Somatischen Fächer Psychoneuroimmunologie für die
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Psychoneuroimmunologie für die
somatischen Fächer
Prof. Eva M. J. Peters
Psychoneuroimmunologie Laborator
Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
Justus-Liebig-Universität Gießen
und
Charité Center 12 für Innere Medizin und Dermatologie,
Unversitätsmedizin-Charité Berlin
Fangen wir mit einer Frage an
Haben Sie einen guten Vorsatz für das nächste Jahr gefasst?
Stress auf Platz 1 in einer Umfrage der DAK*
% Stress vermeiden
/abbauen
2011 60
2012 59
2013 57
2014 60
2015 62
1016 62
2017 59
2018 59
2019 62 (gleichauf mit: „etwas für die Umwelt und das Klima tun“)
2020 64
2021 65
2022 64 (gleichauf mit: „mehr Zeit für Familie und Freundeskreis nehmen“)
* Bundesweite jährliche repräsentative Bevölkerungsumfrage durch Forsa mit mehr als 3.000 Befragten, immer
November/Dezember.
Medial breit thematisiert
Stress macht krank?
Integrierte psychosomatische Mitbetreuung
bei chronischen Erkrankungen eher selten
Gründe?
• Stigmatisierung?:
hohe Abwehr bei Patienten und
Behandlern
• Wo gibt es Unterstützung?:
fehlende Strukturen und Angebote z.B.
Konsilliardienst, Sprechstunden…
• Ursachenklärung?:
RCTs fehlen zu vielen Themen
• Langzeitfolgen?: Psychosomatik
komplexe Geschehen im multi-morbiden
Organismus schwer zu untersuchen in personalisierte
• Erkenntnistransfer?: Medizin integrieren
weite Wege von wissenschaftlicher
Erkenntnis zur klinischen Implementierung
Für einen gesunden Körper muss man Stress meiden
und abbauen: a multimillion dollar business
Wie kommt der Stress, die psychische Belastung
in den Körper?
Krankheitsmodelle in der
Psychosomatik
Psychodynamische Verhaltensmedizinische Bio-Psycho-Soziale
Modelle Modelle Modelle
Persönlichkeitsorganisation Lernpsychologie Adaptationssyndrom
Gehirnentwicklung Stressachsenaktivierung
Klassische Konditionierung
Bindungserfahrung Immunregulation
Soziale Unterstützung Operantes Lernen
Epi-/genetik
Konflikt Kognitivismus Gen-Umwelt-Korrelation
Trauma
Gen-Umwelt-Interaktion
Krankheit durch Störung
Krankheit durch Krankheit durch
innerpsychischer und
Fehlverhalten Maladaptation
interpersoneller Prozesse
Was passiert
immunologisch bei einer
akuten Stressreaktion?
Alarmreaktion
Stressreaktion:
Wege zur Anpassung engagieren neuroendokrine Systeme
zentral
Stress
Erlebter Stress: z.B. Lärm, Gefahr, Trauma, Anforderung, Bewältigungsaufgabe…
Biomolekularer Stress: Toxine, Verletzung, oxidative Last, Mikroben…
SA1 HHNA2
Nor-/Adrenalin Cortisol
Zirkulation
Walter Bradford Cannon Hans Seyle
(1871 - 1945) (1950)
peripher
Kampf oder Flucht: Adaptive Reaktion
1 SA – sympathische Achse, 2 – HHNA - Hypothalamus Hypophysen Nebennierenrinden Achse
Weitere Stressmediatoren und potentielle Achsen?
