VITAMIN D - Moderne Mythen und ambivalente Immunologie - DGName Ausgabe Februar 2021 Themenspezial Vitamin D
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VITAMIN D –
Moderne Mythen
und ambivalente
Immunologie
DG Name Ausgabe Februar 2021
Themenspezial Vitamin D
1
DGName DGName
Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie
VITAMIN D – 2. Eine Tendenz hin zu «Mehr ist bes-
ser«: Die Anhebung der Obergrenze
folgenden Aspekte: Zentral-systemi-
sche und peripher-lokale Regulation
1.25(OH)2 in der Niere katalysiert. Dieses
erhöht dann die Calcium-Resorption
Moderne Mythen
des VD-Spiegels hat teils groteske des VD-Metabolismus, VDR-Verfügbar- im Darm, das Serumcalcium steigt, der
Züge angenommen. Dies betrifft keit sowie genomische und nicht-geno- Regelkreis flacht wieder ab. Überschüs-
insbesondere und primär Calcitriol, mische Wirkungsweise des VD. Gerade siges Calcium, das im Rahmen dieses
und ambivalente 1.25(OH)2 bei Corona zeigt sich die volle Band-
breite dieses Themenkomplexes. Einer-
Prozesses ggf. anfällt, wird im Knochen
gespeichert. Damit ist die Osteosynthese
Immunologie
Jenseits der klassischen muskuloske- seits erhöhen niedrige 25(OH)-Spiegel eine mögliche Folge der VD-Aktivierung
lettalen Wirkungsweise ist vor allem das Risiko einer Infektion mit SARS- und keine zwingende. Sie tritt nur ein,
der Einfluss von VD auf das Immun- CoV2 9 . Andererseits wären immun- wenn im Rahmen der Regelkreisakti-
HP Florian Schilling, München system in den Fokus des Interesses suppressive VD-Gaben in der frühen vierung ein Calciumüberschuss erzielt
Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Nährstoffmedizin gerückt. Zahlreiche Studien untersuch- Phase eines solchen akuten Infekts wird. Da sowohl Regelgröße (Serum-
und Epigenetik | florian.schilling@dgname.de | www.dgname.de ten und untersuchen diesen Zusam- wenig hilfreich. Und schließlich liegt calcium) als auch Stellgröße (Parathor-
menhang und füllen mittlerweile ganze eine der Hauptgefahren von Covid-19 mon) systemisch sind wird der gesamte
Inhalt Bibliotheken, PubMed verzeichnet tau- in einem hyperinflammatorischen Ver- Regelkreis auch als zentraler, systemi-
sende von entsprechenden Einträgen. lauf – hier wäre eben diese antiinflam- scher, ossärer oder muskuloskelettaler
2 Einführung 5 Intrazelluläre Signalkaskade 9 Direkte Modulation der Dabei kristallisiert sich vor allem eines matorische und immunsuppressive VD-Stoffwechsel bezeichnet. Beteiligt
3 Zentraler und peripherer 5 Vitamin D und das Immunsystem VDR-Expression heraus: Der Einfluss von VD auf unser VD-Gabe unter Umständen günstig. Die sind stark PTH-sensitive intestinale
Vitamin-D-Stoffwechsel 5 Übersicht 9 Indirekte Modulation der VDR- Immunsystem ist differenziert, komplex Kunst scheint also ganz offensichtlich und renale Gewebe. Parallel existiert
3 Der zentrale Vitamin-D-Metabolismus Expression und kontextabhängig. Dies gilt bereits darin zu liegen, zu erkennen wer wann allerdings ein lokaler bzw. peripherer
6 Vitamin D und Makrophagen
3 Peripherer Vitamin-D-Stoffwechsel 10 Das BODI-Protokoll für die physiologische Situation6, aber welche VD-Substitution benötigt – und VD-Metabolismus.
6 Vitamin D und AMP
10 Synthese noch mehr für den Fall eines dysfunk- wer nicht. Dass dies machbar ist, soll im
4 Membranäre und intrazelluläre 7 Vitamin D und NF-ϰB tionalen VD-Stoffwechsels. Diesem gilt Weiteren gezeigt werden. PERIPHERER VITAMIN-D-
Vitamin-D-Rezeptoren 10 Zusammenfassung der Diagnostik
7 Die VDR-Blockade: Perfect Storm im Folgenden das Hauptaugenmerk und STOFFWECHSEL
4 Gebundenes und ungebundenes 10 Ausblick auf die Therapie
7 Zur Begrifflichkeit es wird zu zeigen sein, dass Dieser dominiert in den extraintesti-
Vitamin D
8 Die Vitamin-D-Ratio
10 Kontext Corona Zentraler und peri- nalen und extrarenalen Geweben und
4 Membranäre Signalkaskade 11 Danksagung 3. Simplifizierungen im Sinne von « VD pherer Vitamin-D- umfasst u.a. Mikroglia und Neurone,
stärkt das Immunsystem« strikt zu- Zellen des Immunsystems und Adi-
in einem 145 Seiten (!) umfassenden Diese Perspektive hat sich im Zuge der rückzuweisen sind.
