Stress - biologische Grundlagen - Ruohan Li & Alessa Hörmann 28. 11. 2012

Stress – biologische Grundlagen

     Ruohan Li & Alessa Hörmann
            28. 11. 2012

Gliederung
I.     Begriffsbestimmung
II.    Das sympathische Nervensystem
III.   Die HPA - Achse
IV.    Das Immunsystem
V.     Diskussion

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I. Begriffsbestimung

                     Stressreaktion –        Befindlichkeits-
Stressor – Reize                            veränderung mit
                      Bewältigungs-
aus der Umwelt                             Stimuluscharakter
                         versuch

Stress = jede Art von Belastung, die den Organismus zu einer
                  Anpassungsleistung zwingt
                                                                3

Die Stressreaktion?

„ Fight or Flight“ – Reaktion ?

Heutige Stress-Situationen?

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Die Physiologie der Stressreaktion

  HPA- Achse:
  (Hypothalamus-
  Hypophysen-
  Nebennierenrinden-
  Achse)

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II. Das sympathische Nervensystem
                              Steuert
                      Aktivitätsvorgänge für
                          „Kampf-Flucht-
                           Verhalten“ :
                     Leistungssteigerung des
                      Herzens, Weitstellung
                          der Bronchien,
                        Veränderungen im
                            peripheren
                     Gefäßsystem, Transport
                          des Blutes mit
                       Nährstoffen zu den
                        Arbeitsmuskeln,…
                                         6

Adrenalin & Noradrenalin:

 Ausschüttung aus dem Nebennierenmark
 wirken an vielen inneren Organen
  funktionssteigernd (Erhöhung der Herzarbeit/ des
  Blutdrucks)
 Adrenalin: Eingriff in den Glukosestoffwechsel 
  Förderung der Freisetzung energieliefernder
  Substanzen
 Noradrenalin: zugleich Neurotransmitter im
  Gehirn

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III. Die HPA-Achse
• Unter Stress: Aktivierung des Regelkreises von Hypothalamus,
  Hypophyse und Nebennierenrinde  Sekretionsregulation
  der Glukokortikoide in der Nebennierenrinde(z.B. Kortisol)

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(1) Schnittstelle Hypothalamus
                      • Informationen von
                        Sensorischen Inputs und
                        Eingeweidevorgängen
                      • Oberstes Integrationsorgan
                        vegetativer Funktionen
                      • Anpassung von Atmung,
                        Körpertemperatur, etc.
                      • Efferenzen zu Neuronen
                        des para-/ sympathischen
                        NS und zum
                        Hypophysenhinterlappen/
                        -vorderlappen
                       Wichtige Schnittstelle
                        zwischen neuronalem und
                        endokrinem System
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(2) Hormonelle Umsetzung in der Hypophyse

CRH- Ausschüttung
 Kortikotropin-                       ACTH-
releasing-Hormon                       Sekretion

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(3) Wirkung an der Nebennierenrinde

                   • ACTH löst v.a. die
                     Sekretion von
                     Glukokortikioden aus (z.B.
                     Kortisol), die in der
                     Nebennierenrinde
                     gebildet werden

                    Feinabstimmung der
                    HPA-Achse geschieht
                    durch
                    Rückkopplungsmechanis
                    men auf nahezu allen
                    Ebenen des Systems

                                              11

(4) Auswirkungen der Glukokortikoide und von
                     CRH
Allgemein (Glukokortikoide):
 Sind fettlöslich und können so Blut-Hirn-Schranke überschreiten  wirken im
    Gehirn im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis
 basale Regulationsmechanismen (z.B. morgendliche Aktivierung nach dem
    Aufwachen)  zirkadianer Rhythmus
 Bei Stress Stabilisierung der Homöostase  schneller Anpassungsvorgang

(1) Glukokortikoide und die Stressreaktion:

 die Glukokortikoidausschüttung dient der
  Energiebereitstellung  Bereitstellung von Glukose
 Wichtigster Vertreter: Kortisol
 Wichtiges Bindeglied zw. HPA-Achse und Immunsystem
                                                                            12

(4) Auswirkungen der Glukokortikoide und von
                     CRH
 Ablaufder Energiebereitstellung (Glukose) durch die
Glukokortikoide
 Glukoneogenese der Leber wird stimuliert

      Aminosäuren werden in Glukose umgewandelt 
      Abbau von Muskelproteinen
         Hemmung der Muskelproteinsynthese,
         Beeinflussung des Stoffwechsels

