VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D

 
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VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
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                                       VITAMIN D –
                                     Moderne Mythen
                                     und ambivalente
                                       Immunologie
                                              DG Name Ausgabe Februar 2021
                                                 Themenspezial Vitamin D
                                                                             1
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                                                                 DGName
    Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                                                   Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

          VITAMIN D –                                                                                                                                                        2. Eine Tendenz hin zu «Mehr ist bes-
                                                                                                                                                                                ser«: Die Anhebung der Obergrenze
                                                                                                                                                                                                                         f­olgenden Aspekte: Zentral-systemi-
                                                                                                                                                                                                                          sche und peripher-lokale Regulation
                                                                                                                                                                                                                                                                        1.25(OH)2 in der Niere katalysiert. Dieses
                                                                                                                                                                                                                                                                        erhöht dann die Calcium-Resorption

        Moderne Mythen
                                                                                                                                                                                des VD-Spiegels hat teils groteske        des VD-Metabolismus, VDR-Verfügbar-           im Darm, das Serumcalcium steigt, der
                                                                                                                                                                                Züge angenommen. Dies betrifft            keit sowie genomische und nicht-geno-         Regelkreis flacht wieder ab. Überschüs-
                                                                                                                                                                                insbesondere und primär Calcitriol,       mische Wirkungsweise des VD. Gerade           siges Calcium, das im Rahmen dieses

         und ambivalente                                                                                                                                                        1.25(OH)2                                 bei Corona zeigt sich die volle Band-
                                                                                                                                                                                                                          breite dieses Themenkomplexes. Einer-
                                                                                                                                                                                                                                                                        Prozesses ggf. anfällt, wird im Knochen
                                                                                                                                                                                                                                                                        gespeichert. Damit ist die Osteosynthese

                         Immunologie
                                                                                                                                                                             Jenseits der klassischen muskuloske-         seits erhöhen niedrige 25(OH)-Spiegel         eine mögliche Folge der VD-Aktivierung
                                                                                                                                                                             lettalen Wirkungsweise ist vor allem         das Risiko einer Infektion mit SARS-          und keine zwingende. Sie tritt nur ein,
                                                                                                                                                                             der Einfluss von VD auf das Immun-           CoV2 9 . Andererseits wären immun-            wenn im Rahmen der Regelkreisakti-
    HP Florian Schilling, München                                                                                                                                            system in den Fokus des Interesses           suppressive VD-Gaben in der frühen            vierung ein Calciumüberschuss erzielt
    Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Nährstoffmedizin                                                                                                            gerückt. Zahlreiche Studien untersuch-       ­Phase eines solchen akuten Infekts           wird. Da sowohl Regelgröße (Serum-
    und Epigenetik | florian.schilling@dgname.de | www.dgname.de                                                                                                             ten und untersuchen diesen Zusam-             wenig hilfreich. Und schließlich liegt       calcium) als auch Stellgröße (Parathor-
                                                                                                                                                                             menhang und füllen mittlerweile ganze         eine der Hauptgefahren von Covid-19          mon) systemisch sind wird der gesamte
    Inhalt                                                                                                                                                                   Bibliotheken, PubMed verzeichnet tau-         in einem hyperinflammatorischen Ver-         Regelkreis auch als zentraler, systemi-
                                                                                                                                                                             sende von entsprechenden Einträgen.           lauf – hier wäre eben diese antiinflam-      scher, ossärer oder muskuloskelettaler
    2   Einführung                                          5    Intrazelluläre Signalkaskade                        9     Direkte Modulation der                            Dabei kristallisiert sich vor allem eines     matorische und immunsuppressive              VD-Stoffwechsel bezeichnet. Beteiligt
    3    Zentraler und peripherer                           5    Vitamin D und das Immunsystem                            ­VDR-Expression                                    heraus: Der Einfluss von VD auf unser         VD-Gabe unter Umständen günstig. Die         sind stark PTH-sensitive intestinale
        ­Vitamin-D-Stoffwechsel                             5    Übersicht                                           9    Indirekte Modulation der VDR-­                     Immunsystem ist differenziert, komplex        Kunst scheint also ganz offensichtlich       und renale Gewebe. Parallel existiert
    3   Der zentrale Vitamin-D-Metabolismus                                                                               Expression                                         und kontextabhängig. Dies gilt bereits        darin zu liegen, zu erkennen wer wann        allerdings ein lokaler bzw. peripherer
                                                            6    Vitamin D und Makrophagen
    3   Peripherer Vitamin-D-­Stoffwechsel                                                                           10 Das BODI-­Protokoll                                  für die physiologische Situation6, aber       welche ­VD-Substitution benötigt – und      ­VD-Metabolismus.
                                                            6    Vitamin D und AMP
                                                                                                                     10	­Synthese                                            noch mehr für den Fall eines dysfunk-         wer nicht. Dass dies machbar ist, soll im
    4   Membranäre und ­intrazelluläre                      7    Vitamin D und NF-ϰB                                                                                         tionalen VD-Stoffwechsels. Diesem gilt        Weiteren gezeigt werden.                     PERIPHERER VITAMIN-D-­
        Vitamin-D-­Rezeptoren                                                                                        10 Zusammenfassung der ­Diagnostik
                                                            7    Die VDR-Blockade: Perfect Storm                                                                             im Folgenden das Hauptaugenmerk und                                                        STOFFWECHSEL
    4    Gebundenes und ungebundenes                                                                                 10 Ausblick auf die ­Therapie
                                                            7    Zur Begrifflichkeit                                                                                         es wird zu zeigen sein, dass                                                              Dieser dominiert in den extraintesti-
        ­Vitamin D
                                                            8    Die Vitamin-D-Ratio
                                                                                                                     10 Kontext Corona                                                                                   Zentraler und peri-                           nalen und extrarenalen Geweben und
    4   Membranäre ­Signalkaskade                                                                                    11 Danksagung                                           3. Simplifizierungen im Sinne von «­ VD     pherer Vitamin-D-                             umfasst u.a. Mikroglia und Neurone,
                                                                                                                                                                                stärkt das Immunsystem« strikt zu-                                                     Zellen des Immunsystems und Adi-
                                                            in einem 145 Seiten (!) umfassenden                      Diese Perspektive hat sich im Zuge der                     rückzuweisen sind.
                                                                                                                                                                                                                         Stoffwechsel                                  pozyten10 - also Gewebetypen, denen
    Einführung                                              Dokument die Erhöhung der entspre-                       Erkenntnisse aus der Sequenzierung des                                                                                                            bei chronischer Inflammation eine
    Das Thema Vitamin D (VD) hat in den letz-               chenden Werte um bis zu 100%1. Lag                       menschlichen Genoms radikal verändert.                  Dies gilt umso mehr in der aktuellen          DER ZENTRALE VITAMIN-D-­                    Schlüsselrolle zukommt. Er richtet sich
    ten 10 Jahren enorm an Bedeutung und                    der als normal angesehene Blutspiegel                    Als Steroid-Hormon wirkt VD in seiner                   pandemischen Lage. Die prophylakti-           METABOLISMUS                                nach den spezifischen Bedürfnissen
    Aufmerksamkeit gewonnen. Kein anderer                   für 25(OH)D lange Zeit bei 20-30nmol/l,                  aktiven Form als Transskriptionsfaktor                  sche Zufuhr von VD kann sich günstig        Die Calcium-Homöostase als Betä-              der einzelnen Zelle vor Ort und damit
    Mikronährstoff kann einen derart steilen                werden nun Serumwerte von >50nmol/l                      und reguliert auf diesem Weg über 1000                  auf das Immunsystem auswirken. Das          tigungsfeld für VD entspricht dem             nach dem lokalen Milieu. Stell- und
    Anstieg in punkto Forschungsaktivität,                  als Ziel ausgegeben. Die Obergrenze                      Gene der nukleären4 sowie zahlreiche                    Gegenteil ist aber ebenso war: VD kann      ­e tablierten Lehrbuchwissen zu die-          Regelgrößen unterscheiden sich hier
    Medienpräsenz und letztlich auch Kom-                   reicht dabei im Regelfall bis 120nmol/ l2.               Gene der mitochondrialen DNA5. Insofern                 entscheidende Teile des Immunsystems         sem Mikronährstoff und galt lange            ­fulminant von der zentralen Regulation.
    merzialisierung verzeichnen wie dieser.                 Geschätzte 60% der Bevölkerung befin-                    überrascht es nicht ein deutlich breiter                supprimieren7,8. Dies deckt sich auch        Zeit als einziger Regelkreis, in den          Im Kern geht es darum, in welchem Ver-
    Im Rahmen dieser Entwicklung und der                    den sich damit in einem Status der                       gefächertes Aufgabengebiet ­vorzufinden,                mit der jahrzehntelangen praktischen         dieses Hormon eingebunden ist. Aus            hältnis die VD-aktivierenden Enzyme
    damit einhergehenden regelrechten Flut                  mehr oder weniger ausgeprägten Unter-                    als traditionell angenommen. So wün-                    Beobachtung, autoimmune und atopi-           ­dieser ­Perspektive leitet sich auch die     zu den VD-deaktivierenden stehen.
    an Daten – u.a. auf epidemiologischer,                  versorgung 3. Gerade Labore, die sich                    schenswert es ist, dieser Erkenntnis                    sche Prozesse mittels VD-Substitution         Zuschreibung eines osteoprotektiven          Erstere werden durch die CYP27B reprä-
    molekularbiologischer, biochemischer,                   auf K­ omplementärmedizin und Ortho-                     durch eine Anpassung der Referenzbe-                    günstig beeinflussen zu können. Unab-         Effekts für VD ab. Dabei ist diese eine      sentiert, letztere durch die CYP24. Beide
    (patho)physiologischer und interven-                    molekularmedizin spezialisiert haben,                    reiche Rechnung zu tragen – nach Sicht                  hängig davon kann VD kontextabhängig          Nebenwirkung der VD-Aktivität und            finden sich v.a. in den Mitochondrien,
    tioneller Ebene – hat, was den Umgang                   verwenden zum Teil deutlich höhere                       des Autors haben sich hier zwei nicht                   pro-inflammatorisch wirken – was nicht        unter bestimmten Bedingungen kann            in begrenztem Umfang auch im Endo-
    mit VD angeht, in der medizinischen                     Referenzbereich, mit einer Range von                     unkritische Phänomene ergeben:                          gleichzusetzen ist mit einer günsti-          VD sogar osteolytisch wirken (vgl. hierzu    plasmatischen Retikulum. Damit ist die
    Gemeinde ein Umdenken stattgefunden.                    75-200nmol/l. Dies ist nicht zuletzt der                                                                         gen, produktiven Immunmodulation.             Abschnitt «VDR-Blockade«). Die Physio-       Mitochondriendichte und Mitochond-
    Dies zeigt sich nicht zuletzt auch an der               Tatsache geschuldet, dass die physio-                    1. Die Annahme der VD-Metabolismus                      Stichwort hier ist die«VDR-Blockade«          logie ist dabei erst einmal bestechend       rienfunktion einer Zelle, die gerade bei
    deutlichen Anhebung der Referenzwerte,                  logischen Aufgaben von VD inzwischen                        und damit die Fragestellung nach der                 ­­(VDR = VD-Rezeptor). Nur die differen-      einfach. Bei Abfall des Serumcalciums        chronisch-inflammatorischen Prozes-
    sowohl bezüglich der als gesund erach-                  deutlich breiter definiert werden als                       Sinnhaftigkeit einer Intervention                      zierte Betrachtung des VD-Metabo-           wird Parathormon freigesetzt, das dann       sen und anhaltend oxidativem Milieu
    teten Blutspiegel, als auch bezüglich der               in der Vergangenheit. Lange Zeit galt                       ­ließen sich durch Messung des Se-                     lismus erlaubt an dieser Stelle eine        die Umwandlung von 25(OH)D – sei es          signifikant vom Normalwert abweichen
    empfohlenen täglichen Aufnahme. So                      der Calcium-Phosphat-Haushalt als                            rumspiegels von Calcidiol in Form von                 sichere Entscheidungsfindung. Hierzu        aus Nahrung, sei es aus de-novo-Syn-         kann11, ein nicht unwesentlicher Faktor
    begründet beispielsweise die EFSA                       ­einzige wesentliche Domäne des VD.                          25(OH) abdecken                                       zählen unter anderem die Analyse der        these in Haut und Leber – zum aktiven        für eine funktionierende VD-Regulation.