• Nerve Growth Factor (NGF) wird
unter akutem Stress
(Fallschirmspringen) aus der
Speicheldrüse freigesetzt
(Aloe PNAS 1994)
• Stress triggert Mastzell-
degranulation ´
(Theoharides Endocrinology 1995)
control stress
• Stress setzt Substanz P aus
peripheren Nervenfasern in
Kontakt mit Mastzellen frei
(Peters BBI 2005)
Stress: cholinerge Peptide,
die anti-inflammatorischen Pathway blocken
(Ertle Front Immunolg 2021)Stressreaktion involvierte Vielzahl von Mediatoren
zentral
Stress
Erlebter Stress: z.B. Lärm, Gefahr, Trauma, Anforderung, Bewältigungsaufgabe…
Biomolekularer Stress: Toxine, Verletzung, Mikroben, oxidative Last…
SA1 CA1 HHNA3 NN4
Nor-/Adrenalin Acetylcholin Cortisol Neuropeptide
Zirkulation
Neurotrophine
Luigi Rita Levi- Theoharis
Walter Bradford Cannon Claude Bernard Hans Seyle Aloe Montalcini Theoharides
(1871 - 1945) (1813 - 1878) (1950) (1994) (1954) (1995)
peripher
Adaptation / Elimination des Stressors
1 SA – sympathische Achse, 2 CA – cholinerge Achse, 3 – HHNA - Hypothalamus Hypophysen Nebennierenrinden Achse, 4 NN – Neurotrophine und NeuropeptideStress-Immun Interaktion kennt mindestens 3 Wege
Zentraler
Stress
(Bewälti-
gungs-
aufgaben)
Periphere
Gefahren • Kopf-
-signale schmerz
(Adaptations
- aufgaben) • Herz-
druck
• Juckreiz
• Husten-
reiz
• Flush-
DurchfallAkuter Stress:
angeborene und zelluläre Immunantwort aktiviert
(Klapp, Peters, in Uexküll, Psychosomatische Medizin, 2012)
Stress
IL-1
Symp. Aktiv. A/NA IFN-g
HPA Aktiv. Cortisol TNF-a
angeborene Immunantwort adaptive Immunantwort
TH2
TH14
NK MK3
Natürliche Killerzellen,
Makrophagen… zelluläre humorale
1Natürliche Killerzelle, 2Mastzelle, 3Makrophage , 4T-Helferzell Antwort vom Typ 1Akuter Stress: Abwehr durch angeborene und
zelluläre erlernte Immunantwort
(Klapp, Peters, in Uexküll, Psychosomatische Medizin, 2012)
Stress
IL-1
Symp. Aktiv. A/NA IFN-g
HPA Aktiv. Cortisol TNF-a
NNA Aktiv. SP/SLURP1…
angeborene Immunantwort adaptive Immunantwort
TH2
TH14
MZ
neurogene Entzündung zelluläre humorale
• Abwehr von Viren, Bakterien, Pilzen, Tumoren
• Abstoßungsreaktion / Frühgeburtlichkeit
• Delayed Type Hypersensetivity (DTH) / Kontaktallergie / JuckreizStressreaktion ist adaptiv: wehrt den Feind ab
Was passiert
immunologisch bei einer
mal-adaptiven
Stressreaktion?Psychosozialer Stress:
verschiedene Intensitäten und Qualitäten
Mikrostressoren
/daily hassles Makrostressoren
Lebensereignisse
chronisch
akutPNI „Stress macht krank“ Experimente: Erreger
überwinden Barrieren der Maus(schleim)haut
„restraint“, Lärm (3h tgl. bis zu 6
Tage) und andere Stressoren
erhöhen die Sensibilität von
Mäusen gegenüber Coxsakie
B1 und Herpes Simplex Viren –
korreliert mit Verschiebungen
der Lymphozytenzahlen im
Tagesverlauf
(i.e. Jensen und Rasmussen 1957/1963)PNI „Stress macht krank“ Experimente: Erreger
überwinden Barrieren der Maus(schleim)haut
„restraint“, Lärm (3h tgl. bis zu 6
Tage) und andere Stressoren
erhöhen die Sensibilität von
Mäusen gegenüber Coxsakie
B1 und Herpes Simplex Viren –
korreliert mit Verschiebungen
der Lymphozytenzahlen im
Tagesverlauf
(i.e. Jensen und Rasmussen 1957/1963)PNI „Stress macht krank“ Experimente:
Translation auf den Menschen
Stress z.B. induziert durch eine
Magenspiegelung macht
menschliche Probanden
empfänglicher für Rhinoviren
und Erkältungen
(Totman 1977)PNI „Stress macht krank“ Experimente:
Translation auf den Menschen
Stress z.B. induziert durch eine
Magenspiegelung macht
menschliche Probanden
empfänglicher für Rhinoviren
und Erkältungen
(Totman 1977)Was macht Stress zum Stress?