             Spaltung von Triglyzeriden  Erhöhung des
             Fettsäurespiegels im Blut

               Hemmung der Glukoseaufnahme in Fettzellen  Hemmung
               der Fettsynthese

    Summe: Erhöhung des Blutzuckerspiegels  Diabetogene Wirkung
     der Glukokortikoide bei ständiger Erhöhung des Kortisolspiegels
                                                                       13

(4) Auswirkungen der Glukokortikoide und von
                     CRH
(1)Glukokortikoide und die Stressreaktion:
Beeinflussung von Immunsystem und Gehirn:

 Suppression des Immunsystems durch Hemmung von
  Entzündungsprozessen
       Hemmung von Immun- und
      Entzündungsreaktionen

 Im Gehirn Modulation von Angst, depressiven
  Verstimmungen und kognitive Prozesse wie Lernen und
  Gedächtnis:
       Auf Dauer schädigende Wirkung auf Hippocampus 
      Hippocampusatrophie durch langandauernde Überproduktion
      von Glukokortikoiden
                                                                14

Auswirkungen der Glukokortikoide und von CRH
(2) CRH und die Stressreaktion:
 Bei Tierversuchen: Injektion von CRH in die
  Ventrikel
      reduzierte Nahrungsaufnahme, verminderte
     sexuelle Aktivität, erhöhte Schreckhaftigkeit, Angst
      chronische Stressaktivierung:
     verschlechtert Merkfähigkeit
      kurzfristige CRH-Gabe verbessert Lernleistungen
 Dysregulation im CRH-System: Beteiligung an
  Störungen kognitiver und emotionaler Prozesse
                                                            15

The level of physical activity affects adrenal and
    cardiovascular reactivity to psychosocial Stress
                            (Rimmele et al., 2009)

• Hypothese:

1. der Grad der verschiedenen Aktivitätslevel
   hat Einfluss auf die Reaktivität auf
   psychosozialen Stress (Messung: Kortisolspiegel, Herzrate;
    psycholog. Messungen: „State-Trait Anxiety Inventory“ (STAI) zur
    Messung von Stimmung, Ruhe und Angstzustand)

http://www.youtube.com/watch?v=aYI6lCeeT5g

                                                                       16

• Ergebnisse: (1) Kortisolfreisetzung

                                        17

Ergebnisse: (2) Herzrate

                           18

Ergebnisse: (3) STAI

                       19

Erklärung der Ergebnisse?
Ist es sinnvoll körperlichen mit psychischem Stress
   gleichzusetzen?
Mögliche Erklärungen für die Dissoziation
   zwischen HPA-Achse (Kortisol) und
   sympathischem NS (Herzrate)?
Folgerungen für die Klinik?

Ergebnisse: (4)       „Competetiveness“
Hypothese: Perönlichkeitsmerkmal „Competitiveness“
mediiert/moduliert Stressreaktivität (Messung: Fragebogen
„Copetitiveness Index“ (CI))
Signifikanter Unterschied in „Competitiveness“ zwischen
einzelnen Gruppen, aber keine Mediation!
                                                            20

Zusammenfassung: Sympathikus und
          HPA-Achse
                • Zusammenwirken von
                  Sympathikus und HPA-
                  Achse und anderen
                  Teilsystemen
                • Sympathikus: Adrenalin
                  und Noradrenalin 
                  wirken in inneren
                  Organen
                  funktionssteigernd
                 Steigerung der
                  Energiebereitstellung in
                  Zellen
                                         21

• HPA-Achse:
Über Hypothalamus wird die
  Hormonauschüttung von
  CRH und ACTH in der
  Hypophyse reguliert
ACTH löst Sekretion von
  Glukokortikoiden (z.B.
  Kortisol) aus 
  Energiebereitstellung
 bei chronischer
  Kortisolausschüttung:
  Bluthochdruck, Abbau von
  Muskelgewebe,
  Fertilitässtörungen,
  Wachstumshemmung

                      22

Netzwerk zw.
Nerven-, Hormon- u. Immusystem

                                 23

Psychoneuroimmunologie
• 70er Jahre: Stress & Widerstandsfähigkeit
  gegenüber Infektion.
• 80er Jahre: Entstehung eines Teilfachgebiets der
  Biopsychologie