2   Anm: Der Artikel verwendet zur Angabe der Vitamin-D-Konzentrationen [mol]. Zur Umrechnung in [g] kann überschlägig mol/2,4 verwendet werden. Vitamin D als Oberbegriff
    wird abgekürzt mit VD wiedergegeben. Soweit nicht anders angegeben umfasst die Bezeichnung 25(OH)D die Summe aus den Calcidiolen 25(OH)D2 und 25(OH)D3. Analog gilt
    für 1.25(OH)2 die Summe aus den Calcitriolen 1.25(OH)2D2 und 1.25(OH)2D3.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     3
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                                                        DGName
    Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                                          Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

    Eine Stimulation der CYP27B1 und damit                  die ­Zielzelle. Dieser zunächst banale                  teine haben19. Die Albuminproduktion         Zytokine führen 22,23. So konnte unter
    der Konversion von 25(OH)D in 1.25(OH)2                 Kontext ist von entscheidender Bedeu-                   unterliegt anderen Regulationsfakto-         anderem auch gezeigt werden, dass
    erfolgt vor allem durch proinflammato-                  tung, da freies 1.25(OH)2 entweder dem                  ren und die Synthese von VDBP erfolgt        die Hemmung des MARRS21 bzw. des
    rische Signale. Hierzu zählen bestimmte                 lokalen ­Konzentrationsgefälle folgend                  konstant in der Leber. Schwankungen          Calciumeinstroms die Freisetzung
    Zytokine (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α und IFN-Ɣ)12          durch die Membran diffundiert oder an                   des VDBP-Spiegels finden sich nur in         proinflammatorischer Zytokine (PIC)
    bzw. TLR- bzw. NOD-aktivierende mikro­                  membranständige Rezeptoren bindet                       bestimmten Situationen und unabhän-          hemmt 24. Der MARRS steht dabei in
    bielle Stimuli (z.B. LPS oder Viren) 13.                (MARRS, Membrane Associated Rapid                       gig vom VD-Stoffwechsel, z.B. im Rah-        Konkurrenz zum intrazellulären VDR: So
    Hintergrund ist die Induktion von                       Response Steroid Receptor). VDBP-                       men einer Estrogentherapie oder eines        konnte gezeigt werden, dass maligne
    AMP’s14,15 (Antimikrobielle Peptide, z.B.               gebundenes VD gelangt dagegen über                      nephrotischen Syndroms20. Ein hohes          Zellen mit MARRS-Knockout stärker auf
    Defensin) und Stickoxiden (NO)16 durch                  den Megalintransporter und gebunden                     Angebot an Bindeproteinen senkt folg-        eine VD-Behandlung ansprechen, mit
    1.25(OH) 2, die wiederum entscheidend                   an den ­Carrier ins Zytoplasma ­­(vgl. ­­­­­Abb. 1).    lich die Fraktion des frei zirkulierenden    deutlich verlangsamter Zellteilungs-
    für die Abwehr der auslösenden infekti-                 Leider erlauben die gängigen Labor-                     VD, während ein erhöhtes Angebot an          rate25. Ebenfalls relevant im Kontext
    ösen Faktoren sind. Als Faustregel kann                 untersuchungen keine Differenzierung                    VD nicht automatisch zu einer Erhöhung       onkologischer Erkrankungen: MARRS
    gelten: Je inflammatorischer das Milieu,                in gebundenes und ungebundenes VD,                      der Bindekapazität führt, sondern zu         ist in der Lage Tyrosinkinasen zu akti-
    desto ausgeprägter die Konversion von                   unabhängig davon ob es sich um 25(OH)                   einer Erhöhung des freien VD. Wird bei-      vieren 26, in vielen malignen Zelllinien
    25(OH)D in 1.25(OH)2.                                   D oder 1.25(OH)2 handelt. Sofern dieses                 spielsweise eine VD-Hochdosistherapie        ein wichtiges promitotisches Signal.
                                                            Perspektive überhaupt Berücksichti-                     durchgeführt oder kommt es aus noch          Generell ist während der Carzinogene-
                                                            gung findet, geschieht dies vor allem in                zu untersuchenden Gründen zu einer           se eine Abnahme der VDR-Expression
    Membranäre und                                          Form einer Extrapolation: Die Gesamt-                   vermehrten Bildung von 1.25(OH) 2, so        zu beobachten27. Mittels Translokation
    in­trazelluläre Vita-                                   spiegel der einzelnen VD-Metabolite                     kann hieraus vermehrt freies VD ent-         ins Zytoplasma interagiert das MARRS-       Abbildung 2: VDR/RXR als nukleäre Transskriptionsfaktoren

