Schwerpunkte: Bewährtes und Neues in der Therapie - PainCourse
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Schmerzkurs B
Bad Kleinkirchheim 2018
Vorträge ab 30.1. unter
• Schwerpunkte: www.paincourse.com
•Bewährtes und Neues in der Therapie als pdf download oder auf
•Multimodale Schmerztherapie Datenträger nach dem
Kurs
•Muskuloskeletale Schmerzen
•Interaktive Falldiskussionen und vieles mehr
Copyright 2017 | Dr. med. Dipl. Soz.-W. Reinhard Sittl
Impressionen Pörtschach
Schmerzkurs B
Bad Kleinkirchheim 2017
Herzlich Willkommen
Schwerpunkte: Vorträge ab 30.1. unter
•Bewährtes und Neues in der Therapie www.paincourse.com
•Multimodale Schmerztherapie als pdf download oder auf
•Muskuloskeletale Schmerzen Datenträger nach dem
•Interaktive Falldiskussionen Kurs
•und vieles mehr
Vortragsinhalte
Wiederholung: Grundprinzip der medikamentösen
Schmerztherapie
Neue Infos zu bekannten Analgetika, neue
Opioide und interessante nichtmedikamentöse
Methoden
Gentherapie und neue Medikamente aus der
Tierwelt
Zusammenfassung
3
Wiederholung:
Grundprinzip der medikamentösen
Schmerztherapie
4
Integrative
Medizin
Therapiemöglichkeiten
Integrative Medizin
Körpertherapie-
Naturheil-
verfahren verfahren
Homöopathie Bewegungs-
therapie
Mechanismen-
Klassische orientierte
Medizin medikamentöse
TCM Entspannungs
Schmerztherapie
Akupunktur -verfahren
Psych.
Schmerz-
therapie
PAIN- ROUTER
Ein Basisschema für Ärzte zur medikamentösen Therapie
chronischer Schmerzen
Schmerzcharakter /
Symptome
Mechanismen
Mechanismen-orientierte
Therapie
6
Indometacin
Molekülstruktur unterschiedlicher Schmerzmedikamente
Diclofenac
Celecoxib
NSAR Ibuprofen
Ketoprofen Rofecoxib
COX-2-
Hemmer
Naproxen
Acetylsalicylsäure Valdecoxib
Etoricoxib
Doxepin
TZA Desipramin
Amitriptylin
Venlafaxin Antikonvulsiva
SNRI
Duloxetin Gabapentin Pregabalin
Buprenorphin Oxycodon Methadon
Morphin
Opioide
Fentanyl
MOR-NRI
7
Mechanismen-orientierte medikamentöse Schmerztherapie
Schmerzart, molekulare Zielstrukturen und geeignete Medikamente
Coxib
Tapentadol TZA
Lidocain
Antikon-
NSAR vulsivum Opioid
Nozizeptiv– Enzyme
inflammatorisch COX 1/2
Kanäle und
Rezeptoren
Neuropathisch Na-Kanal, Ca-Kanal,
Opioidrezeptoren
Transporter
Dysfunktional x 5HT/NA
Wiederaufnahme
9
Diagnosen,
Schmerzcharakter / Symptome Mechan
z.B.
Muskel- und Skelettsystem Arthrose /
Noziz
betroffen / belastungsabhängig / myofasziales
nozizeptiv red
lokal / druckschmerzhaft / Schmerz-
Sc
keine Entzündungszeichen syndrom
Mixed
Pain:
Muskel- und Skelettsystem
aktivierte Nozize
betroffen / belastungsabhängig /
Mehrere nozizeptiv /
Arthrose / -sensib
Entzündungszeichen / lokal / entzündlich
Mecha- Arthritis S
drückend-stechend-bohrend
nismen
be-teiligt! Bildun
Rez
Post- S
nervale Struktur betroffen /
traumatische
brennend / einschießend /
neuralgie/ neuropathisch zentra
ausstrahlend /
Radikülärer
neurologische Begleitsymptome
Schmerz redu
Sch
multilokulär / keine
pathologischen Fibromyalgie- redu
Labor- / radiologischen Befunde / syndrom; Schm
dysfunktional
schmerzüberempfindlich / somatoforme
vegetative und/oder psychische Schmerzen Sch
10 Symptome 10Therapiekonzept: Mixed Pain
z.B. nichtspezifischer Rückenschmerz, Spinalkanalstenose…
Mechanismen:
• Nozizeptiv,
• Neuropathisch
• Durch psycho-soziale
Belastungsfaktoren verstärkt
Therapieansätze:
kurzfristig NSAR,
Antidepressiva, Antikonvulsiva
Mytonolytika
MOR/NRI, Opioide (kritisch
hinterfragen)
Nichtmedikamentös: Psychologische
Schmerztherapie, Entspannung
Dosiertes medizinisches Training …
11
1112
Neues Dosiersystem: Sechs Medikamente
in einer Tablette für sieben Tage
Kirtane AR et.a.:,Nat Commun. 2018 Jan 9;9(1):2.
