufen
werden, mit denen andere Erkrankungen behandelt werden
• Amiodaronlunge bei Langzeitanwendung
• Schwer von einer echten Infektion/Erkältung zu unterscheiden
• Problemsituation: „kalte Jahreszeit“, Pat denkt an „gewöhnliche Erkältung“
78nmKI mit beschriebener ILD - Pneumonitis laut FI/FPI
Afatinib*
Alectinib*
Binimetinib
Brigatinib*
Cobimetinib
Copanlisib
Crizotinib*
Dabrafenib*
Dasatinib
Dacomitinib*
Duvelisib
Erlotinib*
Everolimus Klasseneffekt von Rapamycinderivaten für nicht-infektiöse Pneumonitis
Gefitinib*
Ibrutinib
Idelalisib
Lapatinib
Lorlatinib*
Midostaurin
Osimertinib*
Temsirolimus Klasseneffekt von Rapamycinderivaten für nicht-infektiöse Pneumonitis
Trametinib*
Vandetanib
* Zulassung auch gegen bestimmte Lungentumore
Olaparib Kein konsistentes klinisches Muster; wurden überlagert von einer Reihe anderer prädisponierender Faktoren.
Krebs und/oder Metastasen in der Lunge
Zugrunde liegende Lungenerkrankung
79 Rauchen in der Vorgeschichte, und/oder
Vorherige Chemotherapie und StrahlentherapieDanke für´s Zuhören
juergen.barth@innere.med.uni-giessen.de
http://www.stil-info.deNeue Kontraindikation von Saccharomyces boulardii (Saccharomyces cerevisiae
HANSEN CBS 5926) bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten
Sehr geehrte Damen und Herren,
die Inhaber der Zulassungen der betroffenen Arzneimittel möchten Sie hiermit in
Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte wie folgt
informieren.
Zusammenfassung
Bei Patienten, die mit Saccharomyces boulardii / Saccharomyces cerevisiae
HANSEN CBS 5926 (im weiteren Text: S. boulardii) behandelt wurden, sind in
seltenen Fällen Fungämien aufgetreten; bei schwerkranken Patienten kam es zu
Todesfällen.
Arzneimittel mit dem wirksamen Bestandteil S. boulardii (s. Aufstellung unten) sind
nunmehr kontraindiziert bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten. Sie
waren bereits kontraindiziert bei Patienten mit zentralem Venenkatheter.
Andere Patienten, die sich in unmittelbarer Nähe zu mit S. boulardii behandelten
Patienten aufhalten, sind ebenfalls dem Risiko ausgesetzt, mit den Mikroorganismen
kontaminiert zu werden. Deshalb muss der Handhabung der Arzneimittel in
Gegenwart von schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten sowie Patienten
mit zentralem Venenkatheter oder auch peripherem Katheter, die nicht mit S.
boulardii behandelt werden, besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Um Kontamination mit den Mikroorganismen über die Hände oder die Raumluft zu
vermeiden, dürfen die Beutel und Kapseln nicht in den Krankenzimmern geöffnet
werden. Das medizinische Fachpersonal sollte während der Handhabung der
Probiotika Handschuhe tragen, diese danach umgehend entsorgen und sich die
Hände gründlich waschen.Hintergrund des Sicherheitsbedenkens S. boulardii ist ein Ersatz für die Darmflora, welcher aus einer Hefekultur stammt und als gefriergetrocknetes Produkt erhältlich ist. S. boulardii ist indiziert zur unterstützenden symptomatischen Behandlung von Diarrhöen zusammen mit Rehydratation und/oder diätetischen Maßnahmen sowie (in einigen Ländern) auch zu Prophylaxe und Behandlung von Antibiotika-assoziierten Diarrhöen und rezidivierenden Clostridium difficile-Infektionen (CDI) zusammen mit Vancomycin und Metronidazol. Das Risiko der Fungämie bei Patienten mit zentralem Venenkatheter ist bereits bekannt. Es wurde nun in seltenen Fällen bei hospitalisierten, schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten (auch ohne zentralen Venenkatheter) von Fungämien berichtet, die meistens zu Fieber führten. Bei den meisten Fungämie-Fällen war der Ausgang zufriedenstellend, nachdem die Behandlung mit S. boulardii beendet, eine antimykotische Behandlung vorgenommen und bei Bedarf der Katheter entfernt worden waren. Dennoch kam es bei einigen schwerkranken Patienten zu einem tödlichen Verlauf. Daher werden die Informationstexte (Fachinformation und Gebrauchsinformation) zu S. boulardii um einen neuen Warnhinweis und eine neue Kontraindikation ergänzt. Aufruf zum Berichten von Risiken Bitte melden Sie jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung in Verbindung mit S. boulardii über das nationale Spontanmeldesystem an: den zuständigen Zulassungsinhaber (s. Aufstellung unten) oder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): elektronisch über das Internet www.bfarm.de – Arzneimittel – Pharmakovigilanz – Risiken melden, schriftlich an die Postadresse Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, oder per Telefax: 0228-207 5207. Mit freundlichen Grüßen DIE ZULASSUNGSINHABER
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