Aktuelles zu den genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit: Implikationen für die molekulare Pathogenese und Diagnostik

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Aktuelles zu den genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit: Implikationen für die molekulare Pathogenese und Diagnostik
Journal für

 Neurologie, Neurochirurgie
 und Psychiatrie
             www.kup.at/
 JNeurolNeurochirPsychiatr   Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems

Aktuelles zu den genetischen
                                                                               Homepage:
Ursachen der Parkinson-Krankheit:
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Implikationen für die molekulare                                 JNeurolNeurochirPsychiatr

Pathogenese und Diagnostik                                             Online-Datenbank
                                                                         mit Autoren-
Mielke C, Krüger K
                                                                      und Stichwortsuche
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2014; 15 (1), 16-19

                                                                                            Indexed in
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 Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
 P.b.b. 02Z031117M,            Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21           Preis : EUR 10,–
Unsere Räucherkegel fertigen wir aus den feinsten Kräutern und
Hölzern, vermischt mit dem wohlriechenden Harz der Schwarzföhre,
ihrem »Pech«. Vieles sammeln wir wild in den Wiesen und Wäldern
unseres Bio-Bauernhofes am Fuß der Hohen Wand, manches bauen wir
eigens an. Für unsere Räucherkegel verwenden wir reine Holzkohle aus
traditioneller österreichischer Köhlerei.

»Eure Räucherkegel sind einfach wunderbar.
 Bessere Räucherkegel als Eure sind mir nicht bekannt.«
– Wolf-Dieter Storl
                                                    e tis c h

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»Feines Räucherwerk
         aus dem              «

                                                                       www.waldweihrauch.at
Genetische Ursachen der Parkinson-Krankheit

              Aktuelles zu den genetischen Ursachen der
              Parkinson-Krankheit: Implikationen für die
               molekulare Pathogenese und Diagnostik
                                                                      C. Mielke, R. Krüger

 Kurzfassung: Auch wenn die Parkinson-Krank-            schen Formen im Mittelpunkt. Zur Diagnose-         the recessive forms (PARK2, PARK6, PARK7)
 heit in der Mehrzahl der Fälle sporadisch, das         sicherung – insbesondere bei jungen Patienten –    cause a phenotype similar to the idiopathic form
 heißt ohne erkennbare erbliche Ursache auftritt,       oder für die individuelle Lebensplanung kann ein   of the disease. The other 3 recessive forms rather
 wurden anhand familiärer Fälle zwischenzeitlich        genetischer Test in ausgewählten Fällen sinnvoll   present as juvenile Parkinsonism with an atypi-
 9 Gene für monogenetische Parkinson-Formen             sein.                                              cal phenotype including rapid disease progres-
 identifiziert, die zum Teil auch als Risiko- oder                                                         sion. By far the most common mutations in pa-
 protektive Faktoren eine Rolle bei der sporadi-        Schlüsselwörter: Monogene dominante oder           tients with dominant inheritance were found in
 schen Erkrankung spielen. Dabei verursachen so-        rezessive Parkinson-Formen, Risiko- und protek-    the LRRK2 gene (PARK8) and in patients with a
 wohl dominante (PARK1/PARK4, PARK8, PARK17)            tive Genvarianten, gestörter Proteinabbau, oxi-    recessive inheritance in the Parkin gene (PARK2).
 als auch rezessive Formen (PARK2, PARK6,               dativer Stress, mitochondriale Dysfunktion            For both, the monogenetic and sporadic forms,
 PARK7) ein dem idiopathischen Parkinson-Syn-                                                              pathophysiologic mechanisms like impaired pro-
 drom ähnliches klinisches Bild. Drei weitere re-                                                          tein degradation, oxidative stress, and mitochon-
 zessive Formen stellen juvenile Parkinson-Syn-                                                            drial dysfunction are in the focus. In well-chosen
 drome mit klinisch atypischem Bild und Verlauf         Abstract: Update on the Genetics of Par-           cases of private or occupational life-planning,
 dar. Insgesamt gelten Mutationen im LRRK2-Gen          kinson’s Disease: Implications for Molecu-         specific genetic testing could be useful to con-
 (PARK8) bei Patienten mit dominantem Erbgang           lar Pathogenesis and Diagnosis. Besides the        firm the diagnosis, especially for younger pa-
 und Mutationen im Parkin-Gen (PARK2) bei re-           more frequent sporadic form of Parkinson’s dis-    tients. J Neurol Neurochir Psychiatr 2014;
 zessivem Erbgang als die häufigsten, bekannten         ease, where the genetic contribution is not ap-    15 (1): 16–9.
 genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit.          parent, 9 disease-causing genes have been iden-
    Pathophysiologisch stehen Mechanismen des           tified in familial forms of the disease that may   Key words: monogenetic dominant or recessive
 gestörten Proteinabbaus, des oxidativen Stres-         act as risk or protective factors in the common    Parkinsonism, risk and protective gene variants,
 ses und der mitochondrialen Dysfunktion sowohl         sporadic from as well. The 3 dominant forms        impaired protein degradation, oxidative stress,
 bei den monogenen als auch bei den idiopathi-          (PARK1/PARK4, PARK8, PARK17) and also 3 of         mitochondrial dysfunction