Development of an oral once-weekly drug delivery
system for HIV antiretroviral therapy.Nature
Eine Kapsel, die sich im Magen zu einem sechsarmigen Stern
entfaltet und gleichmäßig mehrere Wirkstoffe abgibt, könnte
Patienten eine einmal wöchentliche Dosierung ihrer Medikamente
ermöglichen. Die sechs Arme können mit unterschiedlichen
Wirkstoffen dotiert werden.
Das Dosiersystem kann wie eine Tablette geschluckt werden. Nach dem Eintritt in
den Magen, löst sich die Kapsel auf das. Dosiersystem wird frei. Es entfaltet sich
Stern mit sechs starren Armen. Der Stern hat einen Durchmesser von vier
Zentimetern. Seine Größe verhindert, dass er über den Pylorus in Duodenum
wandert.Und nun noch einige weitere „Wichtige
Verkehrshinweise“
Bei Problemen Patienten
dringend
in Spezialwerkstatt
(Schmerzambulanz/Schmerzzentrum)
vorstellenRelevanz des Therapieschemas „Pain Router“
Ist der PAIN Router sinnvoll Ist der PAIN Router
für die tägliche Praxis? sinnvoller als das WHO
(N=1391) Stufenschema? (N=1403)
2013 bis 2015 2013 bis 2015
100% 100%
87% 85%
80% 80%
60% 60%
Ja Ja
40% 40% Nein
Nein
13% 20% 15%
20%
0% 0%
Ja Nein Ja Nein
Sittl R.: Mechanismenorientierte –Schmerztherapie.
„Fachzeitschrift Rheuma Schmerz“ 1/2018 in Press
14 Titel der PräsentationGibt es neue Ansätze in
der Peripherie, im ZNS
(am Opioidrezeptor) und
im nichtmedikametösen
Bereich
15Analgetika und Koanalgetika:
Wo könnten wir ansetzen?
Schmerz
Opioide
Opioide,
Antidepressiva,
A Antikonvulsiva
(Kanalblocker),
Paracetamol, NSAR
B
C
Trauma
D F
Lokalanästhe-
E tika, NSAR
1617
Nozizeptor mit Rezeptoren und Kanälen
Nach Schaible/HandwerkerSchwarze Mamba
Pain: morphine, metabolites, mambas,
and mutations
Woolf CJ.:Lancet Neurol. 2013
Jan;12(1):18-20. doi: 10.1016/S1474-
4422(12)70287-9.
Pain: morphine, metabolites, mambas,
and mutations.
The newly named mambalgins cause
analgesia
Schwarze Mamba as potently as morphine, but
without respiratory depression and with
less side effects
Wirkt an Rezeptoren
des Nozizeptors(ASICs)TRPV1-Knockout Maus: Vanilloide
TRPV1-Antagonist – Entwicklungsstatus für oralen TRPV1-
Antagonisten.
– Eigene Screeningverfahren führten zur Identifikation thermoneutraler, selektiver
TRPV1-Antagonisten.
– in präklinischen Modellen Schmerzhemmung ohne Hyperthermie und
Thermohypoästhesie.
– Es sind verschiedene Strukturklassen (small molecules) der TRPV1-Antagonisten
verfügbar.