Stoffwechsel pozyten10 - also Gewebetypen, denen
Einführung Dokument die Erhöhung der entspre- Erkenntnisse aus der Sequenzierung des bei chronischer Inflammation eine
Das Thema Vitamin D (VD) hat in den letz- chenden Werte um bis zu 100%1. Lag menschlichen Genoms radikal verändert. Dies gilt umso mehr in der aktuellen DER ZENTRALE VITAMIN-D- Schlüsselrolle zukommt. Er richtet sich
ten 10 Jahren enorm an Bedeutung und der als normal angesehene Blutspiegel Als Steroid-Hormon wirkt VD in seiner pandemischen Lage. Die prophylakti- METABOLISMUS nach den spezifischen Bedürfnissen
Aufmerksamkeit gewonnen. Kein anderer für 25(OH)D lange Zeit bei 20-30nmol/l, aktiven Form als Transskriptionsfaktor sche Zufuhr von VD kann sich günstig Die Calcium-Homöostase als Betä- der einzelnen Zelle vor Ort und damit
Mikronährstoff kann einen derart steilen werden nun Serumwerte von >50nmol/l und reguliert auf diesem Weg über 1000 auf das Immunsystem auswirken. Das tigungsfeld für VD entspricht dem nach dem lokalen Milieu. Stell- und
Anstieg in punkto Forschungsaktivität, als Ziel ausgegeben. Die Obergrenze Gene der nukleären4 sowie zahlreiche Gegenteil ist aber ebenso war: VD kann e tablierten Lehrbuchwissen zu die- Regelgrößen unterscheiden sich hier
Medienpräsenz und letztlich auch Kom- reicht dabei im Regelfall bis 120nmol/ l2. Gene der mitochondrialen DNA5. Insofern entscheidende Teile des Immunsystems sem Mikronährstoff und galt lange fulminant von der zentralen Regulation.
merzialisierung verzeichnen wie dieser. Geschätzte 60% der Bevölkerung befin- überrascht es nicht ein deutlich breiter supprimieren7,8. Dies deckt sich auch Zeit als einziger Regelkreis, in den Im Kern geht es darum, in welchem Ver-
Im Rahmen dieser Entwicklung und der den sich damit in einem Status der gefächertes Aufgabengebiet vorzufinden, mit der jahrzehntelangen praktischen dieses Hormon eingebunden ist. Aus hältnis die VD-aktivierenden Enzyme
damit einhergehenden regelrechten Flut mehr oder weniger ausgeprägten Unter- als traditionell angenommen. So wün- Beobachtung, autoimmune und atopi- dieser Perspektive leitet sich auch die zu den VD-deaktivierenden stehen.
an Daten – u.a. auf epidemiologischer, versorgung 3. Gerade Labore, die sich schenswert es ist, dieser Erkenntnis sche Prozesse mittels VD-Substitution Zuschreibung eines osteoprotektiven Erstere werden durch die CYP27B reprä-
molekularbiologischer, biochemischer, auf K omplementärmedizin und Ortho- durch eine Anpassung der Referenzbe- günstig beeinflussen zu können. Unab- Effekts für VD ab. Dabei ist diese eine sentiert, letztere durch die CYP24. Beide
(patho)physiologischer und interven- molekularmedizin spezialisiert haben, reiche Rechnung zu tragen – nach Sicht hängig davon kann VD kontextabhängig Nebenwirkung der VD-Aktivität und finden sich v.a. in den Mitochondrien,
tioneller Ebene – hat, was den Umgang verwenden zum Teil deutlich höhere des Autors haben sich hier zwei nicht pro-inflammatorisch wirken – was nicht unter bestimmten Bedingungen kann in begrenztem Umfang auch im Endo-
mit VD angeht, in der medizinischen Referenzbereich, mit einer Range von unkritische Phänomene ergeben: gleichzusetzen ist mit einer günsti- VD sogar osteolytisch wirken (vgl. hierzu plasmatischen Retikulum. Damit ist die
Gemeinde ein Umdenken stattgefunden. 75-200nmol/l. Dies ist nicht zuletzt der gen, produktiven Immunmodulation. Abschnitt «VDR-Blockade«). Die Physio- Mitochondriendichte und Mitochond-
Dies zeigt sich nicht zuletzt auch an der Tatsache geschuldet, dass die physio- 1. Die Annahme der VD-Metabolismus Stichwort hier ist die«VDR-Blockade« logie ist dabei erst einmal bestechend rienfunktion einer Zelle, die gerade bei
deutlichen Anhebung der Referenzwerte, logischen Aufgaben von VD inzwischen und damit die Fragestellung nach der (VDR = VD-Rezeptor). Nur die differen- einfach. Bei Abfall des Serumcalciums chronisch-inflammatorischen Prozes-
sowohl bezüglich der als gesund erach- deutlich breiter definiert werden als Sinnhaftigkeit einer Intervention zierte Betrachtung des VD-Metabo- wird Parathormon freigesetzt, das dann sen und anhaltend oxidativem Milieu
teten Blutspiegel, als auch bezüglich der in der Vergangenheit. Lange Zeit galt ließen sich durch Messung des Se- lismus erlaubt an dieser Stelle eine die Umwandlung von 25(OH)D – sei es signifikant vom Normalwert abweichen
empfohlenen täglichen Aufnahme. So der Calcium-Phosphat-Haushalt als rumspiegels von Calcidiol in Form von sichere Entscheidungsfindung. Hierzu aus Nahrung, sei es aus de-novo-Syn- kann11, ein nicht unwesentlicher Faktor
begründet beispielsweise die EFSA einzige wesentliche Domäne des VD. 25(OH) abdecken zählen unter anderem die Analyse der these in Haut und Leber – zum aktiven für eine funktionierende VD-Regulation.