 Einleitung                                                                      von Patienten werden zunehmend Einblicke in die molekula-
                                                                                  ren Grundlagen der Parkinson-Erkrankung gewonnen. Inte-
Die Parkinson-Krankheit ist nach der Alzheimer-Demenz die                         ressanterweise stehen bei den monogenetischen Parkinson-
zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung mit einer Prä-                        Formen dieselben pathophysiologischen Mechanismen, näm-
valenz von ca. 1 % der > 60-jährigen Bevölkerung und etwa                         lich die der oxidativen Modifikation, des gestörten Protein-
250.000 Patienten in Deutschland. In der Mehrzahl der Fälle                       abbaus und der mitochondrialen Dysfunktion, im Mittel-
liegt eine so genannte sporadische (idiopathische) Parkinson-                     punkt, die auch für die idiopathische Parkinson-Krankheit
Krankheit vor, deren Ursache bislang nicht geklärt ist [1, 2].                    diskutiert werden. Somit können die monogenen Formen der
Es ist jedoch davon auszugehen, dass zwischenzeitlich identi-                     Parkinson-Krankheit als humane Modellerkrankungen für die
fizierte Risiko- und protektive Genvarianten (Suszeptibilitäts-                   häufige sporadische Form der Erkrankung fungieren.
gene) gemeinsam mit Umweltfaktoren das Risiko für die idio-
pathische Parkinson-Erkrankung modulieren. Daneben sind                            Autosomal dominante Formen der
aktuell 9 gesicherte monogenetische Parkinson-Formen be-
kannt, die in der Reihenfolge ihrer Beschreibung einem                              Parkinson-Krankheit
„PARK“-Locus mit fortlaufender Nummer zugeordnet wur-                             Die 3 autosomal dominanten Formen der Parkinson-Krank-
den, davon 3 mit autosomal dominantem (PARK1/PARK4,                               heit PARK1/PARK4, PARK8 und PARK17 zeigen klinisch
PARK8, PARK17) und 6 mit autosomal rezessivem (PARK2,                             ein dem idiopathischen Parkinson-Syndrom sehr ähnliches
PARK6, PARK7, PARK9, PARK14, PARK15) Erbgang [3].                                 Bild mit typischem spätem Erkrankungsbeginn um das
Über funktionelle Studien der zugrunde liegenden mutierten                        60. Lebensjahr.
Gene und histopathologische Untersuchungen in Gehirnen
                                                                                  Mit einer Häufigkeit von 5–15 % sind Mutationen im
                                                                                  LRRK2-Gen (PARK8) die weitaus häufigste Ursache für eine
                                                                                  autosomal dominant vererbte Parkinson-Krankheit. Allein die
Eingelangt am 4. Juli 2013; angenommen nach Revision am 5. September 2013;        p.G2019S-Mutation ist in der kaukasischen Bevölkerung für
Pre-Publishing Online am 9. Oktober 2013                                          ca. 7 % aller familiären Parkinson-Fälle verantwortlich [4].
Aus dem Zentrum für Neurologie und Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung,   Die Häufigkeit kann regional deutlich variieren, wobei in
Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Centre for Inte-
grative Neuroscience (CIN), Universität Tübingen, Deutschland
                                                                                  Nordafrika ca. 30 % aller sporadischen Parkinson-Patienten
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Rejko Krüger, Abteilung Neurologie mit
                                                                                  Träger der G2019S-Mutation sind. Dabei weist die G2019S-
Schwerpunkt Neurodegeneration, Universität Tübingen, D-72076 Tübingen,            Mutation eine reduzierte Penetranz auf. Bei nur ca. 30 % im
Hoppe-Seyler-Straße 3; E-Mail: rejko.krueger@uni-tuebingen.de                     Alter von 60 Jahren an Parkinson erkrankten Mutations-