                                                            im Plasma werden bestimmt und die                       stehen. Dieser Zusammenhang verdient         Protein mit NFkB und kann auf diesem
    min-D-Rezeptoren                                        gebundene Fraktion anhand der Spie-                     wesentlich mehr Aufmerksamkeit als           Weg wiederum proinflammatorisch,            INTRAZELLULÄRE SIGNALKASKADE
                                                            gel von VDBP und Albumin errechnet17.                   ihm momentan zuteil wird. Wichtiger          aber auch differenzierend wirken 28.        Physiologischerweise gelangt das Gros                   Im Gegensatz zur MARRS-Aktivierung
     GEBUNDENES UND UNGEBUNDENES                            Wie wir im folgenden Abschnitt sehen                    als die Frage nach den absoluten VD-         Das Phänomen einer dominierenden            des VD gebunden an VDBP in die Zelle,                   vermittelt der VDR vor allem genomi-
    ­V ITAMIN D                                             werden, ist das Verhältnis zwischen                     Spiegeln ist die Frage nach der Ratio        MARRS-Aktivität bei niedriger VDR-          wo dann mittels der CYP27/CYP24-Ration                  sche Wirkung, während ersterer über
     VD als lipophiler Metabolit liegt im                   gebundenem und ungebundenem VD                          zwischen 25(OH)D und 1.25(OH)2 sowie         Expression ist für unsere Betrachtung       über den weiteren Weg entschieden                       Second messenger zytoplasmatische
     Körper vor allem Proteingebunden                       allerdings von nicht unerheblicher                      zwischen freiem und gebundenem VD.           von entscheidender Bedeutung, da es         wird (vgl. Abb. 1). Sind die entsprechen-               Wirkung entfaltet. Dabei gilt es zu
     vor. Für den Transport in der Blutbahn                 Bedeutung bezüglich der Frage, wel-                     Da eine direkte und umfassende Auf-          die Wirkung von VD umkehren kann.           den Stimuli gegeben, wird 1.25(OH) 2 im                 beachten, dass die dem VD zugeschrie-
     steht als spezifischer Carrier das Vita-               che Effekte in der Zielzelle ausgelöst                  schlüsselung der einzelnen Fraktionen        Pro-mitotisch statt antiproliferativ,       Zytoplasma freigesetzt und im weite-                    benen physiologischen Effekte auf dem
     min-D-​bindende-Protein (VDBP) und, in                 werden. Bemerkenswert ist dabei die                     labortechnisch momentan noch nicht           proinflammatorisch statt Toleranz-          ren Verlauf an den VDR binden. Die-                     genomischen Signalweg über VDR beru-
     deutlich geringerem Maß, Albumin als                   Tatsache, dass zwar die Spiegel der Bin-                zur Verfügung steht, muss sich der           fördernd, p­ ro-oxidativ statt reduktiv29   ser findet ungesättigt sich sowohl im                   hen. Wir erinnern und an das bereits
     unspezifischer Carrier zur Verfügung.                  deproteine (VDBP, Albumin) die Spiegel                  Therapeut indirekter Messmethoden            und osteolytisch statt osteoprotektiv.      Zytoplasma als auch im Zellkern. Letz-                  erwähnte Beispiel: Osteolyse via MARRS
     Dies gilt sowohl für 25(OH)D als auch                  der zirkulierenden VD-Metabolite regu-                  bedienen, um hier Licht ins Dunkel zu        Entscheidend für die Weichenstellung        teres ist insofern bedeutsam, als der                   versus Osteosynthese via VDR.
     1.25(OH) 2 . Beide erreichen entspre-                  lieren18, diese aber umgekehrt keinen                   bringen. Möglichkeiten bieten hier die       der Signalkaskade sind dabei folgende       ungesättigte VDR bereits als negativer
     chend primär an ihren Carrier gebunden                 Einfluss auf die Bildung der Bindepro-                  Analyse der VD-Ratio, optimalerweise         Faktoren:                                   Transskriptionsfaktor fungiert, in dem
                                                                                                                    in Verbindung mit Zytokinprofilen (vgl.                                                  er an der DNA Zielstrukturen blockiert                  Vitamin D und das
                                                                                                                    Abschnitt VDR-Blockade).                     • Expression und Verhältnis von             (Repressorfunktion). Um nun seine                       Immunsystem
                                                                                                                                                                   MARRS zu VDR in der Zielzelle             Rolle als positiver Transskriptionsfak-
                 EZR
                                                                                                                      MEMBRANÄRE SIGNALKASKADE                   • Verfügbarkeit von freiem 1.25(OH)2        tor auszufüllen (Aktivator), m    ­ üssen
                                                                                                                                                                                                                                                                       ÜBERSICHT
          Diffusion
       free circulating
                                                                                                                    Die membranäre, MARRS-getragene                an der Zellmembran und damit              zwei Voraussetzungen erfüllt sein.
                                                                                                                                                                                                                                                                     In der Einleitung wurde schon betont,
                                                                                   VBP

                                                                                         VBP

                                                                                                                    ­W irkung von VD unterscheidet sich          • Das Verhältnis von Proteingebun-          Zum ­ersten muss der VDR mit 1.25(OH)2
                                                                                               Endozytose Via
                                                                                                                                                                   denem VD zu freiem VD im Plasma           gesättigt werden. Zum zweiten, und                      das pauschale Aussagen zu VD und
                                                                                                  Megalin            d iametral von der VDR-getragenen
                                                                                                                     ­
                                                                                                                                                                                                                                                                     Immunsystem der Wirklichkeit in
                                                                 MARRS
                                               VDR-ap

                                                                                                                     ­e pigenetisch-nukleären. MARRS orga-                                                   dies wird in der Betrachtung gerne ver-
                                           Membrane            MARRS
                                                                                                                                                                 Je geringer die VDR-Expression, je          nachlässigt, benötigt der VD-gesättigte                 k einer Weise gerecht werden. Tat-
                                                                                                                                                                                                                                                                     ­
                                           Bound VDR                                                                  nisiert u.a. den Einstrom von Calcium
                                                                                                                                                                 größer die Fraktion an freiem VD und        VDR einen Co-Aktivator: RXR. Dieser ist                 sächlich ist die Wirkung von VD auf
                                                                                                                      in die Zelle und aktiviert Osteoklasten
                                                                                                                                                                 je höher der Anteil von 1.25(OH) 2 am       analog zur Paarung VDR/VD ein Rezep-                    unser Immunsystem h­ ochdifferenziert,
                                                                                                                      (deren VDR-Expression physiologischer-
                                                                                   VBP

                                                                                         VBP

                  IZR                                                                                     Legend

                                                                                                                                                                 Gesamt-Vitamin-D, desto eher und des-       tor für Vitamin A in Form von Retinol.                  eine ­   d etaillierte Behandlung der
                                                                                                          1,25 OH     weise extrem niedrig ist)21. Der Anstieg
                                                                                                                                                                 to stärker kommt es zu einem Anspre-        Eine suffiziente Transskriptionssteue-                  ­zahlreichen Effekte und ihrer Wechsel-
                                                                                                                      des intratellulären Calciums kann je
                                                                                                          25 OH

                                                                                                                                                                 chen des MARRS mit membranärer              rung durch VD setzt daher zwingend                       wirkungen untereinander würde den
                                                                                                                      nach Zelltyp unter anderem zur ver-
                                                                                                                                                                 ­Wirkung an Stelle des VDR mit nukleär-     eine ausreichende Verfügbarkeit von                      Rahmen ­dieser Publikation bei weitem
                                                                                                                      mehrten Bildung von NF-ϰB und der
                                                                                                                                                                  epigenetischer Wirkung.                    Retinol zur Sättigung des RXR voraus10:                  ­s prengen, hier steht inzwischen eine
    Abbildung 1: Transmembranärer Transport von Vitamin D                                                             zugehörigen ­p ro-inflammatorischen

4                                                                                                                                                                                                                                                                                                              5
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                                                                                              DGName
    Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                                                                                Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