2 Anm: Der Artikel verwendet zur Angabe der Vitamin-D-Konzentrationen [mol]. Zur Umrechnung in [g] kann überschlägig mol/2,4 verwendet werden. Vitamin D als Oberbegriff
wird abgekürzt mit VD wiedergegeben. Soweit nicht anders angegeben umfasst die Bezeichnung 25(OH)D die Summe aus den Calcidiolen 25(OH)D2 und 25(OH)D3. Analog gilt
für 1.25(OH)2 die Summe aus den Calcitriolen 1.25(OH)2D2 und 1.25(OH)2D3.
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Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie Vitamin D – Moderne Mythen und ambivalente Immunologie
Eine Stimulation der CYP27B1 und damit die Zielzelle. Dieser zunächst banale teine haben19. Die Albuminproduktion Zytokine führen 22,23. So konnte unter
der Konversion von 25(OH)D in 1.25(OH)2 Kontext ist von entscheidender Bedeu- unterliegt anderen Regulationsfakto- anderem auch gezeigt werden, dass
erfolgt vor allem durch proinflammato- tung, da freies 1.25(OH)2 entweder dem ren und die Synthese von VDBP erfolgt die Hemmung des MARRS21 bzw. des
rische Signale. Hierzu zählen bestimmte lokalen Konzentrationsgefälle folgend konstant in der Leber. Schwankungen Calciumeinstroms die Freisetzung
Zytokine (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α und IFN-Ɣ)12 durch die Membran diffundiert oder an des VDBP-Spiegels finden sich nur in proinflammatorischer Zytokine (PIC)
bzw. TLR- bzw. NOD-aktivierende mikro membranständige Rezeptoren bindet bestimmten Situationen und unabhän- hemmt 24. Der MARRS steht dabei in
bielle Stimuli (z.B. LPS oder Viren) 13. (MARRS, Membrane Associated Rapid gig vom VD-Stoffwechsel, z.B. im Rah- Konkurrenz zum intrazellulären VDR: So
Hintergrund ist die Induktion von Response Steroid Receptor). VDBP- men einer Estrogentherapie oder eines konnte gezeigt werden, dass maligne
AMP’s14,15 (Antimikrobielle Peptide, z.B. gebundenes VD gelangt dagegen über nephrotischen Syndroms20. Ein hohes Zellen mit MARRS-Knockout stärker auf
Defensin) und Stickoxiden (NO)16 durch den Megalintransporter und gebunden Angebot an Bindeproteinen senkt folg- eine VD-Behandlung ansprechen, mit
1.25(OH) 2, die wiederum entscheidend an den Carrier ins Zytoplasma (vgl. Abb. 1). lich die Fraktion des frei zirkulierenden deutlich verlangsamter Zellteilungs-
für die Abwehr der auslösenden infekti- Leider erlauben die gängigen Labor- VD, während ein erhöhtes Angebot an rate25. Ebenfalls relevant im Kontext
ösen Faktoren sind. Als Faustregel kann untersuchungen keine Differenzierung VD nicht automatisch zu einer Erhöhung onkologischer Erkrankungen: MARRS
gelten: Je inflammatorischer das Milieu, in gebundenes und ungebundenes VD, der Bindekapazität führt, sondern zu ist in der Lage Tyrosinkinasen zu akti-
desto ausgeprägter die Konversion von unabhängig davon ob es sich um 25(OH) einer Erhöhung des freien VD. Wird bei- vieren 26, in vielen malignen Zelllinien
25(OH)D in 1.25(OH)2. D oder 1.25(OH)2 handelt. Sofern dieses spielsweise eine VD-Hochdosistherapie ein wichtiges promitotisches Signal.