16     J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (1)

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Genetische Ursachen der Parkinson-Krankheit

trägern sind im Alter von 70 Jahren bereits 80 % erkrankt [4].     Autosomal rezessive Formen der
In Asien ist die G2385R-Mutation die häufigste Risiko-              Parkinson-Krankheit
variante im LRRK2-Gen bei sporadischen Parkinson-Patien-
ten, wohingegen die G2019S-Mutation nicht beobachtet wird,        Das häufigste, rezessiv vererbte Parkinson-Gen (PARK2),
was auf populationsspezifische Mutationen und einen so            welches zunächst bei japanischen Patienten beschrieben wur-
genannten „Founder“-Effekt hinweist [5]. Mutationen im            de, kodiert für Parkin, wobei Mutationen als ursächlich für ca.
LRRK2-Gen verursachen nicht nur ein klinisch den sporadi-         10–20 % der Parkinson-Patienten mit frühem Erkrankungs-
schen Parkinson-Fällen ähnliches Bild mit Erkrankungs-            beginn (< 50 Jahre) gelten [4]. Bei den bis heute gefundenen
beginn in der späten 6. Lebensdekade und einem guten An-          Mutationen im zweitgrößten menschlichen Gen handelt es
sprechen auf L-Dopa, sondern auch histopathologisch in der        sich in über der Hälfte der Fälle um Gendosisveränderungen
Regel Parkinson-typische α-Synuklein-positive Lewy-Kör-           durch Deletionen oder Duplikationen einzelner oder mehrerer
per in den betroffenen Hirnarealen [6], aber auch selten nigro-   Exons. Gemeinsam mit PINK1 (PARK6) ist das als E3-Ubi-
striatale Degeneration oder Tau-Aggregation [7].                  quitin-Ligase fungierende Parkin-Protein am so genannten
                                                                  Parkin-PINK1-vermittelten Signalweg für die Elimination
Die weltweit erste Mutation bei der Parkinson-Erkrankung,         dysfunktionaler Mitochondrien in den Zellen, die so genannte
die im Jahr 1997 von Polymeropoulos et al. in einer großen        Mitophagie, verantwortlich [16].
Familie italienischen Ursprungs gefunden wurde, betrifft das
α-Synuklein-Gen (PARK1) [8]. Hierbei kommt es durch einen         Mit einer klinisch ähnlichen Symptomatik wie bei Parkin-
Aminosäureaustausch (p.A53T) als Folge einer Punktmuta-           Mutationsträgern handelt es sich bei Mutationen im PINK1-
tion zu einer Fehlfaltung mit anschließender (Proto-) Fibril-     Gen mit 1–9 % um die zweithäufigste Ursache der Parkinson-
lenbildung und Aggregation von α-Synuklein mit nachfol-           Erkrankung mit frühem Beginn [4]. Bisher wurden ca. 60 ver-
gendem Nervenzelluntergang. In der Folge wurden bislang           schiedene Mutationen in den 8 Exons des PINK1-Gens ge-
erst 4 weitere Punktmutationen als seltene Ursachen für ein       funden, bei denen es sich (im Gegensatz zu den Gendosis-
familiäres Parkinson-Syndrom gefunden (A30P, E46K, H50Q           veränderungen bei Parkin-Mutationen) typischerweise um
und G51D) [9–12].                                                 „Missense“- oder „Nonsense“-Mutationen handelt. Kommt
                                                                  es zu einem Zustand mit reduziertem mitochondrialem Mem-
Die intraneuronalen α-Synuklein-Einschlüsse bilden den            branpotenzial, wird die ubiquitär exprimierte Proteinkinase
Hauptbestandteil der charakteristischen Lewy-Körperchen,          PINK1 auf der Mitochondrienoberfläche stabilisiert und re-
die sowohl in betroffenen Hirnarealen von Patienten mit           krutiert in der Folge Parkin zu den depolarisierten Mitochon-
α-Synuklein-Mutation als auch bei sporadischen Parkinson-         drien. Parkin wiederum initiiert die lysosomale Degradation