 Interaktion zwischen psychischen Faktoren,
  Nervensystem und Immunsystem

                                                     24

Das Immunsystem

 Quelle: Schedlowski & Tewes, 1996   26

Immunmechanismen
• Unspezifische       • Spezifische           • NK-Zell
  Immunabwehr           Immunabwehr
  (angeboren)           (erworben)
  – Zelluläre         • Antigene-
    (Makrophagen)
                        Antikörper
  – Chemische
     (z.B. Lysozme)   • Lymphozyten
  – Physikalische       – Humorale (B-
     (z.B. Haut &         Lym)
    Schleimhäute)       – Zelluläre (T-Lym)

                                                          27

zelluläre & humorale Immunität

        Quelle: Pinel & Pauli, 2007   28

Netzwerk zw.
    Nerven-, Hormon- u. Immusystem
• Wie sie miteinander kommunizieren?
  – HPA-Achse, Symatikus-Achse
  – Hormone & Neurotransmitter: (Nor-)Adrenalin, Neuropeptide
  – Zelluläre Basis: Rezeptoren für Neurotransmitter / Hormone auf
    Immunzellen
  – Produktion von Hormonen und Neuropeptiden in Immunzellen
  – Produktion von Botenstoffen des Immunsystems auch im
    Nervernsystem
  – Rezeptoren für Botenstoffe des Immunsystems auf Neuronen
  – Produkte des Immunsystems beeinflussen Aktivität der Neuronen
  – …
              (Vgl. Schedlowski, 1994; Schedlowski & Tewes, 1996; Hennig, 1998; Schandry, 2006; Pinel & Pauli, 2007)

                                                                                                             29

Wie sie miteinander kommunizieren?

                            ZNS                      Produktion von
                                                     Botenstoffen des IS
                                                     in Nervernzellen
                                Rezeptoren für
     HPA-Achse                                             Rezeptoren für
                                Botenstoffe des IS
                                                           Neurotransmitter
                                auf Neuronen
   Symatikus-Achse                                         auf Immunzellen
                                        Produktion von
Hormone & Neurotransmitter:             Neuropeptiden in
(Nor-)Adrenalin, Neuropeptide           Immunzellen

                       Produktion von Hormonen
                       in Immunzellen

     HS                Rezeptoren für Hormone                IS
                       auf Immunzellen                               30

Einige Fakten
• (Nor)Adrenalin sind sowohl Neurotransmitter als auch Hormone
• Alle immunkompetenten Zellen exprimieren Rezeptoren für
  Glucocorticoide
• Alle Lymphozyten exprimieren β2-Adrenozeptoren für Katecholamine
• Makrophagen der Milz exprimieren Rezeptoren für CRH
• T- und B-Lymphozyten exprimieren Rezeptoren für ACTH
• immunkompetente Zellen synthetisieren ACTH und CRH
• Mikrogliazellen und Astrozyten produzieren Zytokine
• Astrozyten bilden Zytokin-Rezeptoren
• Interferon und Interleukin beeinflussen Hirnaktivität
• Erhöhte Antikörperkonzentration beeinflusst die Entladungsraten
  hypothalamischer Neuronen
• ...
                                                                31

Stress auf Immunfunktionen

Auswirkung von Stress auf Immunfunktionen
 bei Nagetieren
 bei nichtmenschlichen Primaten
 bei Menschen

          Vgl. Schedlowski, 1994; Schedlowski & Tewes, 1996; Hennig, 1998
                                                                      32

Stress auf Immunfunktionen
                    bei Nagetieren

  HPA-Achse
                                    Sympathikus-Achse
• zentral appliziertes CRH         • T-, B- und NK-Zellen
  reduziert:                         exprimieren Rezeptoren für
   – Lymphozytenproliferationsrate   Katecholamine
   – Aktivität der NK-Zellen        – β-Adrenozeptoren vermindern,
   – Antikörper-Produktion          – α-Adrenozeptoren fördern
• ...                                 Immunreaktionen
                                 • ...

