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Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen
Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko
Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
Goethe-Universität Frankfurt am Main
27.01.2019
Schmerztypen
1) Physiologische Schmerzen
• hochschwelliges nozizeptives System kurzer
z.B.
Nadelstich Schmerz
• lebenswichtige Warn- und Schutzfunktion
2) Pathophysiologische Schmerzen
a) Entzündungsschmerzen
b) Neuropathische Schmerzen z.B. persistierender
Entzündung Schmerz
• niederschwelliges nozizeptives System
• Hyperalgesie, Allodynie und Spontanschmerz
• Warn- und Schutzfunktion oft fraglich
• unterschiedliche Mechanismen der z.B. Nerven-
persistierender
Schmerz
Schmerzsensibilisierung verletzung
Wichtige Bereiche der Schmerzverarbeitung
Schmidtko et al., Trends Neurosci 2009
Neuropathische Schmerzen
• = direkte Folge einer Läsion oder Erkrankung des peripheren und/oder zentralen
somatosensorischen Nervensystems
• Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung 7-10 %, meist chronisch verlaufend
• klinische Bescherden: meist brennende Spontanschmerzen, schmerzhafte
Berührungsempfindlichkeit und Schmerzattacken
Typische Beispiele:
• Postzoster-Neuralgie bei Gürtelrose
• schmerzhafte Polyneuropathien (z.B. bei
Diabetes mellitus oder Zytostatika-induziert)
• Schmerzen nach peripherer Nervenverletzung
(z.B. nach Unfällen, Operationen, Amputationen)
Gürtelrose: typischer Hautausschlag
• schmerzhafte Radikulopathie
• Trigeminusneuralgie
• zentrale Schmerzsyndrome (z.B. nach Rückenmarks-/Gehirnverletzungen,
nach Schlaganfall, bei Multipler Sklerose)
„Mixed Pain“
• = zeitgleiches Auftreten von neuropathischen und nozizeptiven Schmerzen
• Beispiele: Diabetes mellitus (z.B. Ulkusschmerz am Fuß und zusätzlich
schmerzhafte diabetische Polyneuropathie)
Rückenschmerzen
Tumorschmerzen
• Die analgetische Therapie richtet sich nach der jeweiligen Schmerzkomponente:
nozizeptiv: NSAID und Opioid-Analgetika
neuropathisch: Antidepressiva, Antikonvulsiva u.a.
• Sorgfältige Diagnosestellung ist wichtig.
• „Sichere“ neuropathische Schmerzen sind Schmerzen,
1) die eine plausible neuroanatomische Verteilung zeigen,
2) bei denen Hinweise auf eine Läsion oder Erkrankung des
somatosenosrischen Systems bestehen und
3) bei denen ein klinischer oder apperativer Nachweis von 1) und 2) erfolgt ist
(z.B. mittels CT, MRT, Neurographie).
• Hilfestellung der Diagnose ist auch mit Fragebögen möglich, z.B. painDETECT.
Wirksamkeit von Analgetika bei neuropathischen Schmerzen
Combined numbers needed to treat (NNT) values for 50% pain intensity reduction
for different drug classes against specific disease etiologies. The symbol sizes
indicate the relative number of patients who received active treatment drugs in
clinical trials.
Finnerup et al., Pain 2010
Therapie neuropathischer Schmerzen
Mittel der 1. Wahl
• Gabapentinoide: Gabapentin, Pregabalin
• Antidepressiva:
Trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin etc.
Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren: Duloxetin (Venlafaxin)
Mittel der 2. Wahl
• Tramadol
• Topische Therapie: Capsaicin 8 %, Lidocain
Mittel der 3. Wahl
• starke Opioide
• Botulinumtoxin s.c. Finnerup et al., Lancet Neurol 2015
Erfolgsquoten der Therapie neuropathischer Schmerzen
• meist nur Schmerzreduktion möglich, keine Schmerzfreiheit
• bei weniger als 50 % der Patienten wird eine zufriedenstellende
Schmerzreduktion erzielt
O‘Connor & Dworkin, Am J Med 2009
Gabapentinoide: Gabapentin und Pregabalin
• GABA-Derivate ohne Affinität zu GABAA- oder GABAB-Rezeptoren (nicht „gabaerg“)
• Hemmung Aktivität der α2δ-Untereinheit von N-Typ Calcium-Kanälen
Gabapentin,
Pregabalin
Gabapentinoide: Gabapentin und Pregabalin • Gabapentin: Resorption sättigbar => dosisabhängige Bioverfügbarkeit (30-80 %) • Pregabalin: konstante Bioverfügbarkeit (90 %) und höhere α2δ-Affinität Wichtige Nebenwirkungen: • ZNS-Störungen (z.B. Somnolenz, Schwindel, Ataxie) • Verhaltensauffälligkeiten (z.B. Euphorie, Feindseligkeit, Denkstörungen) • Knöchelödeme • Gewichtszunahme • Pregabalin: zunehmend missbräuchliche Anwendung in der Drogenszene („gutes Feeling“, Gefühl der Euphorie)
Wichtige Nebenwirkungen von Antidepressiva
Tricyclische Antidepressiva:
• zentralnervös: z.B. Sedierung, Schwindel, Verwirrtheit, Tremor
• anticholinerg: z.B. Mundtrockenheit, Schwitzen, Akkommodationsstörungen,
Obstipation, Miktionsbeschwerden
• kardiovaskulär: z.B. orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmie
• Appetitsteigerung, Gewichtszunahme
Die zur Schmerztherapie verwendeten Dosierungen der tricyclischen
Antidepressiva liegen meist unterhalb der antidepressiv wirksamen Dosis!
Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer:
• zentralnervös: z.B. Sedierung, Schwindel, Kopfschmerzen
• anticholinerg: z.B. Mundtrockenheit
• gastrointestinal: z.B. ÜbelkeitTramadol
• weltweit am häufigsten verordnetes Opioid
• kombinierter Wirkmechanismus:
CYP2D6
(-) Tramadol (+) Tramadol (+) O-Desmethyltramadol (M1)
Noradrenalin Serotonin µ-Rezeptor-Agonist
Wiederaufnahme- Wiederaufnahme-
Hemmer Hemmer
• Analgetische Wirksamkeit beeinflusst von CYP2D6-Polymorphismen
Wichtige Nebenwirkungen:
• zentralnervös: z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Sedierung
• gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation
• HyperhidroseTapentadol
• Markteinführung 2010
• kombinierter Wirkmechanismus:
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer + µ-Rezeptor-Agonist
(-) Tapentadol
-> synergistischer analgetischer Effekt wie bei Tramadol,
jedoch kein CYP-Substrat
• verbessertes Verträglichkeitsprofil im Vergleich zu Morphin oder Oxycodon
Studie (Phase III) mit 666 Patienten nach Gelenkersatz-Op
Tapentadol 50 mg Tapentadol 75 mg Oxycodon 10 mg Placebo
(n = 157) (n = 168) (n = 172) (n = 169)
Übelkeit (%) 18 21 41 5
Erbrechen (%) 7 14 34 4
Obstipation (%) 4 7 26 2
Schwindel (%) 18 26 23 5
Juckreiz (%) 2 5 15 1
Somnolenz (%) 6 10 12 1
Hartrick et al., Clin Ther 2009Analgesie durch topisches Capsaicin
8 % Capsaicin topisch
=> Defunktionalisierung
der Axone TRPV1-positiver
sensorischer Neurone
Anand & Bley, Br J Anaesth 2011
Indikation:
• periphere neuropathische Schmerzen
Anwendung:
• Aufkleben des Capsaicin-Pflasters für 30-90 min unter Lokalanästhesie
• Analgesie über 3 Monate möglich
Wichtige Nebenwirkungen:
• Schmerzen, Erythem und Juckreiz an der AnwendungsstelleAnalgesie durch topisches Lidocain
Reihenfolge der Empfindungs-Ausfälle
Fasertypen primär Aβ Aδ C
afferenter Neurone
Empfindung Berührung Schmerz Schmerz
Druck Temperatur Temperatur
Dünne Nervenfasern (C-Fasern) sind gegenüber der Wirkung von
Lokalanästhetika empfindlicher als dicke Nervenfasern (Aβ-Fasern)
=> Reihenfolge der Empfindungs-Ausfälle bei Anwendung von Lokalanästhetika:
Schmerz, Temperatur, Berührung, DruckAnalgesie durch topisches Lidocain Indikation: • Post-Zoster-Neuralgie Anwendung: • Aufkleben des 5 %igen Hydrogelpflasters auf die intakte Haut (nach Abheilung der Herpes-Zoster-Läsionen) • Anwendung 1x täglich bis zu 12 Stunden Wichtige Nebenwirkungen: • Brennen, Erythem, Juckreiz, Hautausschlag an der Anwendungsstelle
Ultima ratio: intrathekale Schmerztherapie
www.spacecoastdaily.com
Deer et al., Neuromodulation 2017Conus magus
Schmidtko et al., Lancet 2010Ziconotid
• Synthetisches Analogon des Conopeptides ω-MVIIA aus Conus magus
• Wirkungsmechanismus:
Schmidtko et al., Lancet 2010
• Indikation: intrathekale Analgesie bei schweren, therapierefraktären SchmerzenZiconotid
Wirksamkeit
• bei einigen Patienten effektive Analgesie bis zur völligen Schmerzfreiheit möglich
• aber: in den Gesamt-Studienpopulationen nur geringe analgetische Effekte
Verträglichkeit
• häufige Nebenwirkungen (> 15 %):
- ZNS: Schwindel, Somnolenz, Verwirrtheit, Ataxie, Gangunsicherheit
- GIT: Übelkeit, Diarrhoe
• ZNS-Nebenwirkungen sind dosisabhängig
Geringe Ziconotid-Dosis Hohe Ziconotid-Dosis
Ziconotid-Konz. Ziconotid-Konz.
im Liquor im Liquor
Zeit Zeit
Geringe Inzidenz von Hohe Inzidenz von
ZNS-Nebenwirkungen ZNS-NebenwirkungenSie können auch lesen