    Fülle an weitergehender Literatur zur                      Im Kontext der noch zu diskutierenden                               VITAMIN D UND AMP
    Verfügung. Zwar gilt nach wie vor das                      VDR-Blockade müssen wir uns zumin-                                 Im Falle einer Infektion sind die betrof-                        VITAMIN D UND NF-ϰB
    eine ausreichende Versorgung von VD                        dest mit einigen Detailaspekten näher                              fenen Zellen und in nochmals höhe-                               Der Transskriptionsfaktor NF-ϰB (Nuk-
    (Im Sinne des 25(OH)D-Spiegels) vor                        befassen:                                                          rem Maße aktivierte Immunzellen in                               leärer Faktor kappa B) besitzt eine
                                                                                                                                                                                                                                                          LPS          TLR4                 NF -κB           ZYTOKINE           ENTZÜNDUNG
    Infektionen schützt30 und niedrige VD-                                                                                        der Lage, sogenannte Antimikrobielle                             Schlüsselposition in der Bildung von
                                                                                                                                                                                                   Zytokinen, Chemokinen und Stoffwech-                                                                VD-VDR
    Spiegel umgekehrt das Risiko für Infek-                      VITAMIN D UND MAKROPHAGEN                                        ­Peptide (AMP) zu exprimieren. Diese sind
    tionen erhöht. Dies konnte beispiels-                      Makrophagen sind zusammen mit                                       gerade in der frühen Phase einer Infek-                         selmodulatoren als Reaktion auf eine
                                                                                                                                                                                                                                                                                              bic
    weise ganz aktuell wieder für SARS-Cov2                    neutrophilen Granulozyten Träger der                                tion von entscheidender Bedeutung,                              Infektion38. Neben der Aktivierung von
    gezeigt werden 31. Dennoch ist dies nur                    ­primären Immunantwort. Ihre Aufgabe                                um eine exponentielle Vermehrung des                            TLR und NOD regen PIC wie TNF, IL-1, IL-2,                                             miR-155
    eine grobe Vereinfachung, die Realität                      besteht in der Vernetzung der unspe-                               Erregers zu unterbinden, Immunkompo-                            IL-6 die Bildung von NF-ϰB an, das wie-
    kann hiervon im Einzelfall ganz erheb-                      zifischen mit der spezifischen Abwehr.                             nenten zu rekrutieren und im Weiteren                           derum deren Freisetzung massiv erhöht.                                                  SOCS1

    lich abweichen. Es ist daher von ent-                       Dies erfolgt im Wesentlichen durch                                 die Antigengewinnung zu unterstützen36.                         Der NF-ϰB-Signalweg ist einer der mäch-
    scheidender Bedeutung, nicht nur eine                       Antigenprozessierung und Antigenprä-                              AMP sind dabei nicht nur gegen Bakte-                            tigsten proinflammatorischen Signalwe-
    grobe Vorstellung der Gesamtsitua-                          sentation im Rahmen der Phagozyto-                                rien wirksam, sondern auch gegen eine                            ge überhaupt. Entsprechend ist es von
    tion zu haben, sondern auch bestimm-                        setätigkeit sowie Rekrutierung von NK.                            Vielzahl von Viren 37. Der wesentliche                           enormer Bedeutung, diese Kaskade einer
                                                                                                                                                                                                                                                 Abbildung 4: Vitamin D kontrolliert die NF-ϰB-Aktivität; nach Chen, 2013
    te Details stärker zu berücksichtigen.                      Diese wird durch VD angeregt. Im Unter-                           Stimulus zur Bildung von AMP ist die                             strengen Regulation zu unterwerfen. Im
    Die folgenden Ausführungen gelten für                       schied zu DC kann die Antigenpräsenta-                            Reizung von Toll-like-receptors (TLR)                            Falle einer Dysregulation drohen anhal-
                                                                                                                                                                                                   tende und/oder überschießende Entzün-         Startschuss für eine chronisch-inflam-                      Wegmann zu sprechen: «Erst hatten
    eine intakte Signalkaskade im Sinne                         tion der MC nur eine bereits bestehen-                            durch Erkennung mikrobieller Kompo-
                                                                                                                                                                                                   dungsreaktionen. Verblüffender Weise          matorische Erkrankung markieren ist                         wir kein Glück und dann kam auch noch
    der 1.25(OH) 2/VDBP-VDR-Achse. Gene-                        de Immunität der Lymphozyten reakti-                              nenten, die via Bildung von 1.25(OH)2
                                                                                                                                                                                                   zeigt sich ausgerechnet an dieser Stelle      aus der Praxis wohlbekannt. Vor allem                       Pech dazu«.
    rell führt VD zu einer Aktivitätssteige-                    vieren (Aktivierung von T-Gedächtnis                              und daran anschließend über den VDR
                                                                                                                                                                                                   eine erstaunliche Vulnerabilität. Sowohl      bestimmte intrazelluläre Erreger f­ inden
    rung im unspezifischen Immunsystem,                         und Plasmazellen mit anschließender                               die Transskription der AMP-codierenden
                                                                                                                                                                                                   die Hemmung der NF-ϰB-Aktivierung             sich hier überproportional häufig                           ZUR BEGRIFFLICHKEIT
    während es im spezifischen zu einer                         Produktion antigenspezifischer CD8-                               Gene einleitet15. Dies ist sicherlich ein
                                                                                                                                                                                                   durch TLR, als auch die Hemmung der           (EBV, CMV, Borrelien, etc.). Epidemio-                      Aus Sicht des Autors ist der Begriff einer
    Toleranzsteigerung kommt: Konkret                           Lymphozyten und Antikörper), nicht                                Teil der Erklärung, warum insuffiziente
                                                                                                                                                                                                   NF-ϰB-Aktivität durch negative Rück-          logisch korreliert eine unzureichende                       Blockade etwas unglücklich gewählt,
    werden Makrophagen/Monozyten12 (MC)                         jedoch die Spezialisierung auf ein                                VD-Spiegel negativ mit dem allgemei-
                                                                                                                                                                                                   kopplung erfolgen via SOCS1 (Supressor        VD-Versorgung bekanntlich mit einem                         da dieser allzu leicht eine gedankliche
    und Natürliche Killerzellen (NK) stimu-                     ­neues Antigen induzieren. Zu beachten                            nen Infektionsrisiko korrelieren. Fest-
                                                                                                                                                                                                   of cytokine ­signaling 1). Nun wird die-      erhöhten Risiko für Autoimmunerkran-                        Assoziation in dem Sinn hervorruft, der
    liert, während wichtige Vertreter der                        ist zudem, das VD innerhalb der MC-                              zuhalten ist an dieser Stelle vor allem
                                                                                                                                                                                                   ser aber durch NF-ϰB selbst gehemmt.          kungen 40. Die bisherigen Ausführun-                        VDR werde physisch durch Bindung wie
    spezifisch-zellulären Abwehr gehemmt                         Population vermehrt den M2-Phänotyp                              die Erkenntnis, dass eine suffiziente
                                                                                                                                                                                                   Anders formuliert: NF-ϰB hemmt seine          gen erlauben bereits erste Schlüsse                         auch immer gearteter Metabolite blo-
    werden, u.a. Th1-Helferzellen 32, Th17-                      induziert 34. Diese Polarisierung zeich-                         AMP-Synthese nur unter der Bedingung
                                                                                                                                                                                                   eigene Hemmung. Mögliche Folge: Eine          warum dem so ist: Toleranzminde-                            ckiert. Derlei konnte bisher nur in Com-
    Helferzellen und Dendritische Zellen                         net sich durch eine geringere Produk-                            einer ausreichenden Translokation
                                                                                                                                                                                                   enthemmte NF-ϰB-Aktivität. Entschei-          rung im ­spezifischen Immunsystem,                          putermodellen gezeigt41, nicht aber in
    (DC). Zudem steigert VD die Aktivität                        tion von Radikalen (ROS), Stickoxiden                            von 1.25(OH)2-gesättigtem VDR in den
                                                                                                                                                                                                   dend für die erfolgreiche Modulation          ­e rhöhte Infektionsrisiken und gestei-                     vivo bestätigt werden. Worum es nach
    ­tolerogen wirkender Lymphozyten, so                         (NO) und PIC (u.a. IL-6, TNF-α, IFN-y) im                        Zellkern stattfinden kann. Inadäquate
                                                                                                                                                                                                   durch SOCS1 ist die NF-ϰB-induzierte           gerte Bereitschaft zu Hyperinflamma-                       Stand der Forschung vielmehr geht,
     zum Beispiel Regulatorische T-Zellen                        Vergleich zum M1-Phänotyp aus. Dieser                            Spiegel an 1.25(OH)2, VDR, RXR und/oder
                                                                                                                                                                                                   Unterdrückung der SOCS1-Hemmung                tion bilden eine gekonnt ungünstige                        ist die verminderte Verfügbarkeit des
     (T-Reg) und IL-10-sezernierende Th2-                        wiederum vor allem durch PIC und TLR-                            Retinol führen automatisch zu einer ein-
                                                                                                                                                                                                   durch 1.25(OH)2/VDR39. Nur so kann eine        Gemengelage. Dabei haben wir bisher                        VDR-Proteins in Folge einer reduzierten
     Lymphozyten33.                                              7-Agonisten wie LPS induziert35.                                 geschränkten AMP-Bildung.
                                                                                                                                                                                                   ausreichende Kontrolle der PIC-Freiset-        eine i­ ntakte VDR-Signalkaskade voraus-                   Expression desselben. Was also tatsäch-
                                                                                                                                                                                                   zung gewährleistet werden:                     gesetzt. Was aber wenn diese gar nicht                     lich blockiert ist, ist der VD-VDR-Signal-
                                                                                                                                                                                                   Ist die VD-VDR-Achse kompromittiert,           gegeben ist?                                               weg. In diesem Sinne haben wir auch
                                                                                                                                                                                                   droht nicht nur generell die unkont-                                                                      bereits zwei Varianten der VDR-Blocka-
                                                                                           1,25 OH                                                                                                                                                                                                           de kennengelernt: Einmal die Verlage-
                                                                                        + VDBP / VDR
                                                                                                                                                                                                   rollierte Freisetzung von proinflamma-
                                                                                                                                                                                                   torischen Signalen, sondern auch die
                                                                                                                                                                                                                                                 Die VDR-Blockade:                                           rung der 1.25(OH)2-Wirkung weg von der
                                                                                                                                                                                                   Potenzierung dieses Effekts durch unzu-       Perfect Storm                                               genomischen, VDR-getragenen – hin zu
        MACROPHAGES AND MONOCYTES                                                                                                                                      DENTRITIC CELLS             reichende AMP-Expression. Die prolon-                                                                     einer membranär, MARRS-getragenen.
        Antimicrobial peptides                                                                                                                                         Expression MHCII                                                          Im Englischen bezeichnet «Perfect                           Hintergrund hier war das vermehrte
                                                                                                                                                                                                   gierte und gesteigerte Freisetzung von
        Ahagocytosis in macrophages                                                                                                                                    Presenting antigens cells
                                                                                                                                                                                                                                                 Storm« das Entstehen einer außerge-                         Auftreten von freiem 1.25(OH) 2 durch
        IL6, IL12                                                                                                                                                      IL12, IL23                  PIC wäre die Folge, mit kurz-, mittel- und
                                                                                                                                                                       TGFβ, IL10                                                                wöhnlich ungünstigen Situation aus der                      ein Missverhältnis der VD-Metabolite
                                                                                                                                                                                                   langfristig äußerst negativen Folgen. Die
                                      TH1 CELLS                                                                                                 B CELLS                                                                                          Kombination mehrerer, an sich bereits                       zu ihren Bindeproteinen, im Speziellen
                                      Differentiation in Th1                                                                                    Proliferation of B cells                           Risiken für akute Hyperinflammation
                                      TNFα , IL2, IL9, IL22                                                                                     Differentiation in Plasma cells                                                                  ungünstigen Faktoren. Im deutschen                          dem VDBP. Zum zweiten die mangelnde
                                                                                                                                                                                                   (vgl. Zytokinsturm bei Covid-19), ­Chronic-
                                      Apoptosis                TH2 CELLS                                              TREG CELLS                Secretion lg
                                                                                                                                                                                                                                                 Sprachgebrauch entspräche dem der                           Sättigung des VDR-Cofaktors RXR mit
                                                               Differentiation in Th2      TH17 CELLS                 Differentiation in Treg                                                      und Silent inflammation sowie Auto-
                                                               IL3, IL4, IL5, IL10         Differentiation in Th17    IL10, TGFβ                                                                                                                 GAU – größter anzunehmender Unfall.                         Retinol. Wir wollen uns nun den direkt
                                                                                           IL17A, IL17F, TNFγ, IL21                                                                                immunität würden deutlich steigen. Das
                                                                                           Apoptosis                                                                                                                                             Um einen solchen handelt es sich bei                        Expressionsmodulierenden Faktoren
                                                                                                                                                                                                   Phänomen, anamnestisch auf bestimm-
                                                                                                                                                                                                                                                 der der VDR-Blockade. Oder, um mit                          zuwenden.
                                                                                                                                                                                                   te Infektionen zu stoßen, die dann den
    Abbildung 3: Wirkung von Vitamin D auf spezifische und unspezifische Abwehr                                                                                                                                                                  den unsterblichen Worten von Jürgen