– Grünenthals Spitzenkandidat hat hohe analgetische Wirksamkeit in präklinischen
Modellen gezeigt
Nächste Schritte:
Ziel oraler thermoneutraler
– klinische Studien mit neuen TRPV1 Antagonisten
AntagonistParacetamoleinnahme reduziert die Testosteron Produktion im fetalen
Hodengewebe
Van den Driesche S et al. Prolonged exposure to
acetaminophen reduces testosterone production by
the human fetal testis in a xenograft model. Sci
Transl Med. 2015 May 20;7(288):288ra80
Erhöhtes Risiko von Unfruchtbarkeit, Hodenkrebs und Hodenhochstand durch
verringerte Testosteronproduktion ?
Untersuchungsmethode validiertes Xenograft modell: Mäuse mit
Transplantaten von menschlichem Hodengewebe
Hiermit werden Auswirkungen auf das Hodenwachstum untersucht
Nach 7 Tagen (niedrige Dosis)Paracetamolgabe kam es zu einer 45%
Reduktion der Testosteronproduktion.
Die Studie ergänzt die bestehenden Hinweise, dass eine längere Verwendung
von Paracetamol in der Schwangerschaft das Risiko von späteren
Fortpflanzungsstörungen bei männlichen Babys erhöhen kannParacetamol ein sicheres Medikament? Die Einnahme von Paracetamol, ein bisher in der Schwangerschaft als sicher eingestuftes und häufig verordnetes Schmerzmittel, hat in drei tierexperimentellen Studien die Oozytenreserve der weiblichen Feten deutlich vermindert, was) zu Fertilitätsstörungen im höheren Lebensalter führen könnte.
Take home message I Eine medikamentöse Schmerztherapie sollte zu Beginn soweit wie möglich mechanismen-orientiert sein Vorwiegen peripher wirkende Schmerzmittel sind noch nicht „Marktreif“ Paracetamol scheint bei Schwangeren mehr Nebenwirkungen zu haben wie vermutet 27
Aktuelles aus der
Opioidforschung
28 Titel der PräsentationNeues Opioid gefunden PZM 21
Donnerstag, 18.08.2016, 23:40
Wissenschaftler haben ein neues
Molekül entwickelt, das anstelle
von Morphium zur
Schmerzbekämpfung eingesetzt
werden kann - und nicht dieselben
Nebenwirkungen hat wie das seit
Jahrtausenden verwendete Opiat.
Bei einem Test an Mäusen traten
Laut der am Mittwoch in der weder Atemnot noch Abhängigkeit
US-Fachzeitschrift Nature auf.
veröffentlichten Studie löst die
Substanz weder Atemnot aus,
noch macht sie süchtig oder
führt zu Verstopfungen.PZM21 ist ein Beispiel für die erfolgreiche Anwendung des Wirkstoffdesigns Die Forscher „screenten“ Millionen potenzielle Wirkstoffe mithilfe des sogenannten Docking-Verfahrens, wobei Substanzen im Computermodell an die virtuelle Bindungsstelle eines Rezeptors gekoppelt wurden. Aus den am besten passenden Molekülen wurde eine Leitsubstanz ausgewählt und deren Molekülstruktur hinsichtlich der Wirksamkeit gezielt optimiert. Am Ende blieb ein einziges Molekül übrig, das alle gewünschten Funktionen erfüllte.
C. Stein, Berlin
NFEPP-A pain killer without side effects
Spahn et al. designed a novel opioid receptor agonist that,
unlikeEin starkes
clinically Opioid
used opioids, bestwelches nur
activates the receptors in
im entzündeten
such acidified Gewebe
tissues. In rat models wirkt pain, the
of inflammatory
new drug exerted strong pain relief essentially without the
side effects of standard opioids.