Perspektive überhaupt Berücksichti- durchgeführt oder kommt es aus noch Generell ist während der Carzinogene-
gung findet, geschieht dies vor allem in zu untersuchenden Gründen zu einer se eine Abnahme der VDR-Expression
Membranäre und Form einer Extrapolation: Die Gesamt- vermehrten Bildung von 1.25(OH) 2, so zu beobachten27. Mittels Translokation
intrazelluläre Vita- spiegel der einzelnen VD-Metabolite kann hieraus vermehrt freies VD ent- ins Zytoplasma interagiert das MARRS- Abbildung 2: VDR/RXR als nukleäre Transskriptionsfaktoren
im Plasma werden bestimmt und die stehen. Dieser Zusammenhang verdient Protein mit NFkB und kann auf diesem
min-D-Rezeptoren gebundene Fraktion anhand der Spie- wesentlich mehr Aufmerksamkeit als Weg wiederum proinflammatorisch, INTRAZELLULÄRE SIGNALKASKADE
gel von VDBP und Albumin errechnet17. ihm momentan zuteil wird. Wichtiger aber auch differenzierend wirken 28. Physiologischerweise gelangt das Gros Im Gegensatz zur MARRS-Aktivierung
GEBUNDENES UND UNGEBUNDENES Wie wir im folgenden Abschnitt sehen als die Frage nach den absoluten VD- Das Phänomen einer dominierenden des VD gebunden an VDBP in die Zelle, vermittelt der VDR vor allem genomi-
V ITAMIN D werden, ist das Verhältnis zwischen Spiegeln ist die Frage nach der Ratio MARRS-Aktivität bei niedriger VDR- wo dann mittels der CYP27/CYP24-Ration sche Wirkung, während ersterer über
VD als lipophiler Metabolit liegt im gebundenem und ungebundenem VD zwischen 25(OH)D und 1.25(OH)2 sowie Expression ist für unsere Betrachtung über den weiteren Weg entschieden Second messenger zytoplasmatische
Körper vor allem Proteingebunden allerdings von nicht unerheblicher zwischen freiem und gebundenem VD. von entscheidender Bedeutung, da es wird (vgl. Abb. 1). Sind die entsprechen- Wirkung entfaltet. Dabei gilt es zu
vor. Für den Transport in der Blutbahn Bedeutung bezüglich der Frage, wel- Da eine direkte und umfassende Auf- die Wirkung von VD umkehren kann. den Stimuli gegeben, wird 1.25(OH) 2 im beachten, dass die dem VD zugeschrie-
steht als spezifischer Carrier das Vita- che Effekte in der Zielzelle ausgelöst schlüsselung der einzelnen Fraktionen Pro-mitotisch statt antiproliferativ, Zytoplasma freigesetzt und im weite- benen physiologischen Effekte auf dem
min-D-bindende-Protein (VDBP) und, in werden. Bemerkenswert ist dabei die labortechnisch momentan noch nicht proinflammatorisch statt Toleranz- ren Verlauf an den VDR binden. Die- genomischen Signalweg über VDR beru-
deutlich geringerem Maß, Albumin als Tatsache, dass zwar die Spiegel der Bin- zur Verfügung steht, muss sich der fördernd, p ro-oxidativ statt reduktiv29 ser findet ungesättigt sich sowohl im hen. Wir erinnern und an das bereits
unspezifischer Carrier zur Verfügung. deproteine (VDBP, Albumin) die Spiegel Therapeut indirekter Messmethoden und osteolytisch statt osteoprotektiv. Zytoplasma als auch im Zellkern. Letz- erwähnte Beispiel: Osteolyse via MARRS
Dies gilt sowohl für 25(OH)D als auch der zirkulierenden VD-Metabolite regu- bedienen, um hier Licht ins Dunkel zu Entscheidend für die Weichenstellung teres ist insofern bedeutsam, als der versus Osteosynthese via VDR.
1.25(OH) 2 . Beide erreichen entspre- lieren18, diese aber umgekehrt keinen bringen. Möglichkeiten bieten hier die der Signalkaskade sind dabei folgende ungesättigte VDR bereits als negativer
chend primär an ihren Carrier gebunden Einfluss auf die Bildung der Bindepro- Analyse der VD-Ratio, optimalerweise Faktoren: Transskriptionsfaktor fungiert, in dem
in Verbindung mit Zytokinprofilen (vgl. er an der DNA Zielstrukturen blockiert Vitamin D und das
Abschnitt VDR-Blockade). • Expression und Verhältnis von (Repressorfunktion). Um nun seine Immunsystem
MARRS zu VDR in der Zielzelle Rolle als positiver Transskriptionsfak-
EZR
MEMBRANÄRE SIGNALKASKADE • Verfügbarkeit von freiem 1.25(OH)2 tor auszufüllen (Aktivator), m üssen
ÜBERSICHT
Diffusion
free circulating
Die membranäre, MARRS-getragene an der Zellmembran und damit zwei Voraussetzungen erfüllt sein.
In der Einleitung wurde schon betont,
VBP
VBP
W irkung von VD unterscheidet sich • Das Verhältnis von Proteingebun- Zum ersten muss der VDR mit 1.25(OH)2
Endozytose Via
denem VD zu freiem VD im Plasma gesättigt werden. Zum zweiten, und das pauschale Aussagen zu VD und
Megalin d iametral von der VDR-getragenen
Immunsystem der Wirklichkeit in
MARRS
VDR-ap
e pigenetisch-nukleären. MARRS orga- dies wird in der Betrachtung gerne ver-
