Personalisierte Fortpflanzungsmedizin - Frauenheilkunde ...
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Fortpflanzungsmedizin up to date 30/2/2021
Prof. Michael K. Hohl
Kinderwunschzentrum
Baden
Personalisierte Fortpflanzungsmedizin
Personalisierte („precision“-Medizin) (PM) könnte Auch bei Refertilisationen nach Tubensterilisationen
man im Grunde genommen auch eine „massgeschnei- ergaben sich sehr hohe Schwangerschaftsraten (über
derte“ Therapie nennen. Der Begriff stammt aus der 90 % SS) falls ein Eileiter länger als 6 cm, der männliche
Onkologie und eine personalisierte Therapie (u. a. Faktor normal und das Alter der Patientin unter 40 ist.
Medikamente) stützt sich dort auf genetische Analy-
sen des Tumors, wodurch präzisere und besser wirk- In diesem Sinne empfahl auch vor Kurzem die Ameri-
same Medikamente eingesetzt werden können. kanische Fertilitätsgesellschaft ASRM ein individuali-
siertes Vorgehen (Precision-Medizin).
– tubare Kannulierung bei proximalem Verschluss
Einige bereits heute umgesetzte Beispiele der PM – laparoskopische Rekonstruktion bei prognostisch
günstigen distalen Eileiterverschlüssen bei jungen
• Individualisierte Follikelstimulation bei IVF/ICSI Frauen
Für eine individuelle Behandlungsempfehlung sollten – mikrochirurgische Refertilisierung bei Status nach
die Wünsche des Paares, die Sterilitätsursache und Tubensterilisation als Methode der Wahl
allenfalls vorhandene Ängste berücksichtigt werden. (Practice Committee of the ASRM Fertil. Steril. 2021;
So kann mit dem Paar zusammen entschieden werden, 115:1143-50)
ob eine künstliche Befruchtung im natürlichen Zyklus
(IVF-Naturelle©) oder ein mit Medikamenten stimu- Dies entspricht dem Vorgehen im Kinderwunschzen-
lierter Zyklus sinnvoll ist. Die Wahl der Medikamente trum Baden.
und insbesondere der Dosierung stützt sich heute auf
messbare Parameter der Patientin ab wie das Alter, • ERA (Endometrial Receptivity Analysis)
antral follicle count (AFC), Anti-Müller-Hormon, Die Hoffnung bestand insbesondere bei Frauen mit
Body-Mass-Index (BMI) etc. wiederholtem Implantationsversagen nach IVF, den
individuellen optimalen Zeitpunkt der Einnistung des
• Wahl der Therapie bei Eileiterpathologie Embryos festzulegen durch Bestimmung des „Window
Nur noch wenige Kinderwunschzentren bieten heute of Implantation“ basierend auf einer mittels Microar-
die plastisch-chirurgische Rekonstruktion verschlosse- ray ermittelten transkriptomischen Signatur.
ner Eileiter (proximal, distal, nach Sterilisation) an.
Stattdessen wählen sie eine Okklusion oder Entfer- Dies wäre dann ein perfektes Beispiel einer personali-
nung derselben gefolgt von einer In-vitro-Fertilisation. sierten Precision Medizin. Erste und weitere Untersu-
Andererseits hat – insbesondere bei jungen Frauen – chungen wiesen in diese Richtung (Miravete-Valenci-
die Wiederherstellung der natürlichen Fertilität durch ano, J.A. et al., Curr Opinion Obstet Gynecol. 2015;
mikrochirurgisch-rekonstruktive Chirurgie (meistens 27:187).
laparoskopisch) nicht nur psychologische Vorteile. Bei
guter Selektion (Tuben mit guter Prognose: z. B. bei Die erste randomisierte multizentrische Studie zu
Sactosalpinx ohne Wandfibrose, ohne intratubare ERA wurde jedoch stark kritisiert wegen methodi-
Adhäsionen oder Kompartimentbildung) erzielten wir schen Mängeln, und da in der Intention to Treat-Ana-
nach Operation relativ hohe kumulative Schwanger- lyse keine Unterschiede hinsichtlich Lebendgeburten-
schaftsraten (ca. 50 % innert 1–2 Jahre, eigene Erfah- rate (LBR) festgestellt wurden. Nur die kumulative
rungen). LBR-Rate nach 12 Monaten war erhöht.