6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         7
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                                                     DGName
    Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                                       Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

     DIE VITAMIN-D-RATIO                                   tationen, im speziellen bei chronisch-     nierarbeit entscheidende Erkenntnisse      aber, dass bei gegebenem VDR-Man-                      DIREKTE MODULATION DER                        geweitet. Vitamin D würde unter diesen
     Auf die allgemein anerkannte epide-                   inflammatorischen und autoimmunen          gewonnen. Seine initiale Beobachtung,      gel die betroffene Zelle mit einer Hoch-               ­V DR-EXPRESSION                              Bedingungen proinflammatorisch und
     miologische Binsenweisheit, das nied-                 Pathologien, nicht nur die zu erwarten-    das bestimmte Angiotensin-Rezep-           regulation der 25(OH)D-Konversion zu                   Die VDR-Expression wird durch eine            immunkompromittierend (AMP-Bildung!)
     rige VD-Spiegel mit erhöhten Erkran-                  den niedrigen 25(OH)D-Werte fanden,        tor-Blocker neben ihrer eigentlichen       1.25(OH)2 reagiert. Die Folge ist ein regel-           Vielzahl an Faktoren moduliert, sowohl        wirken. Chronisch-inflammatorischen
     kungsrisiken für eine breite Palette an               sondern gleichzeitig erhöhtes 1.25(OH)2.   Wirkung erstaunliche immunmodulato-        rechter 1.25(OH)2-Exzess. Dieser wiede-                im physiologischen als auch im patho-         Pathologien sowie etwaig vorhandenen
     chronischen Erkrankungen einhergeht,                  Darüber hinaus ließ sich eine sehr star-   rische Effekte aufwiesen48 brachten ihn    rum hemmt die Expression des VDR50.                    physiologischen Sinn. Hier besteht noch       Infektionen (speziell intrazellulär) wür-
     wurde bereits mehrfach hingewiesen.                   ke positive Korrelation zwischen klassi-   schließlich zu einer wesentlich umfas-     Zudem ist im Kontext einer chronischen                 enormer Forschungsbedarf, um zu einem         de so letztlich Vorschub geleistet. Allein
     Detailliertere Untersuchungen haben                   schen Entzündungsmarkern wie CK und        senderen Erkenntnis. Während zahl-         Infektion davon auszugehen, dass durch                 umfassenderen Bild zu gelangen. Die Fra-      vor diesem Hintergrund ist es zwingend
     diesbezüglich aber interessante Beob-                 CRP mit dem Spiegel von 1.25(OH)2 fest-    reichen Erreger in der Lage sind, durch    PIC die Aktivität der CYP27B1 gestei-                  ge beispielsweise, welche Medikamente         erforderlich, vor jeder VD-Substitution
     achtungen ergeben. So konnten Chung                   stellen 45. Vereinfacht gesagt: Je mehr    die Verminderung der VDR-Expression        gert ist, also bereits eine basal erhöhte              und Wirkstoffe zu einer vermehrten oder       die VD-Ratio zu prüfen.
     et al 2011 zeigen, dass niedrige 25(OH)               Calcitriole sich messen ließen, desto      wesentliche Teile der Immunantwort         1.25(OH) 2-Bildung vorliegt, verschärft                verminderten VDR-Expression führen,           Förderlich auf die Expression wirken sich
     D-Spiegel zwar das Risiko für das Auf-                entzündeter war der Patient. Blaney et     zu unterdrücken und so eine persis-        durch die bereits beschriebene Proble-                 dürfte in nicht wenigen Fällen zu einer       neben dem bereits Olmesartan einige
     treten diverser Erkrankungen erhöhen,                 al konnten zeigen, dass bei Autoimmun-     tierende, chronische Infektion auszu-      matik bzgl. AMP und NFkB. Es ist daher                 Neubewertung des Risiko-Nutzen-Ver-           weitere Metabolite aus. Hier ist vor allem
     im eingetretenen Erkrankungsfall aber                 patienten und Patienten mit CFS erhöh-     lösen können eben diese Infektionen        dringend geboten, den VD-Status des                    hältnisses führen. Hier soll nur kurz auf     Butyrat zu nennen, eine SFCA die von
     die therapeutische Erhöhung des 25(OH)                tes Calcitriol wesentlich prävalenter      durch interventionelle Restitution der     Patienten detaillierter zu parametrieren.              einige bekannte, klinisch relevante Fak-      unserem Mikrobiom gebildet wird56. Wäh-
     D-Spiegels keinen signifikanten klini-                war als vermindertes Calcidiol46:          VDR-Expression erfolgreich bekämpft        Zusätzlich zur Bestimmung des 25(OH)                   toren hingewiesen werden. Eine Hem-           rend also eine Dysbiose mit verminderter
     schen Benefit erzielt42. Zu einem ähnli-              Da in allen untersuchten Fällen trotz      werden 49 . Das daraus entstandene         D-Spiegels muss 1.25(OH)2 geprüft wer-                 mung der VDR-Expression erfolgt unter         Butyratbildung ein Problem für die VDR-
     chen Ergebnis kam ein vielfach beach-                 erhöhtem 1.25(OH)2 keine ­Hypercalcämie    ­Marshall-Protokoll zur Behandlung von     den und beide in ein Verhältnis gesetzt                anderem durch zahlreiche, hochpräva-          Achse darstellt, kann im Einzelfall eine
     tetes, in Lancet publiziertes Review                  feststellbar war, postulierten die Auto-    Autoimmunerkrankungen und chroni-         werden. Nur so lässt sich die überschie-               lente Erreger (z.B. EBV51, Borrelien und      präbiotische Intervention mit SCFA-Vor-
     2014. Autier et al 43 kamen hier zum                  ren eine unzureichende Signaltrans-         schen Infektionen basiert im Wesentli-    ßende und letztlich immunkompromit-                    CMV52, Mycobacterien53 oder Aspergil-         stufen ein wichtiger Teil der Lösung sein.
     Ergebnis, das niedrige 25(OH)D-Spie-                  duktion via VDR. Der positive Effekt        chen auf drei Komponenten: Zum einer      tierende sowie proinflammatorische                     lus54), auch der gestörten Zusammenset-
     gel mit dem vermehrten Auftreten                      einer VDR-Expressionssteigerung, bzw.       der Reduktion intrazellulärer Erreger     Bildung von 1.25(OH)2 identifizieren. Der              zung des komensalen Mikrobioms kommt          INDIREKTE MODULATION DER VDR-­
    ­c hronisch-inflammatorischer Prozesse                 der negative Impact eines VDR-Mangels       durch Antibiose (empfohlen werden je      Quotient 1.25(OH)2/25(OH)D sollte dabei                im Sinne der bakteriellen Translokation       EXPRESSION
     korrelieren, umgekehrt aber die forcier-              auf Autoimmunerkrankungen ist sehr          nach Ausgangslage Minocyclin, Clinda-     optimalerweise 200pmol/l. Tatsächlich korreliert                 malen bis niedrigen 25(OH)D-Werten) ist
                                                                                                                                                                                                                                                        Reduktion z.B. durch Salutosil®
                                                                                                                                                 1.25(OH)2) bereits ab 110pmol/l mit Ent-               die Gabe von VD kontraindiziert. Dadurch
                                                                                                                                                                                                                                                      • PIC; hier können mittels TNF-α-
                                                                                                                                                 zündungsmarkern wie CK und CRP45. In                   würde das Problem der durch den
                                                                                                                                                                                                                                                        Hemmtests geeignete Wirkstoffe
                                                                                                                                                 Summe ergeben sich daraus ergeben                      1.25(OH)2-Exzess induzierten VDR-Expres-
                                                                                                                                                                                                                                                        identifiziert werden, klassisch z.B.
                                                                                                                                                 sich folgende Referenzbereiche für die                 sionsminderung noch zusätzlich aus-
                                                                                                                                                                                                                                                        Polyphenole
                                                                                                                                                 einzelnen Parameter:
                                                                                                                                                                                                                                                      • Unzureichende Calciumversorgung
                                                                                                                                                                                                                                                        (führt zur Ausschüttung von
                                                                                                                                                                                              1.25(OH)2                             25(OH)D
                                                                                                                                                                                                                                                        Parathormon, das wiederum massiv
                                                                                                                                                       Mol                                48 – 110 pmol/l                        50 – 120 nmol/l
                                                                                                                                                                                                                                                        die CYP27B1 anregt); Lösung ist die
                                                                                                                                                       g                                    20-46 pg/l                             21-50 ng/l
                                                                                                                                                                                                                                                        Gabe von Calcium (zusammen mit
                                                                                                                                                       VD-Ratio
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                               DGName
     Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                 Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