Membrane MARRS
Je geringer die VDR-Expression, je nachlässigt, benötigt der VD-gesättigte k einer Weise gerecht werden. Tat-
Bound VDR nisiert u.a. den Einstrom von Calcium
größer die Fraktion an freiem VD und VDR einen Co-Aktivator: RXR. Dieser ist sächlich ist die Wirkung von VD auf
in die Zelle und aktiviert Osteoklasten
je höher der Anteil von 1.25(OH) 2 am analog zur Paarung VDR/VD ein Rezep- unser Immunsystem h ochdifferenziert,
(deren VDR-Expression physiologischer-
VBP
VBP
IZR Legend
Gesamt-Vitamin-D, desto eher und des- tor für Vitamin A in Form von Retinol. eine d etaillierte Behandlung der
1,25 OH weise extrem niedrig ist)21. Der Anstieg
to stärker kommt es zu einem Anspre- Eine suffiziente Transskriptionssteue- zahlreichen Effekte und ihrer Wechsel-
des intratellulären Calciums kann je
25 OH
chen des MARRS mit membranärer rung durch VD setzt daher zwingend wirkungen untereinander würde den
nach Zelltyp unter anderem zur ver-
Wirkung an Stelle des VDR mit nukleär- eine ausreichende Verfügbarkeit von Rahmen dieser Publikation bei weitem
mehrten Bildung von NF-ϰB und der
epigenetischer Wirkung. Retinol zur Sättigung des RXR voraus10: s prengen, hier steht inzwischen eine
Abbildung 1: Transmembranärer Transport von Vitamin D zugehörigen p ro-inflammatorischen
4 5
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Fülle an weitergehender Literatur zur Im Kontext der noch zu diskutierenden VITAMIN D UND AMP
Verfügung. Zwar gilt nach wie vor das VDR-Blockade müssen wir uns zumin- Im Falle einer Infektion sind die betrof- VITAMIN D UND NF-ϰB
eine ausreichende Versorgung von VD dest mit einigen Detailaspekten näher fenen Zellen und in nochmals höhe- Der Transskriptionsfaktor NF-ϰB (Nuk-
(Im Sinne des 25(OH)D-Spiegels) vor befassen: rem Maße aktivierte Immunzellen in leärer Faktor kappa B) besitzt eine
LPS TLR4 NF -κB ZYTOKINE ENTZÜNDUNG
Infektionen schützt30 und niedrige VD- der Lage, sogenannte Antimikrobielle Schlüsselposition in der Bildung von
Zytokinen, Chemokinen und Stoffwech- VD-VDR
Spiegel umgekehrt das Risiko für Infek- VITAMIN D UND MAKROPHAGEN Peptide (AMP) zu exprimieren. Diese sind
tionen erhöht. Dies konnte beispiels- Makrophagen sind zusammen mit gerade in der frühen Phase einer Infek- selmodulatoren als Reaktion auf eine
bic
weise ganz aktuell wieder für SARS-Cov2 neutrophilen Granulozyten Träger der tion von entscheidender Bedeutung, Infektion38. Neben der Aktivierung von
gezeigt werden 31. Dennoch ist dies nur primären Immunantwort. Ihre Aufgabe um eine exponentielle Vermehrung des TLR und NOD regen PIC wie TNF, IL-1, IL-2, miR-155
eine grobe Vereinfachung, die Realität besteht in der Vernetzung der unspe- Erregers zu unterbinden, Immunkompo- IL-6 die Bildung von NF-ϰB an, das wie-
kann hiervon im Einzelfall ganz erheb- zifischen mit der spezifischen Abwehr. nenten zu rekrutieren und im Weiteren derum deren Freisetzung massiv erhöht. SOCS1
lich abweichen. Es ist daher von ent- Dies erfolgt im Wesentlichen durch die Antigengewinnung zu unterstützen36. Der NF-ϰB-Signalweg ist einer der mäch-
scheidender Bedeutung, nicht nur eine Antigenprozessierung und Antigenprä- AMP sind dabei nicht nur gegen Bakte- tigsten proinflammatorischen Signalwe-
grobe Vorstellung der Gesamtsitua- sentation im Rahmen der Phagozyto- rien wirksam, sondern auch gegen eine ge überhaupt. Entsprechend ist es von
tion zu haben, sondern auch bestimm- setätigkeit sowie Rekrutierung von NK. Vielzahl von Viren 37. Der wesentliche enormer Bedeutung, diese Kaskade einer
Abbildung 4: Vitamin D kontrolliert die NF-ϰB-Aktivität; nach Chen, 2013
te Details stärker zu berücksichtigen. Diese wird durch VD angeregt. Im Unter- Stimulus zur Bildung von AMP ist die strengen Regulation zu unterwerfen. Im
Die folgenden Ausführungen gelten für schied zu DC kann die Antigenpräsenta- Reizung von Toll-like-receptors (TLR) Falle einer Dysregulation drohen anhal-
tende und/oder überschießende Entzün- Startschuss für eine chronisch-inflam- Wegmann zu sprechen: «Erst hatten
eine intakte Signalkaskade im Sinne tion der MC nur eine bereits bestehen- durch Erkennung mikrobieller Kompo-
dungsreaktionen. Verblüffender Weise matorische Erkrankung markieren ist wir kein Glück und dann kam auch noch
der 1.25(OH) 2/VDBP-VDR-Achse. Gene- de Immunität der Lymphozyten reakti- nenten, die via Bildung von 1.25(OH)2
zeigt sich ausgerechnet an dieser Stelle aus der Praxis wohlbekannt. Vor allem Pech dazu«.