Patienten zu sehen sind [7]. Damit etablierte sich die Par-       defekter Mitochondrien (Mitophagie) über eine Polyubiquiti-
kinson-Krankheit als Prototyp der so genannten „Synukleino-       nierung mitochondrialer Oberflächenproteine mit konsekuti-
pathien“. In der Folge wurde auch nichtmutiertes überexpri-       vem Abbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System [17–19].
miertes α-Synuklein als Folge von Duplikationen oder Tri-
plikationen im α-Synuklein-Gen (PARK4) bei Patienten mit          Die mit ca. 1 % bislang seltenste Ursache der früh beginnen-
autosomal dominanter Parkinson-Krankheit als pathogene-           den Parkinson-Krankheit betrifft Mutationen im DJ-1-Gen
tisch relevant identifiziert [4]. Dabei korreliert das Ausmaß     (PARK7) [4]. Unter den bisher ca. 20 verschiedenen Mutatio-
der α-Synuklein-Überexpression mit dem Schweregrad des            nen (Exonduplikation, Punktmutationen, Basen- und Exon-
Phänotyps der Erkrankung im Sinne eines rascheren und häu-        deletionen) kommt nur ca. die Hälfte in homozygoter Form
figer mit Demenz assoziierten Krankheitsverlaufs.                 vor, was bedeutet, dass für die andere Hälfte die pathogeneti-
                                                                  sche Relevanz unklar ist. Beim DJ-1-Protein handelt es sich
Das letzte der bisher identifizierten autosomal dominanten        um einen zellulären Sensor für oxidativen Stress. Liegt eine
Parkinson-Gene ist VPS35, welches erstmals mittels Sequen-        Mutation im DJ-1-Protein vor, kommt es zu einer einge-
zierung des gesamten Exoms bei betroffenen Familienmit-           schränkten mitochondrialen Translokation von oxidiertem
gliedern gefunden wurde (PARK17) [13, 14]. Die in 2 großen        DJ-1 und damit zu einer Störung der Aufrechterhaltung der
Familien aus der Schweiz und Österreich gefundene p.D620N-        mitochondrialen Funktion und Integrität [20]. Beim Vorliegen
Mutation im VPS35-Gen ist mit einer Häufigkeit von ca. 0,4 %      eines DJ-1-Funktionsverlustes liegt demzufolge eine redu-
bei Parkinson-Patienten verschiedener Populationen weltweit       zierte und antioxidative Aktivität und damit reduzierte neuro-
eine seltene Ursache der Parkinson-Krankheit [6], jedoch die      protektive Funktion des DJ-1-Proteins vor [21].
zweithäufigste Ursache der familiären Parkinson-Krankheit
mit spätem Beginn nach LRRK2-Mutationen [15]. Auch diese           Autosomal rezessive Parkinson-Syndro-
Mutation wurde bei scheinbar sporadischen Fällen gefunden,
was für eine reduzierte Penetranz spricht. Mutationsträger
                                                                    me mit klinisch atypischem Bild
zeigen klinisch ein der sporadischen Parkinson-Krankheit          Juvenile Parkinson-Syndrome (Beginn < 20 Jahre) mit
ähnliches Bild mit gutem Ansprechen auf L-Dopa [15]. Als          atypischen klinischen Zeichen und Krankheitsverlauf, bei
funktionell relevanter Baustein des so genannten Retromer-        denen allenfalls im frühen Krankheitsstadium eine Über-
Komplexes, welcher für den Rücktransport von Endosomen            lappung mit der idiopathischen Form vorliegt und die
zum Trans-Golgi-Netzwerk zuständig ist, wird pathophysio-         Parkinson-Symptomatik im Verlauf in den Hintergrund tritt,
logisch über eine Beeinträchtigung der Wiederverwertung           können durch autosomal rezessiv vererbte Mutationen in
membrangebundener Proteine durch Mutationen im VPS35-             den Genen ATP13A2 (PARK9) [22], PLA2G6 (PARK14)
Protein spekuliert [6].                                           [23] und FBXO7 (PARK15) [24] verursacht sein. Mutatio-