NFEPP: N-(3-fluoro-1-phenethylpiperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide,
33 Titel der PräsentationFentanyl und NFEPP
NFEPP PKA 5.4
N-(3-fluoro-1-phenethyl-
piperidin-4-yl)-
N-phenylpropionamide,
Fentanyl PKA> 8
N-(1-Phenethyl-4-
piperidyl)propionanilid
34 Titel der PräsentationNFEPP ein neues fluoriniertes Fentanyl
Prinzip
Im Entzündungsgebiet werden
periphere Opioidrez. exprimiert
Fentanyl liegt im normalen Gewebe
und im entzündeten Gewebe in
Keinevor(Pka
protonierter Form zentralen
>8)bzw.
und peripheren
bindet (wirkt)opioidtypischen Nebenwirkungen
jeweils am Opioidrezeptor
Bei NFEPP wurden die H Ionen durch
Fluor Ionen ersetzt. Folge: Säure-
Dissoziationskonstante PKa liegt nun
unter 6, die Substanz liegt nur noch im
sauren Gewebe in protonierter Form
vor und Interagiert nur im sauren
Milieu mit dem OR
Schmerzreduktion damit nur bei
Entzündungsschmerzen (Gewebe mit
niederigem PH)NFEPP wirkt nur im entzündeten Gewebe Beispiel analgetisch Druckschwellen
NFEPP wirkt nur im entzündeten Gewebe Beispiel Laufleistung
NFEPP wirkt nur im entzündeten Gewebe Beispiel: peripheren Opioidrezeptoren im Darm
Zusammenfassung: NFEPP
• Fentanyl liegt im normalen Gewebe und im entzündeten
Gewebe in protonierter Form vor(Pka >8) und wirkt jeweils am
Opioidrezeptor
• NFEPP mit einem Pka unter 6
• liegt nur im sauren Gewebe in protonierter Form vor
• Interagiert nur im sauren Milieu mit dem OR
• Wirkt stark schmerzlindernd ausschließlich im entzündeten
Gebiet
• bewirkt keine Atemdepression und Obstipation
• Induziert keine Abhängigkeit41
Zalviso®
Sufentanil NanoTab® PCA System
Seit 2016 auf dem Markt
Dosis: Sufentanil 15µg
Sperrzeit: 20min
Gerät arbeitet 72 hWer kennt die Wirkweise von Tapentadol (PalexiaR ) 42 Titel der Präsentation
Chronischer Schmerz –
„zu viel Input zu wenig Hemmung“
Höhere Zentren Frage an die
PAG
NRM
Forscher:
Thalamus RVM
LC
Wie kann ich mit
einem
Schmerz
NA
Medikament
Enk
Schmerz
En Input hemmen
d
Lamina I
und Hemmung
5H
T stärken?
Schmerz. 2006 Sep;20(5):411-4, 416-7. Central pain
processing in chronic low back pain. Evidence for reduced
Lamina V Aktivierung pain inhibition. Giesecke T1, Gracely RH, Clauw DJ,
Hemmung Nachemson A, Dück MH, Sabatowski R, Gerbershagen HJ,
Williams DA, Petzke F.
Rolltreppenidee nach T. Dickenson
43Substanzklasse MOR-NRI: Tapentadol
Enkephalin Noradrenalin
Endogener Ligand am
Opioidrezeptor
Tapentadol
44Wirkmechanismus von Tapentadol 1-4*
SYNERGISTISCHE MOR-NRI AKTIVITÄT
MOR NRI
(µ Opioidrezeptor-Agonist) (Noradrenalinwiederaufnahme-Hemmer)
Absteigende
Bahnen
TAP Aufsteigende TAP
Bahnen
Pain
signal Schmerz-
Signal
Glutamat Glutamat
Substanz P Substanz P
REDUKTION AUFSTEIGENDER SCHMERZSIGNALE + VERSTÄRKUNG DER
INHIBITION ÜBER ABSTEIGENDE BAHNEN1-3
*in vitro/in vivo Daten sagen nicht notwendigerweise die Wirkung im Menschen voraus.
1.Tzschentke TM, et al. Drugs Today 2009;45 (7):483-96.
2. Benarroch E. Neurology 2008; 71:217-221. Br J Anaesth. 2014 Jul;113(1):148-56.. Epub 2014 Apr 8.Tapentadol potentiates descending pain inhibition in chronic pain patients with diabetic poly-
3. Ossipov M et al. J Clin Invest 2010; 120(11): 3781-3787. neuropathy.Niesters Dahan A2.et.al
4. Schroder W et al. JPET 2011; 337: 312-32046
Pharmakodynamische Interaktionen Klassiker:
Opioid plus Benzodiazepin
Kein Ko-Verschreibung wenn irgendwie möglich
In USA sind 3 Opioide und ein Benzodiazepine unter den 25
häufigst verschriebenen Medikamenten
Patienten die Opioide und “Benzos” Verschreibungen erhalten
haben ein 15 x höheres Todesrisiko als normale Patienten 1.