rell führt VD zu einer Aktivitätssteige- vieren (Aktivierung von T-Gedächtnis und daran anschließend über den VDR
eine erstaunliche Vulnerabilität. Sowohl bestimmte intrazelluläre Erreger f inden
rung im unspezifischen Immunsystem, und Plasmazellen mit anschließender die Transskription der AMP-codierenden
die Hemmung der NF-ϰB-Aktivierung sich hier überproportional häufig ZUR BEGRIFFLICHKEIT
während es im spezifischen zu einer Produktion antigenspezifischer CD8- Gene einleitet15. Dies ist sicherlich ein
durch TLR, als auch die Hemmung der (EBV, CMV, Borrelien, etc.). Epidemio- Aus Sicht des Autors ist der Begriff einer
Toleranzsteigerung kommt: Konkret Lymphozyten und Antikörper), nicht Teil der Erklärung, warum insuffiziente
NF-ϰB-Aktivität durch negative Rück- logisch korreliert eine unzureichende Blockade etwas unglücklich gewählt,
werden Makrophagen/Monozyten12 (MC) jedoch die Spezialisierung auf ein VD-Spiegel negativ mit dem allgemei-
kopplung erfolgen via SOCS1 (Supressor VD-Versorgung bekanntlich mit einem da dieser allzu leicht eine gedankliche
und Natürliche Killerzellen (NK) stimu- neues Antigen induzieren. Zu beachten nen Infektionsrisiko korrelieren. Fest-
of cytokine signaling 1). Nun wird die- erhöhten Risiko für Autoimmunerkran- Assoziation in dem Sinn hervorruft, der
liert, während wichtige Vertreter der ist zudem, das VD innerhalb der MC- zuhalten ist an dieser Stelle vor allem
ser aber durch NF-ϰB selbst gehemmt. kungen 40. Die bisherigen Ausführun- VDR werde physisch durch Bindung wie
spezifisch-zellulären Abwehr gehemmt Population vermehrt den M2-Phänotyp die Erkenntnis, dass eine suffiziente
Anders formuliert: NF-ϰB hemmt seine gen erlauben bereits erste Schlüsse auch immer gearteter Metabolite blo-
werden, u.a. Th1-Helferzellen 32, Th17- induziert 34. Diese Polarisierung zeich- AMP-Synthese nur unter der Bedingung
eigene Hemmung. Mögliche Folge: Eine warum dem so ist: Toleranzminde- ckiert. Derlei konnte bisher nur in Com-
Helferzellen und Dendritische Zellen net sich durch eine geringere Produk- einer ausreichenden Translokation
enthemmte NF-ϰB-Aktivität. Entschei- rung im spezifischen Immunsystem, putermodellen gezeigt41, nicht aber in
(DC). Zudem steigert VD die Aktivität tion von Radikalen (ROS), Stickoxiden von 1.25(OH)2-gesättigtem VDR in den
dend für die erfolgreiche Modulation e rhöhte Infektionsrisiken und gestei- vivo bestätigt werden. Worum es nach
tolerogen wirkender Lymphozyten, so (NO) und PIC (u.a. IL-6, TNF-α, IFN-y) im Zellkern stattfinden kann. Inadäquate
durch SOCS1 ist die NF-ϰB-induzierte gerte Bereitschaft zu Hyperinflamma- Stand der Forschung vielmehr geht,
zum Beispiel Regulatorische T-Zellen Vergleich zum M1-Phänotyp aus. Dieser Spiegel an 1.25(OH)2, VDR, RXR und/oder
Unterdrückung der SOCS1-Hemmung tion bilden eine gekonnt ungünstige ist die verminderte Verfügbarkeit des
(T-Reg) und IL-10-sezernierende Th2- wiederum vor allem durch PIC und TLR- Retinol führen automatisch zu einer ein-
durch 1.25(OH)2/VDR39. Nur so kann eine Gemengelage. Dabei haben wir bisher VDR-Proteins in Folge einer reduzierten
Lymphozyten33. 7-Agonisten wie LPS induziert35. geschränkten AMP-Bildung.
ausreichende Kontrolle der PIC-Freiset- eine i ntakte VDR-Signalkaskade voraus- Expression desselben. Was also tatsäch-
zung gewährleistet werden: gesetzt. Was aber wenn diese gar nicht lich blockiert ist, ist der VD-VDR-Signal-
Ist die VD-VDR-Achse kompromittiert, gegeben ist? weg. In diesem Sinne haben wir auch
droht nicht nur generell die unkont- bereits zwei Varianten der VDR-Blocka-
1,25 OH de kennengelernt: Einmal die Verlage-
+ VDBP / VDR
rollierte Freisetzung von proinflamma-
torischen Signalen, sondern auch die
Die VDR-Blockade: rung der 1.25(OH)2-Wirkung weg von der
Potenzierung dieses Effekts durch unzu- Perfect Storm genomischen, VDR-getragenen – hin zu
MACROPHAGES AND MONOCYTES DENTRITIC CELLS reichende AMP-Expression. Die prolon- einer membranär, MARRS-getragenen.
Antimicrobial peptides Expression MHCII Im Englischen bezeichnet «Perfect Hintergrund hier war das vermehrte
gierte und gesteigerte Freisetzung von
Ahagocytosis in macrophages Presenting antigens cells
Storm« das Entstehen einer außerge- Auftreten von freiem 1.25(OH) 2 durch
IL6, IL12 IL12, IL23 PIC wäre die Folge, mit kurz-, mittel- und
TGFβ, IL10 wöhnlich ungünstigen Situation aus der ein Missverhältnis der VD-Metabolite
langfristig äußerst negativen Folgen. Die
TH1 CELLS B CELLS Kombination mehrerer, an sich bereits zu ihren Bindeproteinen, im Speziellen
Differentiation in Th1 Proliferation of B cells Risiken für akute Hyperinflammation
TNFα , IL2, IL9, IL22 Differentiation in Plasma cells ungünstigen Faktoren. Im deutschen dem VDBP. Zum zweiten die mangelnde
(vgl. Zytokinsturm bei Covid-19), Chronic-
Apoptosis TH2 CELLS TREG CELLS Secretion lg
Sprachgebrauch entspräche dem der Sättigung des VDR-Cofaktors RXR mit
Differentiation in Th2 TH17 CELLS Differentiation in Treg und Silent inflammation sowie Auto-
IL3, IL4, IL5, IL10 Differentiation in Th17 IL10, TGFβ GAU – größter anzunehmender Unfall. Retinol. Wir wollen uns nun den direkt
IL17A, IL17F, TNFγ, IL21 immunität würden deutlich steigen. Das
Apoptosis Um einen solchen handelt es sich bei Expressionsmodulierenden Faktoren
Phänomen, anamnestisch auf bestimm-
der der VDR-Blockade. Oder, um mit zuwenden.