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Eine kritische Analyse der derzeit vorhandenen Daten • PM beim Mann
zum Thema ERA kam zum Schluss, dass der Nutzen Bei Männern mit Azoospermie oder schwerer Krypto-
des ERA-Tests bis heute nicht nachgewiesen ist, vor zoospermie stellt sich die Frage, ob eine Biopsie der Ho-
allem zusätzliche Kosten verursacht und deshalb nicht den zur Spermienextraktion für ICSI (TESE) überhaupt
empfohlen werden kann (Ben Rafael, Z., Hum. erfolgsversprechend ist oder ob man primär eine Insemi-
Reprod. Open 2021; 2:hoab010). nation der Frau mit Spendersamen empfehlen soll.
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täglich. KI: Eisenüberladung und Eisenverwertungsstörungen, Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff, Anämie ohne gesicherten Eisenmangel, Unverträglichkeit,
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IA: Folsäureantagonisten, Antiepileptika, Kontrazeptiva, Analgetika in Dauertherapie, gleichzeitige Einnahmen von Tetracyclinen, Antacida, die Aluminium- oder Magnesium-
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salze enthalten, Zink, Colestyramin, Penicillamin, Goldverbindungen, Biphosphonate. P: 40 und 100 Filmtabletten. Liste D. 4/2020. Ausführliche Informationen finden Sie Andreabal AG, 4123 Allschwil
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Vor einer Hodenbiopsie empfehlen wir: – einer der Partner eine dominant vererbte genetische
– Eine Hormonbestimmung (FSH, LH, Testosteron), Erkrankung (z. B.: Neurofibromatose, M.Hunting-
da ein Hypogonadismus mit einer tieferen Erfolgs- ton) hat
rate bei der Hodenbiopsie einhergeht. Zudem sollte – die Partnerin eine gesunde Trägerin einer X-Chro-
ein hypogonadotroper Hypogonadismus vor der mosomalen Krankheit ist (z. B.: Duchenne Muskel-
Biopsie mit einer Kombination aus FSH und LH dystrophie, Fragile-X-Syndrom)
behandelt werden.
– Eine Karyotypisierung des Mannes (z. B. Identifi- – PGT-A Screening (Aneuploidie-Screening)
zierung eines Klinefeltersyndroms). Hier werden bei allen Blastozysten (Tag 5, evtl. 6)
– Molekulargenetische Abklärung des AZF (Azoo- mehrere Trophektodermzellen entnommen und auf
spermie Faktor, Variante a–c). Deletionen in der Aneuploidien gescreent. Alle biopsierten Blastozysten
Azoospermiefaktorregion werden in 5–10 % der werden kryokonserviert und dann nur die euploiden
Männer mit idiopathischer Azoospermie gefunden. Embryonen später implantiert. Nach einer anfängli-
Im Falle einer nachgewiesenen Deletion ist die chen Euphorie ist der Wert dieser Methode in der kli-
Wahrscheinlichkeit, Spermien in der Hodenbiopsie nischen Praxis heute sehr umstritten. Im Vordergrund
zu finden, deutlich vermindert. So besteht bei einer der Kritik steht eine mögliche Schädigung der Embry-
Deletion von AZFa ein Sertoli cell only syndrome onen durch die Trophektodermbiopsie selbst und neu-
und es können keine Spermien in der Hodenbiopsie este Erkenntnisse, dass das Ergebnis (Aneuploidie) der
gefunden werden. Trophektodermzellen nicht unbedingt mit derjenigen
des Embryos (keine Aneuploidie) übereinstimmt. Des-
• PGT (Präimplantationsgenetische Testung) halb raten namhafte Experten zurzeit von einer
Heute unterscheidet man die PGT-A (Untersuchung Anwendung der PGT-A ab.