                                                                                      J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (1)   17
Genetische Ursachen der Parkinson-Krankheit

nen im PLA2G6-Gen können zu einem im Erwachsenenalter            eine Bedeutung als Marker bei der Diagnosesicherung erlan-
beginnenden Dystonie-Parkinsonismus führen, allerdings           gen [28, 29].
sind auch Mutationen für im Kindesalter manifestierende
Bewegungsstörungen im Sinne einer Neurodegeneration mit          Inzwischen konnten weitere 17 Parkinson-assoziierte Varian-
Eisenablagerungen im Gehirn (NBIA2) als infantile neuro-         ten über Metaanalysen bislang durchgeführter GWAS identi-
axonale Dystrophie beschrieben [25, 26]. Eine weitere Ursa-      fiziert werden [6], welche jedoch nur eine relativ geringe
che eines atypischen Parkinson-Syndroms sind Mutationen          Effektstärke bewirken und somit zur individuellen Risiko-
im ATP13A2-Gen, welche initial bei einer jordanischen Fa-        beratung nicht beitragen können [30]. Ein erst jüngst entdeck-
milie als Kufor-Rakeb-Syndrom beschrieben wurde [22].            ter relevanter Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit be-
Die bislang ca. 10 pathogenen Mutationen betreffen direkt        trifft heterozygote Mutationen im Glukozerebrosidase-
oder indirekt die Transmembrandomäne des in der lyso-            (GBA-) Gen, welches bei homozygoten Mutationsträgern die
somalen Membran lokalisierten ATP13A2-Proteins. Mutier-          rezessiv vererbte Gaucher-Krankheit verursacht [4]. Patienten
tes ATP13A2-Protein führt einerseits zu einer instabilen         mit heterozygoten Funktionsverlustmutationen im GBA-Gen
Proteinvariante, welche im endoplasmatischen Retikulum           zeigen die typische klinische Parkinson-Symptomatik mit je-
bleibt und im Proteasom abgebaut wird, andererseits wird         doch häufiger auftretenden kognitiven Defiziten und Gang-
durch das mutierte Protein eine mitochondriale Dysfunktion       störungen [6]. Der GBA-Funktionsverlust verursacht in funk-
verursacht [22]. Mutationen im FBXO7-Gen wurden erst-            tionellen Studien eine Störung des lysosomalen Proteinab-
mals in einer italienischen und dänischen Familie gefunden.      baus mit daraus folgender α-Synuklein-Akkumulation, was
Die homozygoten oder compound-heterozygoten Mutatio-             im Sinne eines Teufelskreises wiederum die GBA-Enzym-
nen verursachen einen Phänotyp mit einem rasch progredi-         aktivität behindert [6]. Insgesamt ist das Tragen einer hetero-
enten Parkinson-Syndrom mit juvenilem Beginn und beglei-         zygoten Funktionsverlustmutation im GBA-Gen mit einem
tenden Pyramidenbahnzeichen [24]. Damit gewährt auch             ca. 5-fach erhöhten Risiko verbunden, an Parkinson zu er-
diese monogenetische Parkinson-Form exemplarisch Ein-            kranken. Aufgrund der relativ hohen Penetranz von ca. 30 %
blick in das pathologische Verständnis der idiopathischen        im Alter von 80 Jahren kann GBA auch als autosomal domi-
Krankheitsform.                                                  nantes Gen mit reduzierter Penetranz eingeordnet werden [4,
                                                                 6].
 Genetische Risikofaktoren für die spora-
  dische Parkinson-Krankheit                                      Genetische Tests und Beratung
Neben den bereits beschriebenen, über Kopplungsanalysen          Für alle monogenen Parkinson-Formen sind genetische Tests
oder moderne Sequenziermethoden der gesamten kodieren-           und zunehmend auch so genannte diagnostische „panels“,
den Sequenz („next-generation sequencing“) identifizierten       wie z. B. für die rezessiven und dominanten Gene oder sogar
seltenen Mutationen für monogene familiäre Formen der Par-       diagnostische Exomsequenzierungen, verfügbar. Hier emp-
kinson-Krankheit gelang es über genomweite Assoziations-         fiehlt sich der Kontakt zu einem mit genetischen Parkinson-
studien (GWAS) in großen Kollektiven von sporadischen Par-       Syndromen erfahrenen Neurologen. Außerdem ist gemäß
kinson-Patienten und gesunden Kontrollpersonen genetische        Gendiagnostik-Gesetz bei prädiktiven Tests eine genetische
Risikofaktoren für die idiopathische Parkinson-Krankheit zu      Beratung obligat. Diese erfolgt über eine Zusammenarbeit
identifizieren. Interessanterweise waren unter diesen Loci       mit einem humangenetischen Institut oder einer Abteilung
auch einige der bereits bekannten familiären Parkinson-Gene,     mit Zertifizierung als „fachspezifische genetische Beratung
die somit neben mendelnd vererbten seltenen Mutationen           Neurologie“. Bezüglich der Frage, wann eine genetische Diag-
auch häufige Varianten zeigen, die als Risiko- oder protektive   nostik sinnvoll ist, sollte berücksichtigt werden, dass bislang
Faktoren die Suszeptibilität für die Parkinson-Krankheit         keine therapeutischen Konsequenzen aus der genetischen
modulieren können. Als robuster Befund stellten sich dabei       Testung ableitbar sind bzw. keine neuroprotektiven Therapien
über verschiedene Populationen (Asiaten, Kaukasier) mit der      zur Verhinderung der Progression zur Verfügung stehen. Als
sporadischen Parkinson-Krankheit assoziierte Polymorphis-        Anhaltspunkte können die Empfehlungen der „European
men („single-nucleotide polymorphism“ [SNP]) im α-Synu-          Federation of Neurological Societies“ von 2009 zur moleku-
klein-Gen dar [27]. Hier gibt es Hinweise aus Zell- und Tier-    largenetischen Testung dienen [31]:
modellen, dass durch regulatorische Polymorphismen eine          – LRRK2:
vermehrte Expression des α-Synuklein-Proteins bewirkt wird           Europäer mit familiär dominantem Parkinson-Syndrom