te Infektionen zu stoßen, die dann den
Abbildung 3: Wirkung von Vitamin D auf spezifische und unspezifische Abwehr den unsterblichen Worten von Jürgen
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DIE VITAMIN-D-RATIO tationen, im speziellen bei chronisch- nierarbeit entscheidende Erkenntnisse aber, dass bei gegebenem VDR-Man- DIREKTE MODULATION DER geweitet. Vitamin D würde unter diesen
Auf die allgemein anerkannte epide- inflammatorischen und autoimmunen gewonnen. Seine initiale Beobachtung, gel die betroffene Zelle mit einer Hoch- V DR-EXPRESSION Bedingungen proinflammatorisch und
miologische Binsenweisheit, das nied- Pathologien, nicht nur die zu erwarten- das bestimmte Angiotensin-Rezep- regulation der 25(OH)D-Konversion zu Die VDR-Expression wird durch eine immunkompromittierend (AMP-Bildung!)
rige VD-Spiegel mit erhöhten Erkran- den niedrigen 25(OH)D-Werte fanden, tor-Blocker neben ihrer eigentlichen 1.25(OH)2 reagiert. Die Folge ist ein regel- Vielzahl an Faktoren moduliert, sowohl wirken. Chronisch-inflammatorischen
kungsrisiken für eine breite Palette an sondern gleichzeitig erhöhtes 1.25(OH)2. Wirkung erstaunliche immunmodulato- rechter 1.25(OH)2-Exzess. Dieser wiede- im physiologischen als auch im patho- Pathologien sowie etwaig vorhandenen
chronischen Erkrankungen einhergeht, Darüber hinaus ließ sich eine sehr star- rische Effekte aufwiesen48 brachten ihn rum hemmt die Expression des VDR50. physiologischen Sinn. Hier besteht noch Infektionen (speziell intrazellulär) wür-
wurde bereits mehrfach hingewiesen. ke positive Korrelation zwischen klassi- schließlich zu einer wesentlich umfas- Zudem ist im Kontext einer chronischen enormer Forschungsbedarf, um zu einem de so letztlich Vorschub geleistet. Allein
Detailliertere Untersuchungen haben schen Entzündungsmarkern wie CK und senderen Erkenntnis. Während zahl- Infektion davon auszugehen, dass durch umfassenderen Bild zu gelangen. Die Fra- vor diesem Hintergrund ist es zwingend
diesbezüglich aber interessante Beob- CRP mit dem Spiegel von 1.25(OH)2 fest- reichen Erreger in der Lage sind, durch PIC die Aktivität der CYP27B1 gestei- ge beispielsweise, welche Medikamente erforderlich, vor jeder VD-Substitution
achtungen ergeben. So konnten Chung stellen 45. Vereinfacht gesagt: Je mehr die Verminderung der VDR-Expression gert ist, also bereits eine basal erhöhte und Wirkstoffe zu einer vermehrten oder die VD-Ratio zu prüfen.
et al 2011 zeigen, dass niedrige 25(OH) Calcitriole sich messen ließen, desto wesentliche Teile der Immunantwort 1.25(OH) 2-Bildung vorliegt, verschärft verminderten VDR-Expression führen, Förderlich auf die Expression wirken sich
D-Spiegel zwar das Risiko für das Auf- entzündeter war der Patient. Blaney et zu unterdrücken und so eine persis- durch die bereits beschriebene Proble- dürfte in nicht wenigen Fällen zu einer neben dem bereits Olmesartan einige
treten diverser Erkrankungen erhöhen, al konnten zeigen, dass bei Autoimmun- tierende, chronische Infektion auszu- matik bzgl. AMP und NFkB. Es ist daher Neubewertung des Risiko-Nutzen-Ver- weitere Metabolite aus. Hier ist vor allem
im eingetretenen Erkrankungsfall aber patienten und Patienten mit CFS erhöh- lösen können eben diese Infektionen dringend geboten, den VD-Status des hältnisses führen. Hier soll nur kurz auf Butyrat zu nennen, eine SFCA die von
die therapeutische Erhöhung des 25(OH) tes Calcitriol wesentlich prävalenter durch interventionelle Restitution der Patienten detaillierter zu parametrieren. einige bekannte, klinisch relevante Fak- unserem Mikrobiom gebildet wird56. Wäh-
D-Spiegels keinen signifikanten klini- war als vermindertes Calcidiol46: VDR-Expression erfolgreich bekämpft Zusätzlich zur Bestimmung des 25(OH) toren hingewiesen werden. Eine Hem- rend also eine Dysbiose mit verminderter
schen Benefit erzielt42. Zu einem ähnli- Da in allen untersuchten Fällen trotz werden 49 . Das daraus entstandene D-Spiegels muss 1.25(OH)2 geprüft wer- mung der VDR-Expression erfolgt unter Butyratbildung ein Problem für die VDR-
chen Ergebnis kam ein vielfach beach- erhöhtem 1.25(OH)2 keine Hypercalcämie Marshall-Protokoll zur Behandlung von den und beide in ein Verhältnis gesetzt anderem durch zahlreiche, hochpräva- Achse darstellt, kann im Einzelfall eine
tetes, in Lancet publiziertes Review feststellbar war, postulierten die Auto- Autoimmunerkrankungen und chroni- werden. Nur so lässt sich die überschie- lente Erreger (z.B. EBV51, Borrelien und präbiotische Intervention mit SCFA-Vor-
2014. Autier et al 43 kamen hier zum ren eine unzureichende Signaltrans- schen Infektionen basiert im Wesentli- ßende und letztlich immunkompromit- CMV52, Mycobacterien53 oder Aspergil- stufen ein wichtiger Teil der Lösung sein.