     Dem Problem eines 1.25(OH) 2-Exzesses       C­ alcium-Homöostase. Vitamin D wird         NK Aktivität, die Prüfung auf LPS, intes-
     kann zudem begegnet werden, indem            dabei sehr niedrig gehalten (5.000IU/d) ohne Kenntnis der
                                                   auf einem körperanalogen Protein
     senden Versorgung der VDR-Blockade.                                                      Tagesdosen von >5.000 IU häufig als          VD-Ratio ist nicht emfehlenswert, da
     Nach der von ihm geleiteten Einrichtung
                                                   aus natürlichen Quellen.
                                                                                              problematisch heraus. Nicht im ­S inne       im Schlimmstfall eine unproduktive             Danksagung
     BODI-Protokoll benannt, versucht es                                                      akuter Komplikationen (die häufig            proinflammatorische Wirkung droht.
                                                 ZUSAMMENFASSUNG DER DIAGNOSTIK                                                                                                           Ganz im Sinne Newtons («If I have
     möglichst viele der, im bisherigen erläu-                                                beschworenen hypercalcämischen Kri-          Bei gestörter VDR-Funktion ist grund-
                                                 Eine zwingende Erkenntnis aus dieser                                                                                                     seen further, it is by standing on the
     terten, Faktoren zu berücksichtigen.                                                     sen finden schlicht nicht statt, Mangels     sätzlich von einem latent erhöhten
                                                 Betrachtung des VD-Stoffwechsels muss                                                                                                    shoulder of giants«) gilt mein Dank all
     Hauptkomponente ist das VDBP. Seine                                                      VDR-Signaltransduktion). Aber in dem         Entzündungsniveau im Organismus
                                                 sein, dass eine suffiziente Diagnos-                                                                                                     den Kollegen und Kolleginnen aus For-
     Aufgaben sind die Bindung von frei-                                                      Sinn, dass eine VDR-Blockade gefestigt       auszugehen. Speziell TNF-α, IL-6 und
                                                 tik weit über die Messung von 25(OH)                                                                                                     schung und Klinik, ohne deren Bemü-
     em, exzessivem 1.25(OH) 2, damit ver-                                                    bis ausgeweitet wird. Davon zu tren-         IL-17 sollten nicht erhöht vorliegen, da
                                                 D hinausgeht. Mindestanforderung ist                                                                                                     hungen in den letzten Jahrzehnten wir
     bunden die Wirkungsverlagerung vom
     MARRS zum VDR sowie die Reduktion
                                                 die VD-Ratio, und hier die laborun-
                                                                                              nen ist die VD-Hochdosistherapie (mit        dies einem hyperinflammatorischen              nicht über die inzwischen unglaubli-      Impressum
                                                                                              Einzeldosen von 50-300x103 IU/d) bei         Verlauf von Covid-19 Vorschub leisten          chen Datenmengen und Auswertungs-
                                                 abhängige Limitierung des 1.25(OH) 2
     der intrazellulären Hypercalcämie. Als                                                   intakter VDR-Funktion. Hier kann man         könnte. Eine VDR-Blockade würde mit-
                                                 auf
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                       DGName
     Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                         Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

     Ihr Wegbegleiter...

                                                                                                                                                                             IM KERN GESUND

                                                                                  ADEK VITAMIN
                                                                                  ADEK VITAMIN ÖL
                                                                                               ÖL
                                                                                                                    ...und peripheren
                                                                                                                         Vitamin D Stoffwechsel...
                                   VITAMIN D REGULAT
                                                                                                                        Unsere Nahrungsergänzungsmittel PHYTOBIOSE TOTAL und ­
                                                                                                                        BIC* IMMUNE tragen durch Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin D
                                                                                                                        und Zink zur Funktion des Immunsystems bei.

                                            ...für Ihren zentralen...
                                Unsere Nahrungsergänzungsmittel ADEK VITAMIN ÖL und VITAMIN D REGULAT tragen
                                               durch Vitamin D und Vitamin A zur ­­Funktion des Immunsystems bei.

                                                                                                                                                                                                   BIC*IMMUNE
                                                                                                                                                                                                   BIC* IMMUNE

                                                                                                                                                  PHYTOBIOSE ­TOTAL

                                                                                                                                             ...mit dem BODI Protokoll.