                                                                     33

Stress auf Immunfunktionen
       bei nichtmenschlichen Primaten

Trennung                             Soziale Konflikte
• Trennung von Spielkameraden        • Gruppenbildung/Rückkehr
   – Verringerung der                   – Erhöhung des Cortisolspiegels
     Lymphozytenproliferationsrat       – Verringerung der CD4+- und
     e                                    CD8+-T-Zellzahlen
• erhöhte soziale Affiliation
   – assoziiert mit einer erhöhten
     NK-Aktivität (Soziale
     Unterstützung)

                                                                     34

Stress auf Immunfunktion
               bei Menschen

•   Akute psychische Belastungen
•   Chronische psychische Belastungen
•   Depression
•   Körperliche Belastungen

                                        35

Akute psychische Belastungen

Emotionaler Stress               Mentaler Stress

• Fallschirmsprung               • Kopfrechnenaufgabe
   – Anstiege der Lymphozyten-      – Anstiege der Lymphozyten-
     subpopulationen                  subpopulationen
   – der NK-Zellzahlen              – der NK-Aktivität
   – der NK-Aktivität.

                                                                  36

Akute psychische Belastungen
• Fallschirmspringerstudie:
   – positive Korrelation zwischen NK-Zellzahlen nach dem Stressereignis und
     Plasmakonzentrationen von Noradrenalin vor dem Sprung
• Pharmakastudie:
   – Propranolol (ß-Adrenozeptoren-Blocker) vs. Blacebo vor Stressexpositon
   – Nur bei Placebo:
       • Anstiege in Herzfrequenz, Blutdruck
       • Anstiege der NK-Zellzahlen und der NK-Aktivität

 NK-Zellen reagieren sensitiv auf akute Belastungen
 Katecholamine sind an Regulation der NK-Zellen ursächlich
   beteiligt
                                                                               37

Chronische Belastungen
• Bei Verlusterlebnissen, Akademische Prüfungen, Pflege von chronisch
  kranken Angehörigen usw. zeigen sich z.B.
    –   verminderte Lymphozytenproliferationsrate
    –   verminderte Lymphozytenreaktivität
    –   verminderte NK-Aktivität
    –   erhöhter Antikörpertiter gegen latenten Viren
          (als verminderte Kontrolle über die latent Viren)
• uneinheitliche und widersprüchliche Befunde
    – andere psy. Variablen (z.B. soziale Unterstützung, Coping, Bewertung usw.)
    – U.a. Korrelationen zwischen wahrgenommener sozialer Unterstützung und
      immunologischen Funktionstests
• Andauernd erhöhte Cortisolspiegel schägiden die negative Rückkopplung der
  HAP-Achse  pathogene Effekte

                                                                                   38

Metaanalyse
• Segerstrom & Miller, 2004
• Über 300 Studien über Beziehungen zwischen psychologischem
  Stress und immonologischen Parameter bei Menschen

 Akute Stressoren: Verbesserungen der Immunfunktion v.a.
  durch adaptive Upregulation von unspezifischen Immunbarrieren
 Chronische Stressoren: Suppresion der zellulären und
  humoralen immunologischen Parametern

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Zusammenfassung
• Stressoren: Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinde-
  Glucocorticoide-System & Sympathikus-
  Nebennierenmark-(Nor)adrenalin-System
• Akute Stressoren: eher förderliche und adaptive
• Chronische Stressoren: eher schädlich und pathogen

•   Schwierigkeiten bei Forschungen: ethisch, methodisch
•   uneinheitliche Befunde
•   kognitve, emotionle & andere persönliche Faktoren
•   viele offene Fragen (z.B. Allergie)

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How Stress Affects
   Our Immune System

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http://www.youtube.com/watch?v=wyFPUvG-66E

Diskussionen

• Welche Erfahrungen habt ihr bezüglich der Auswirkung
  von akuten / chronischen Belastungen auf Anfälligkeit für
  Krankheit?
• Welche psychische Variablen könnten noch zur
  Verbesserung von Immunfunktion beitragen?

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Literaturnachweis
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•   Schandry, R. (2006). Biologische Psychologie. Weinheim:Beltz
•   Schedlowski, M. (1994). Streß, Hormone und zelluläre Immunfunktion. Heidelberg:
    Spektrum.
•   Schedlowski, M. & Tewes, U. (1996). Psychoneuroimmunologie. . Heidelberg: Spektrum.
•   Pinel, J. & Pauli, P. (2007). Biopsychologie. Münschen: Pearson
•   Rimmele, U., Seiler, R., Marti, B., Wirtz, P. H., Ehlert, U., & Heinrichs, M. (2009). The level of
    physical activity affects adrenal and cardiovascular reactivity to psychosocial stress.
    Psychoneuroendocrinology, 34, 190-198.
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    pituitary–adrenal (HPA) function and behavior: No reversal by environmental enrichment.
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Vielen Dank für Eure
 Aufmerksamkeit !

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