Ergebnis, das niedrige 25(OH)D-Spie- duktion via VDR. Der positive Effekt chen auf drei Komponenten: Zum einer tierende sowie proinflammatorische lus54), auch der gestörten Zusammenset-
gel mit dem vermehrten Auftreten einer VDR-Expressionssteigerung, bzw. der Reduktion intrazellulärer Erreger Bildung von 1.25(OH)2 identifizieren. Der zung des komensalen Mikrobioms kommt INDIREKTE MODULATION DER VDR-
c hronisch-inflammatorischer Prozesse der negative Impact eines VDR-Mangels durch Antibiose (empfohlen werden je Quotient 1.25(OH)2/25(OH)D sollte dabei im Sinne der bakteriellen Translokation EXPRESSION
korrelieren, umgekehrt aber die forcier- auf Autoimmunerkrankungen ist sehr nach Ausgangslage Minocyclin, Clinda- optimalerweise 200pmol/l. Tatsächlich korreliert malen bis niedrigen 25(OH)D-Werten) ist
Reduktion z.B. durch Salutosil®
1.25(OH)2) bereits ab 110pmol/l mit Ent- die Gabe von VD kontraindiziert. Dadurch
• PIC; hier können mittels TNF-α-
zündungsmarkern wie CK und CRP45. In würde das Problem der durch den
Hemmtests geeignete Wirkstoffe
Summe ergeben sich daraus ergeben 1.25(OH)2-Exzess induzierten VDR-Expres-
identifiziert werden, klassisch z.B.
sich folgende Referenzbereiche für die sionsminderung noch zusätzlich aus-
Polyphenole
einzelnen Parameter:
• Unzureichende Calciumversorgung
(führt zur Ausschüttung von
1.25(OH)2 25(OH)D
Parathormon, das wiederum massiv
Mol 48 – 110 pmol/l 50 – 120 nmol/l
die CYP27B1 anregt); Lösung ist die
g 20-46 pg/l 21-50 ng/l
Gabe von Calcium (zusammen mit
VD-Ratio
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Dem Problem eines 1.25(OH) 2-Exzesses C alcium-Homöostase. Vitamin D wird NK Aktivität, die Prüfung auf LPS, intes-
kann zudem begegnet werden, indem dabei sehr niedrig gehalten (5.000IU/d) ohne Kenntnis der
auf einem körperanalogen Protein
senden Versorgung der VDR-Blockade. Tagesdosen von >5.000 IU häufig als VD-Ratio ist nicht emfehlenswert, da
Nach der von ihm geleiteten Einrichtung
aus natürlichen Quellen.
problematisch heraus. Nicht im S inne im Schlimmstfall eine unproduktive Danksagung
BODI-Protokoll benannt, versucht es akuter Komplikationen (die häufig proinflammatorische Wirkung droht.
ZUSAMMENFASSUNG DER DIAGNOSTIK Ganz im Sinne Newtons («If I have
möglichst viele der, im bisherigen erläu- beschworenen hypercalcämischen Kri- Bei gestörter VDR-Funktion ist grund-
Eine zwingende Erkenntnis aus dieser seen further, it is by standing on the
terten, Faktoren zu berücksichtigen. sen finden schlicht nicht statt, Mangels sätzlich von einem latent erhöhten
Betrachtung des VD-Stoffwechsels muss shoulder of giants«) gilt mein Dank all
Hauptkomponente ist das VDBP. Seine VDR-Signaltransduktion). Aber in dem Entzündungsniveau im Organismus
sein, dass eine suffiziente Diagnos- den Kollegen und Kolleginnen aus For-
Aufgaben sind die Bindung von frei- Sinn, dass eine VDR-Blockade gefestigt auszugehen. Speziell TNF-α, IL-6 und
tik weit über die Messung von 25(OH) schung und Klinik, ohne deren Bemü-
em, exzessivem 1.25(OH) 2, damit ver- bis ausgeweitet wird. Davon zu tren- IL-17 sollten nicht erhöht vorliegen, da
D hinausgeht. Mindestanforderung ist hungen in den letzten Jahrzehnten wir
bunden die Wirkungsverlagerung vom
MARRS zum VDR sowie die Reduktion
die VD-Ratio, und hier die laborun-
nen ist die VD-Hochdosistherapie (mit dies einem hyperinflammatorischen nicht über die inzwischen unglaubli- Impressum
Einzeldosen von 50-300x103 IU/d) bei Verlauf von Covid-19 Vorschub leisten chen Datenmengen und Auswertungs-
abhängige Limitierung des 1.25(OH) 2
der intrazellulären Hypercalcämie. Als intakter VDR-Funktion. Hier kann man könnte. Eine VDR-Blockade würde mit-
auf
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