der Embryonen auf numerische chromosomale Aber- (Paulson, RJ, Hum. Reprod. 2020; 35:490–3) (Yang,
rationen, Aneuploidien) von der PGT-M (Präimplan- M et al., Nature Cell Biol 2021; 23:314–21)
tationsdiagnostik bei monogenetischen Erkrankun-
gen). Zukünftige Beispiele der PM
– PGT-M • Fertilitätsprotektion bei genetischer Veranlagung zur
Man kennt heute ca. 7000 monogenetische Erkran- vorzeitigen Ovarialinsuffizienz (prämature Ovarial-
kungen wobei bei etwa der Hälfte die Gene identifi- insuffizienz, POI)
ziert worden und somit einer Diagnostik zugänglich Gut etabliert ist die Fertilitätsprotektion durch Kryo-
sind. Wir wenden diese bei Paaren an wo: konservierung von Eizellen aus sozialen Gründen
– beide Partner Träger der gleichen rezessiv vererbten (Verschiebung des Kinderwunsches nach hinten, soge-
genetischen Erkrankung sind (z. B.: Thalassämie nanntes „Social Freezing“) oder vor onkologischen
oder Mukoviszidose) Therapien (Oozyten oder Ovargewebe, Spermien).
– das Paar bereits ein Kind hat mit einer genetisch Auch Frauen mit POI könnten von einer frühzeitigen
bedingten Krankheit Kryokonservierung profitieren.
– bei der genetischen Analyse (Trägerscreening) sind
beide Partner Träger der rezessiv vererbten Krank- Eine POI hat eine Prävalenz von ca. 1 % (Hum.
heit Reprod 2016; 31:926).
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Das Problem ist, dass bei Diagnosestellung der Zeit- Umso mehr als neuerdings in einer Metaanalyse eine
punkt zur Fertilitätsprotektion bereits überschritten Assoziation zwischen BRCA-Mutationen und vermin-
ist. Das Interesse konzentriert sich deshalb auf jene derter Ovar Reserve festgestellt wurde (niedriges
10 % der POI, welche eine genetische Ursache haben. AMH) (Turan, V et al., J. Clin. Oncol. 2021; doi:
Dank genome wide association studies (GWAS) kennt 10.1.1200/JCO, 20.02880).
man heute über 17 Loci die assoziiert sind mit einer
frühen Menopause und primärer Ovarialinsuffizienz Zukünftige Entwicklungen
(Peri, JRB et al., Hum. Mol. Genet. 2013; 22:465).
Genetische Defekte spielen definitiv eine Rolle bei Ste-
Die häufigste chromosomale Anomalie, die zu POI rilität/Infertilität. Heute rechnet man, dass ca. 15–30 %
führt, ist das Turner Syndrom (X0), während „fragile der männlichen Infertilitätsfälle auf genetische Fakto-
X“ (FMRI) auf dem x-Chromosom die längste Gen- ren zurückgehen (Neto, FTL et al., Curr. Urol.
anomalie ist. Typischerweise kommen Frauen mit Reports 2016; 17:70–80).
einem Turner Syndrom (X0), welche spontan puber-
tieren, bereits mit durchschnittlich 29 Jahren in die Bei Frauen sind diese meist polygenetisch, was die
prämature Menopause. In diesen Fällen ist eine Ferti- Situation nicht vereinfacht.
litätsprotektion frühzeitig in Betracht zu ziehen.
Die Frage ist nur, inwieweit diese eine praktische Rele-
• BRCA-Mutationen vanz haben (siehe oben genannte Beispiele).
Da bei BRCA-1-Mutationen heute eine Adnexektomie
um das 40. Lebensjahr empfohlen wird (bei BRCA- Derzeit sieht es so aus, dass erst wenn es gelingt, sper-
2-Mutationen zwischen 45 und 50), stellt sich auch matogoniale bzw. oogoniale Stammzellen zu isolieren
hier die Frage der Fertilitätsprotektion, welche unse- und zu züchten völlig neue Therapien entwickelt wer-
rer Meinung nach auch im Rahmen einer genetischen den können.
Beratung von BRCA-Trägerinnen einfliessen müsste. ■
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