► Non-normativ für den
► Selbstwert-bedrohlich Betroffenen
► Orientierungsverlust
► Unvorhersehbar
für den
► Unkontrollierbar Beobachter
► Emotional aversiv für den für den
(Affektgeladenheit) Beobachter Beobachter
► … für den
Beobachter
(Filipp & Ferring, 2002)Beispiel Barriere
Das Exposom: kumulative Belastung ist pathogen
Umwelt- Lebensstil- Homöostase
faktoren faktoren -faktoren
(Peters et al.. JEADV 2021)Barrierestörung nach Stress im Tiermodel
durch Glukokortikoide verschärft
Reduktion von Streptokokkus
pyogenes Infektion in SCID Maushaut
(Aberg 2007)Stress vor Allergenprovokation:
Entzündung, Hyperproliferation und Barrierezusammenbruch
(Pavlovic et al., J Invest Dermatol 2008)
control AlD stress + AlD
e e
e
d d d
e
e e
d d
d
hf d hf d
hf d
pc sc sc
pc sc
pcSociale Isolation stört die Hautbarriere und verursacht
Angstverhalten
(Nguyen et al., Evid Based Complement Alternat Med, 2021)Stress/Cortisol stört die Barrierefunktion
der humanen Haut
Elektronenmikroskopischer Nachweis von Barrierestörung
(Choi EH et al. J Invest Derm 2005)
(Choe et al. Sci Rep, 2018)Beispiel Epigenetik
Haar-BDNF und Stress:
drei Studien
Studenten (Medizin, Deutschland)
Korrelation Stress/Haar-Cortisol/-BDNF
Akademiker (Deutschland)
epigenetische Regulation von BDNF
STRESS- STRESS+
Studenten im Stress (hohe
Symptomlast, Erdbeben, Mexiko)
FeldkonditionenStudie I:
BDNF kann in Haarextrakten gemessen werden
Cortisol und BDNF bei Stress invers
BDNF negativ assoziiert mit Symptombericht
A B
50 0 .0 3
n g c o r t i s o l / m l h a ir e x t r a c t
ng cortisol / ml hair extract
n g B D N F / m l h a ir e x tr a c t
40
A 0 .0 2
30
20
0 .0 1
10
0 0 .0 0
-2 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80
S O M S `IC D 1 0 s o m a tis a tio n in d e x ´ P S Q `s u m m a ry s c o re ´
F 5.338 F 10.30
DFn, DFd 1.000, 31.00 DFn, DFd 1.000, 25.00
P value 0.0277 P value 0.0036Studie II: Epigenetische BDNF Regulation
kann in Haarwurzelzellen gemessen werden
BDNF Histonazetylierung
korrelliert negativ mit Symptombericht
A
2 .0 r2 = 0.2
h a ir B D N F H 4 a c e ty la tio n
1 .5
1 .0
0 .5
0 .0
0 5 10
S O M S `IC D 1 0 s o m a tis a tio n in d e x ´
F 6.231
DFn, DFd 1.000, 26.00
P value 0.0192Studie III: Double-Hit - wenn Stress auf Stress trifft
Beispiel Krebs:
Chronischer Stress: TH - Treg : Tumor
Saul et al. 2005Das Saul Paradigma für chronischen Stress
UV exposure 10 Min. 3x per week
week 1 week 10
restraint stress 6h per day during week 4-6Chronischer Stress ist toxisch und verhindert Adaptation
zentral
Stress
Erlebter Stress: z.B. Lärm, Gefahr, Trauma, Anforderung, Bewältigungsaufgabe…
Biomolekularer Stress: Toxine, Verletzung, Mikroben, oxidative Last…
SA1 CA1 HHNA3 NN4
Nor-/Adrenalin Acetylcholin Cortisol Neuropeptide
Zirkulation
Neurotrophine
• Immunzell- • Angeborene • Initial: zelluläre • Juckreiz/neurogene
Umverteilung in Immunität Immunität mit NK + Entzündung mit
betroffene Gewebe • TH2-Aktivierung = TH1-Dominanz Mastzellaktivierung
• Natürliche Antikörper geprägte • Im Verlauf: • TH1/TH2-Balance
Killerzellen (NK) humorale Immunität humorale Immunität • T-regulatorische
• Zelluläre Immunität mit TH2-Dominanz Zellen
• Hoch chronisch:
Immunsupression
peripher
Barrierefunktion, Mikrobenabwehr, Gewebehomeostase und -reparatur, Sekretion,
Zirkulation, Energiemetabolismus, oxidative Stressregulation, Tumor- und Viruselimination
Stress
Affekt, Stimmung, Verhalten exzessiv und
Adaptation / Elimination des Stressors ohne Pause
1 SA – sympathische Achse, 2 CA – cholinerge Achse, 3 – HHNA - Hypothalamus Hypophysen Nebennierenrinden Achse, 4 NN – Neurotrophine und NeuropeptideChronischer Stress:
humorale Immunantwort
STRESS
IL-4
IL-5
HHNA Aktiv. Cortisol IL-10
NNA Aktiv. NGF/SP TGF-b
Parasymp. Ak. Ach