Chronische Schmerzpatienten die an einer Opioidüberdosierung
verstarben erhielten zu 85% zusätzlich Benzodiazepine2
1 ParkTW, Saitz R, Ganoczy D, Ilgen MA, Bohnert AS. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug
overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. BMJ 2015;350:.
2Gomes T, Mamdani MM, Dhalla IA, Paterson JM, Juurlink DN. Opioid dose and drug-related mortality in patients with
nonmalignant pain. Arch Intern Med 2011;171:686–91.Impfstoff gegen Fentanyl und Heroin Derzeit 91 Opioid bedingte Todesfälle/d in USA Impfstoff entwickelt, der Antikörper gegen Heroin und andere Opiate induziert (fangen Opioide in der Peripherie ab). Die Antikörper zeigten laut Matyas keine Kreuzimmunität mit Methadon, Buprenorphin und Naltrexon (Journal of Medicinal Chemistry (2017, A Stable Heroin Analogue That Can Serve as a Vaccine Hapten to Induce Antibodies That Block the Effects of Heroin and Its Metabolites in Rodents and That Cross-React Immunologically with Related Drugs of Abuse. Agnieszka Sulima et al.
Nichtmedikamentöse Methoden 48 Titel der Präsentation
PAIN Reports 9/2017 52 Titel der Präsentation
Grünes Licht ist schmerzlindernd
Long-lasting antinociceptive effects of green light in
acute and chronic pain in rats
Ibrahim, Mohab M.; et.a.:: Pain: February 2017 -
Volume 158 - Issue 2 - p 347–360
• Versuchstiere: Sprague Daley and Long Evans Ratten
• Schmerzart: Hitzeschmerz und neuropathische Schmerzen nach
Nervenligatur
• Untersuchungsparameter: Pfoten-Rückzugs-Latenz nach
Hitzereiz (akute Schmerzen), , thermische und mechanische
Hyperalgesie bei Tieren mit Nervenligatur (chronischer Schmerz)
Ergebnisse: Ratten die grünes LED-Licht (Wellenlänge 525 nm, 8
h/d) erhielten zeigten eine
• deutlich erhöhte Pfoten-Rückzugs Latenz auf einen schädlichen
thermischen Reiz
• Umkehrung der thermischen und mech. Hyperalgesie und
• Reduzierung der N-TYP CA-Kanäle
Der antinozizeptive (schmerzreduzierende) Effekt dauerte bis 4 Tage
nach Beendigung der letzten Exposition ohne Entwicklung von
Toleranz.Grünes Licht ist schmerzlindernd Long-lasting antinociceptive effects of green light in acute and chronic pain in rats Ibrahim, Mohab M.; et.a.:: Pain: February 2017 - Volume 158 - Issue 2 - p 347–360 Ratten mit Kontaktlinsen die grünes Licht eliminierten hatten keine Schmerzlinderung Ratten mir grünen Kontaktlinsen die unter Raum-Licht lebten hatten eine Schmerzlinderung Naloxon reduzierte die Schmerzlinderung Eine RVM(Sitz der körpereigenen Schmerzhemmung) Inaktivierung verhinderte eine Schmerzlinderung
Mein Tip fürs Wochenende…….. Rein ins Grüne - Raus ins Grüne------ 56 Titel der Präsentation
Mein Tip fürs Wochenende……..
Im Augenblick etwas schwierig…..
Rein ins Grüne - Raus ins Grüne------
57 Titel der PräsentationOrdnungstherapie
Entspannung oder Massage?
Lauche R et.al .:PLoS One. 2013 Jun 7;8(6):Effectiveness of home-based
cupping massage compared to progressive muscle relaxation in patients with
chronic neck pain--a randomized controlled trial..