                                                                                                                                     « SIE WÜNSCHEN WEITERE INFORMATIONEN ZUM PRODUKT?
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VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
DGName                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            DGName
        Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie                                                                                                                                                                                                                                                              Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie

 Quellenverzeichnis
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   tory Role of Vitamin D: A Review,« in             «Vitamin D,« Am J Physiol Renal Physiol            38 Ulrich Siebenlist, Guido Franzoso, and              Am J Respir Crit Care Med 186, no. 10 (2012).                                                          and Guoying Bing. «Inflammation Induces             dro Gorohovski, Shlomo Vinker, Avivit Golan        Immunology 34, no. 4 (2004): 1068-76.
                                                     289, no. 1 (2005).                                                                                                                                         Metab 95, no. 7 (Jul 2010): 3368-76.                  Mitochondrial Dysfunction and Dopaminer-            Cohen, Ilan Green, and Milana Frenkel-Mor-
   Current Trends in Immunity and                                                                          Keith Brown, «Structure, Regulation and          55 Nitin Mayur et al., «Tumor Necrosis Factor Α                                                                                                                                                                  van Leeuwen, J. P., J. C. Birkenhager, J. P.
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                                                                                                                                                               Decreases 1,25-Dihydroxyvitamin D3               Trikalinos. «Vitamin D with or without Cal-           System.« Journal of Neurochemistry 100,             Level Is Associated with Increased Risk of
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   Publishing, 2018).                                Hormones: Potential New Drug Targets,«                                                                                                                     cium Supplementation for Prevention of Can-           no. 5 (2007): 1375-86.                              Covid-19 Infection: An Israeli Population-         Regulation of the 1,25-Dihydroxyvitamin D3
                                                                                                        39 Y. Chen et al., «1,25-Dihydroxyvitamin D            Journal of Bone and Mineral Research 8,
                                                     Current drug targets 4, no. 1 (2003).                                                                                                                      cer and Fractures: An Updated Meta-Analysis           Israel, Ariel, Assi Albert Cicurel, Ilan Feld-      Based Study.« The FEBS Journal 287, no. 17         Receptor in an Osteoblast Cell Line.« [In eng].
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                                                                                                                                                                                                                for the U.S. Preventive Services Task Force.«         hamer, Yosef Dror, Shmuel M Giveon, David           (2020): 3693-702.                                  Cell Calcium 11, no. 4 (Apr 1990): 281-9.
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                                                                                                                                                               «Short-Chain Fatty Acids and Colon Cancer        2011): 827-38.                                                                                                                                               Wang, Tian-Tian, Frederick P. Nestel, Véroni-
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                                                                                                                                                            57 Martin Kongsbak et al., «Vitamin D-Binding       et al. «The Effect of Aspergillus Fumigatus                                                               fects of Vitamin D on the Peripheral Adapti-
   Effects of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Th2        Archiv 450, no. 1 (2005).                             Comprehensive Review,« Clinical reviews in          Protein Controls T Cell Responses to Vitamin                                                           Trine Bøegh Levring, Peter Schjerling, Anders                                                          Is a Direct Inducer of Antimicrobial Peptide
   Cells in Vivo Are Due in Part to the Control                                                            allergy & immunology 45, no. 2 (2013).                                                               Infection on Vitamin D Receptor Expression            Woetmann, Niels Ødum, Charlotte Menné Bo-           ve Immune System: A Review.« Autoimmunity          Gene Expression.« The Journal of Immuno-
                                                  24 Akira Matsumori, Ryosuke Nishio, and                                                                      D,« BMC Immunology $V 15, no. 1 (2014).
   of Integrin-Mediated T Lymphocyte                                                                                                                                                                            in Cystic Fibrosis.« [In eng]. Am J Respir Crit       nefeld, and Carsten Geisler. «Vitamin D-Bin-        Reviews 10, no. 12 (2011/10/01/ 2011): 733-43.     logy 173, no. 10 (2004): 6490-90.
                                                     Yoshisuke Nose, «Calcium Channel                   41 Trevor Marshall, «Bacterial Capnine Blocks       58 J. P. van Leeuwen et al., «Role of Calcium
   Homing,« European Journal of Immunology                                                                                                                                                                      Care Med 186, no. 10 (Nov 15 2012): 999-1007.         ding Protein Controls T Cell Responses to Vit-      Pinzone, M. R., M. Di Rosa, B. M. Celesia, F.
                                                     Blockers Differentially Modulate Cytokine             Transcription of Human Antimicrobial                and Camp in Heterologous up-Regulation                                                                                                                                                                        Wu, Wenqing, Greg Beilhartz, Yvette Roy,
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                                                                                                                                                               of the 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Receptor                                                                                                                                                                      Cynthia L. Richard, Maureen Curtin, Lauren
 9 Eugene Merzon et al., «Low Plasma 25(Oh)          Mononuclear Cells,« Circulation Journal 74,                                                                                                                Martin G Bischof, Erika Bajna, Stefan Kriwa-          Kumar, Prashant, Jayachandran N Kizhakke-           Martellotta, et al. «Lps and Hiv Gp120 Mo-         Brown, Danielle Cadieux, et al. «Nuclear
                                                                                                        42 M. Chung et al., «Vitamin D with or without         in an Osteoblast Cell Line,« Cell Calcium 11,
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   Increased Risk of Covid-19 Infection: An       25 C. L. Richard et al., «Involvement of                 Cancer and Fractures: An Updated                                                                     «25-Hydroxyvitamin D3-1α-Hydroxylase                  Peptides: Diversity, Mechanism of Action and        Cyp24a1 Expression Leading to Vitamin D            Associated Rapid Response to Steroids) Re-
   Israeli Population-Based Study,« The FEBS         1,25d3-Marrs (Membrane Associated, Rapid              Meta-Analysis for the U.S. Preventive                                                                and Vitamin D Receptor Gene Expression in                                                                 Consumption and Hypovitaminosis D in Hiv-
                                                                                                                                                                                                                                                                      Strategies to Improve the Activity and Bio-                                                            ceptor Protein and NF-ϰB in Differentiating
   Journal 287, no. 17 (2020).                       Response Steroid-Binding), a Novel Vitamin            Services Task Force,« Ann Intern Med 155,                                                            Human Colonic Mucosa Is Elevated During                                                                   Infected Individuals.« [In eng]. Eur Rev Med
                                                                                                                                                                                                                                                                      compatibility in Vivo.« Biomolecules 8, no. 1                                                          Nb4 Leukemia Cells.« Experimental Cell Re-
 10 M. R. Haussler et al., «The Nuclear Vitamin
    D Receptor: Biological and Molecular
                                                     D Receptor, in Growth Inhibition of Breast
                                                     Cancer Cells,« Exp Cell Res 316, no. 5 (2010).
                                                                                                           no. 12 (2011).
                                                                                                        43 P. Autier et al., «Vitamin D Status and Ill
                                                                                                                                                            Literatur­                                          Early Cancerogenesis.« Steroids 66, no. 3-5
                                                                                                                                                                                                                (2001): 287-92.
                                                                                                                                                                                                                                                                      (2018): 4.                                          Pharmacol Sci 17, no. 14 (Jul 2013): 1938-50.
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          Proal, Amy D, and Paul J Albert. «Dysregula-
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             search 316, no. 7 (2010/04/15/ 2010): 1101-08.