angeborene Immunantwort adaptive Immunantwort
TH1
MZ
TH2
neurogene Entzündung zelluläre humorale
• Systemische Unterdrückung akuter entzündlicher Reaktionen
• Blind für neue Virale, bakterielle, fungale Infektionen, Tumorentwicklung, fötales Gewebe
• Störung trophischer Gewebeumbau- und Reparaturvorgänge
• Lokale Steigerung von Entzündung / Autoimmunerkrankungen / AllergieDie Behandlung mit Anti-Depressiva reduziert
Hautentzündung im Tierexperiment
Li Y Front Pharm 2016Intermittierender Stress = Stress Training
wiederholte Stress
Exposition
SP+ Nerven-
fasern
dendritische
Zellen
Immune-
dysbalance ↓
T-regu-
latorische
Zellen↑
Pavlovic et al. J Immunol 2012Akuter Stress: im Hautkarzinogenese-Model dichtere
Infiltrate mit CD4+ und CD8+ cells
Dhabhar et al. 2009Akuter Stress und Karzinogenese durch UV-Licht:
Karzinome ↓:
Dhabhar et al. 2010
EMJ Peters 2011Das Dhabhar Paradigma für akuten Stress
UV exposure 10 Min. 3x per week
week 1 week 10
restraint stress 2.5 hrs prior to each UV exposureStress-reduzierende Haltungsbedingungen im
Tierexperiment: Melanommetastasen ↓
Enriched
Cao et al. 2010 Environment Control
Run Xiao et al. 2016
EE Control
control
Stress ↓ Stress ↑
BDNF ↑ BDNF ↓
B16 MelanomlungenmetastasenEpidemiologie weist nach:
psychosozialer Stress assoziiert mit Krebs
2.5
A l t e r s - u n d G e s c h le c h t s - k o r r i g i e r t
2.0
T o d d u rc h K re b s
H a z a rd R a tio
1.5
• alters- und geschlechtsadaptierte Metaanalyse
• Health Survey in England
1.0 • 68.222 gesunde Teilnehmer
• high = GHQ12 Scores 6-12
• ICD-10 Diagnosen C00-D48
0.5
• nach 8,2+/-3,5 Jahren 41% höhere Krebsmortalität
• Gesamtmortalität 1,2 %
0.0
w h
lo ig
h
Q Q
H H
G G
GHQ - Global Health
Questionaire Score Russ et al. British Medical Journal, 2012Psychotherapie reduziert immunologische Imbalancen
und flexibilisiert die Immunantwort
• Zirkulation • Zirkulation
proinflammatorischer proinflammatorischer
Zytokine Zytokine
• Immunzellzahl • Level anti-
inflammatorischer
• Natürlicher Killerzell Zytokine
Cytotoxizität
• Immunzellzahl
• Produktion anti-
inflammatorischer • Natürlicher Killerzell
Zytokine Aktivität und
Cytotoxizität
• Lymphocytäre oder
Antikörper Antwort auf • Lymphozytäre oder
Anitgene Antikörper Antwort auf
Anitgene
(Shields et al. JAMA 2020)Physiologische Anpassungsreaktion
versus Pathogenese
neuer/intensiver Stressor
Prävention Therapie
„fight or flight“ Anpassung Krankheit
normales
Wiederstands-
chronischer Stressor
Niveau
I. Alarm II. Wiederstand III. ErschöpfungDanke für die Aufmerksamkeit! Folien und Fragen gerne über eva.peters@eva-peters.com
Danke für die Aufmerksamkeit!
Folien und Fragen gerne über eva.peters@eva-peters.com
Voltaire (1694-1778):
„Weil es besser für
meine Gesundheit ist,
habe ich beschlossen
glücklich zu sein“
Peters-PNI Gruppe Klinik für
Psychosomatische
JLU Gießen
Medizin, JLU Gießen
Susanne Tumala
Prof. Johannes Kruse
Frank R. Rommel
Christoph Ertle a.o.
Medizinische Klinik mit
Schwerpunkt Psycho-
AND Charité, Berlin
somatik, Charité, Berlin
Maria Daniltchenko
Prof. Matthias Rose
Anna Rosenbaum u.a.
Dr. Melanie ConradDanke für die Aufmerksamkeit!
Folien und Fragen gerne über eva.peters@eva-peters.com
ETH, Zürich Medizinische
Prof. Karin Würtz-Kozak Psychologie, JLU Gießen
Priv. Doz. Jörg Kupfer
Dermatologie Charité, Priv. Doz. Christina Schutt
Berlin Psychologie und Sport
Prof. Dr. Marcus Maurer Prof. Dr. Karsten Krüger
Prof. Dr. Markus Magerl
Dermatologie,
Klinische und biologische Gießen/Marburg
Psychologie, Ulm Prof. Dr. Uwe Gieler
Prof. Iris Kolassa
Klinische Chemie, Dresden
Biologische Psychologie, Prof. Hani Harb
Insbruck
Prof. Pidder Jansen-Dürr Tiermedizin, Gießen
Dr. Alexander Karabatsiakis Prof. Christoph RummelSie können auch lesen