Vergleichsstudie: Partner- Massage vs PMR über 12
Wochen, n=61
Intervention 2x Woche, vorher Edukation und Anleitung
Ergebnisse
Beide Gruppen zeigten signifikant weniger
Schmerzen, die Massagegruppe hat niedrigere
Druckschmerzschwellen und bessere “Wohlfühlwerte”1
Klassische Massage
unter 5 Bedingungen
Visuelles Feedback kann unter Umständen
Effektivität von Behandlungen bei chronischen
Schmerzen verbessern
1Patienten mit chron. Rückenschmerzen haben verändertes Körperbild. Moosley 2008 PAIN, 239-243The National Center for Complementary and
Integrative Health (NCCIH)
https://nccih.nih.gov/ Gegründet: Oktober 1998
Amerikanische Bundesbehörde
für wissenschaftliche Forschung
der verschiedenen medizinischen Therapiestrategien im Gesundheitsystem
die nicht Teil der konventionellen Medizin sind
Die Methoden werden unter dem Begriff
CAM (Complementary and Alternative Medicine)
zusammengefasst
Spine. July 24, 201762
Optimismus schützt vor
chronischen Schmerzen
Hannssen MM, PetersML et al. Optimism lowers pain: Evidence of the causal status and
underlying mechanisms. Pain. 2013 Jan;154(1):53-8.
Aber Pessimisten leben länger.
Zu diesem überraschenden Ergebnis kommt eine Studie der Universität Erlangen-
Nürnberg, des Deutschen Instituts für Wirtschaftsforschung, der Humboldt-Universität
Berlin und der Universität ZürichTake home message II
In der Opioidforschung wurden neue Medikamente mit weniger
nebenwirkungen entwickelt
Wegen der hohen Zahl von „Opioidtoten“ in USA wird die weitere
Entwicklung derzeit verhindert
Tapentadol wird wegen der geringeren Nebenwirkungen in vielen Ländern
zentralwirksames Schmerzmittel der Wahl
Sufentanil wird in einem neuen orales PCA-System angeboten
Laufbandtraining scheint zentrale neuropathische Schmerzen zu reduzieren
Massage, psychologische Schmertherpie und Achtsamkeitisind doch
wirksam!
Optimismus und soziale Kontakte sind schmerzlindernd
64Gentherapie Einschleusung von
enkephalinergen Genen
Proenkephalin - Vektor
Virus-RNA
Spinalganglion
Aa
Rückenmark
Ad
peripherer
Nerv
C
65Gentherapie bei Tumorschmerzen
Neurosci Lett. 2012 Oct 11;527(2):85-9. Targeted drug delivery to the peripheral nervous
system using gene therapy.Wolfe D, Mata M, Fink
In the clinical trial, 10 patients with
unrelenting pain caused by cancer
were injected with the gene transfer
agent in the area of skin related to
the location of pain.
Derzeit nicht viel Neues außer
Experimental Gene Therapy with Serine-Histogranin and Endomorphin 1 for the
Treatment of Chronic Neuropathic Pain.
Jergova S, Gordon CE, Gajavelli S, Sagen J.
Front Mol Neurosci. 2017 Dec 8;10:406
Genevektoren die den NMDA antagonist Serine histrogranin (SHG) und endomorphin1
(EM1) codieren führen im Tierversuch zu positiven Ergebnissen im Neuropathie-Modell. Mit
Antagonisten konnte die Wirkung aufgehoben werden.Gentherapie Zukunftsperspektiven
Einschleusung von Genen, die die körpereigene Schmerzhemmung
erhöhen
Einschleusung von Vektoren, die die Reduzierung der körpereigenen
Schmerzhemmung vermindern
Aufdeckung von individuellen Faktoren, die die Pharmakokinetik und ev.
Pharmakodynamik beeinflussen
68Take home message III Die Genforschung bietet viele neue Ansatzpunkte in der Schmerztherapie es wird aber bis zum klinischen Einsatz noch dauern Individuelle Medikamente sind Zukunftsvisionen Nach der Meeresschnecke sind nun Schlangen und Skorpione im Focus der Forschung 71
Die Woche wird hart - aber
Ihr schafft das!
Yes, you can!Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Dr. med. Dipl. Soz.-W. Reinhard Sittl Schmerzzentrum Erlangen Langfeldstraße 11 | 91058 Erlangen info@hypnose-schmerz.de Copyright 2017 | Dr. med. Dipl. Soz.-W. Reinhard Sittl
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