                                                                                                                                                            verzeichnis
                                                                                                                                                                                                                                                                      Lemire, Jacques M, D Clay Archer, Lucinda                                                              Xu, Y., J. Xie, Y. Li, J. Yue, J. Chen, L. Chunyu,
    Regulatory Properties Revealed,« J Bone       26 Robert Gniadecki, «Nongenomic Signaling               Health: A Systematic Review,« Lancet                                                                 Dusso, A. S., A. J. Brown, and E. Slatopolsky.                                                            tion of the Vitamin D Nuclear Receptor May
    Miner Res 13, no. 3 (1998).                                                                                                                                                                                                                                       Beck, and Hans L Spiegelberg. «Immunosup-                                                              and H. Wang. «Using a Cdna Microarray to
                                                     by Vitamin D: A New Face of Src,«                     Diabetes Endocrinol 2, no. 1 (2014).                                                                 «Vitamin D.« [In eng]. Am J Physiol Renal             pressive Actions of 1, 25-Dihydroxyvitamin          Contribute to the Higher Prevalence of Some        Study Cellular Gene Expression Altered by
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    Induces Mitochondrial Dysfunction and                                                                                                                   Ahmed, Aslaa, Gavriella Siman-Tov, Grant Hall,
                                                  27 Heide S Cross et al., «25-Hydroxyvitamin              «The Role of the Intraplaque Vitamin D           Nishank Bhalla, and Aarthi Narayanan. «Human        EFSA, NDA. «Panel (Efsa Panel on Dietetic Pro-        The Journal of nutrition 125, no. suppl_6           Proal, Amy D, Paul J Albert, and Trevor G Mar-     Med J (Engl) 116, no. 7 (Jul 2003): 1070-3.
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                                                     Gene Expression in Human Colonic Mucosa               (2013).                                                                                              fic Opinion on Dietary Reference Values for                                                               munity.« Current opinion in rheumatology 25,
    Neurochemistry 100, no. 5 (2007).                                                                                                                       Viral Infections.« Viruses 11, no. 8 (2019): 704.                                                         Li, Q., and I. M. Verma. «Nf-Kappab Regula-                                                            Adamopoulos, and M. Eric Gershwin. «The
                                                     Is Elevated During Early Cancerogenesis,«          45 M. Mangin, R. Sinha, and K. Fincher,                                                                 Vitamin D. Efsa Journal 2016; 14 (10): 4547,                                                              no. 2 (2013): 234-40.
                                                                                                                                                            Autier, P., M. Boniol, C. Pizot, and P. Mullie.                                                           tion in the Immune System.« [In eng]. Nat Rev                                                          Implication of Vitamin D and Autoimmunity:
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                                                                                                                                                            «Vitamin D Status and Ill Health: A Systematic                                                            Immunol 2, no. 10 (Oct 2002): 725-34.               Quintana, Ariel, Désirée Griesemer, Eva C.         A Comprehensive Review.« [In eng]. Clinical
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                                                                                                        46 G. P. Blaney, P. J. Albert, and A. D. Proal,                                                         ­Hormones: Potential New Drug Targets.« ­­[In         Connection.« [In eng]. Inflamm Res 63, no. 10       Archiv 450, no. 1 (2005/04/01 2005): 1-12.         Yenamandra, S. P., A. Lundin, V. Arulampalam,
 13 M. R. Pinzone et al., «Lps and Hiv Gp120         Protein and NF-ϰB in Differentiating Nb4              «Vitamin D Metabolites as Clinical Markers       Bikle, D. D. «Vitamin D and Immune Function:         eng]. Current drug targets 4, ­no. 1 ­(2003/01//     (Oct 2014): 803-19.
    Modulate Monocyte/Macrophage Cyp27b1             Leukemia Cells,« Experimental Cell                                                                     Understanding Common Pathways.« [In eng].                                                                                                                     Ramagopalan, Sreeram V, Andreas Heger, An-         M. Yurchenko, S. Pettersson, G. Klein, and E.
                                                                                                           in Autoimmune and Chronic Disease,« Ann                                                               2003): 67-76.                                        Marshall, Trevor. «Bacterial Capnine Blocks         tonio J Berlanga, Narelle J Maugeri, Matthew       Kashuba. «Expression Profile of Nuclear Re-
    and Cyp24a1 Expression Leading to Vitamin        Research 316, no. 7 (2010).                           N Y Acad Sci 1173 (2009).                        Curr Osteoporos Rep 7, no. 2 (Jul 2009): 58-63.
    D Consumption and Hypovitaminosis D in                                                                                                                                                                      García-Barragán, Ángel, José A. Gutiérrez-­           Transcription of Human Antimicrobial Pepti-         R Lincoln, Amy Burrell, Lahiru Handunnetthi,       ceptors Upon Epstein -- Barr Virus Induced B
                                                  29 Michael B Zemel and Xiaocun Sun,                   47 Christopher G. Mayne et al., «1,25-Dihy-         Björkhem-Bergman, Linda, Emelie Torefalk,
    Hiv-Infected Individuals,« Eur Rev Med                                                                                                                                                                      Pabello, and Edgar Alfonseca-Silva. «Calci-           des.« Nature Precedings (2007/06/22 2007).          et al. «A Chip-Seq Defined Genome-Wide             Cell Transformation.« [In eng]. Exp Oncol 31,
                                                     «Calcitriol and Energy Metabolism,«                   droxyvitamin D3 Acts Directly on the T           Lena Ekström, and Peter Bergman. «Vitamin D
    Pharmacol Sci 17, no. 14 (2013).                                                                                                                                                                            triol Increases Nitric Oxide Production and           Marshall, Trevor G., Robert E. Lee, and             Map of Vitamin D Receptor Binding: Associa-        no. 2 (Jun 2009): 92-6.
                                                     Nutrition Reviews 66, no. suppl_2 (2008).             Lymphocyte Vitamin D Receptor to Inhibit         Binding Protein Is Not Affected by High-Dose        Modulates Microbicidal Capacity against My-           Frances E. Marshall. «Common Angiotensin            tions with Disease and Evolution.« Genome          Zella, L. A., N. K. Shevde, B. W. Hollis, N. E.
 14 Tian-Tian Wang et al., «Cutting Edge:         30 Adrian R Martineau et al., «Vitamin D                 Experimental Autoimmune Encephalomy-             Vitamin D Supplementation: A Post Hoc Ana-
    1,25-Dihydroxyvitamin D3 Is a                                                                                                                                                                    cobacterium Bovis in Bovine Macrophages.«             Receptor Blockers May Directly Modulate             research 20, no. 10 (2010): 1352-60.               Cooke, and J. W. Pike. «Vitamin D-Binding
                                                     Supplementation to Prevent Acute                      elitis,« European journal of immunology 41,      lysis of a Randomised, Placebo-Controlled           Comparative Immunology, Microbiology and
    Direct Inducer of Antimicrobial Peptide          Respiratory Tract Infections: Systematic              no. 3 (2011).                                    Study.« [In eng]. BMC research notes 11, no. 1                                                            the Immune System Via Vdr, Ppar and Ccr2b.«         Richard, C. L., M. C. Farach-Carson, B. Rohe, I.   Protein Influences Total Circulating Levels of
    Gene Expression,« The Journal of Journal of                                                                                                                                                                 Infectious Diseases 59 (2018/08/01/ 2018):            Theoretical Biology and Medical Modelling 3,        Nemere, and K. A. Meckling. «Involvement of        1,25-Dihydroxyvitamin D3 but Does Not Di-
                                                     Review and Meta-Analysis of Individual             48 Trevor G. Marshall, Robert E. Lee, and           (2018): 619-19.                                     17-23.
    Immunology 173, no. 10 (2004).                   Participant Data,« BMJ 356 (2017).                                                                                                                                                                               no. 1 (2006/01/10 2006): 1.                         1,25d3-Marrs (Membrane Associated, Rapid           rectly Modulate the Bioactive Levels of the
                                                                                                           Frances E. Marshall, «Common Angiotensin         Blaney, G. P., P. J. Albert, and A. D. Proal.       Gaschott, Tanja, and Jürgen Stein. «Short-                                                                Response Steroid-Binding), a Novel Vitamin         Hormone in Vivo.« [In eng]. Endocrinology
 15 Adrian F Gombart, «The Vitamin                31 Ariel Israel et al., «The Link between                Receptor Blockers May Directly Modulate                                                                                                                    Martineau, Adrian R, David A Jolliffe, Richard L
                                                                                                                                                            ­«Vitamin D Metabolites as Clinical Markers in      Chain Fatty Acids and Colon Cancer Cells: The                                                             D Receptor, in Growth Inhibition of Breast         149, no. 7 (Jul 2008): 3656-67.
    D–Antimicrobial Peptide Pathway and Its          Vitamin D Deficiency and Covid-19 in a                the Immune System Via Vdr, Ppar and                                                                                                                        Hooper, Lauren Greenberg, John F Aloia, Peter
                                                                                                                                                             Autoimmune and Chronic Disease.« [In eng].         Vitamin D Receptor—Butyrate Connection.«                                                                  Cancer Cells.« [In eng]. Exp Cell Res 316, no. 5
    Role in Protection against Infection,«           Large Population,« medRxiv (2020).                    Ccr2b,« Theoretical Biology and Medical                                                                                                                    Bergman, Gal Dubnov-Raz, et al. «Vitamin D                                                             Zemel, Michael B, and Xiaocun Sun. «Calci-
    Future Microbiology 4, no. 9 (2009).                                                                                                                     Ann N Y Acad Sci 1173 (Sep 2009): 384-90.          Berlin, Heidelberg, 2003.                                                                                 (Mar 10 2010): 695-703.
                                                                                                           Modelling 3, no. 1 (2006).                                                                                                                                 Supplementation to Prevent Acute Respira-                                                              triol and Energy Metabolism.« Nutrition Re-
                                                  32 Lemire et al., «Immunosuppressive Actions
                                                                                                                                                                                                                                                                      tory Tract Infections: Systematic Review and        Schwartz, J. B., J. Lai, B. Lizaola, L. Kane, S.   views 66, no. suppl_2 (2008): S139-S46.
                                                     of 1, 25-Dihydroxyvitamin D3: Preferential
                                                     Inhibition of Th1 Functions.«                                                                                                                                                                                    Meta-Analysis of Individual Participant Data.«      Markova, P. Weyland, N. A. Terrault, N. Stot-
                                                                                                                                                                                                                                                                      BMJ 356 (2017): i6583.                              land, and D. Bikle. «A Comparison of Mea-

14                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                15
VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
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