und zum Risiko beiträgt, an der Parkinson-Krankheit zu lei-          Aschkenasi oder nordafrikanische Patienten mit oder

den [7]. Auch im LRRK2-Gen wurde neben den mendelnd                     ohne positive Familienanamnese: G2019S-Mutation
vererbten Mutationen mit reduzierter Penetranz eine Vielzahl            des LRRK2-Gens
von kodierenden exonischen Varianten gefunden, unter denen       – Parkin, PINK1, DJ-1:
sich Risikofaktoren wie auch protektive Varianten für die            Patienten mit rezessivem Erbgang

Parkinson-Krankheit befinden [6]. Auf eine Bedeutung selte-          Patienten mit Erkrankungsbeginn < 35 Jahre

ner monogenetischer Ursachen für die häufige sporadische
Form der Parkinson-Krankheit weisen Befunde zur Bedeu-           Bei der Beurteilung genetischer Befunde sollte beachtet
tung der enkodierten Proteine als mögliche Biomarker im          werden, dass (1) gerade bei der häufigen G2019S-Mutation
Liquor cerebrospinalis hin. Dabei wurden reduzierte Konzen-      der positive Mutationsträgernachweis nicht unbedingt eine
trationen von α-Synuklein bzw. DJ-1 im Liquor von Parkin-        Parkinson-Erkrankung zu Lebzeiten bedeutet (reduzierte Pe-
son-Patienten detektiert, welche möglicherweise in Zukunft       netranz) und (2) auch ein negatives Ergebnis eine erbliche

18   J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (1)
Genetische Ursachen der Parkinson-Krankheit

Ursache der Erkrankung nicht ausschließt. Somit wird die ge-                                          multiple system atrophy? Acta Neuropathol        22. Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J,
                                                                                                      2013; 125: 753–69.                               et al. Hereditary parkinsonism with dementia
netische Testung aktuell vornehmlich zur Diagnosesicherung                                                                                             is caused by mutations in ATP13A2, encoding
                                                                                                      13. Zimprich A, Benet-Pages A, Struhal W, et
– insbesondere bei jungen Patienten – oder für die persönliche                                                                                         a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet
                                                                                                      al. A mutation in VPS35, encoding a subunit
                                                                                                                                                       2006; 38: 1184–91.
und berufliche Lebensplanung in ausgewählten Fällen einge-                                            of the retromer complex, causes late-onset
                                                                                                      Parkinson disease. Am J Hum Genet 2011;          23. Gregory A, Westaway SK, Holm IE, et al.
setzt.                                                                                                89: 168–75.                                      Neurodegeneration associated with genetic
                                                                                                                                                       defects in phospholipase A(2). Neurology
                                                                                                      14. Vilarino-Guell C, Wider C, Ross OA, et al.   2008; 71: 1402–9.
                                                                                                      VPS35 mutations in Parkinson disease. Am
   Relevanz für die Praxis                                                                           J Hum Genet 2011; 89: 162–7.
                                                                                                                                                       24. Di Fonzo A, Dekker MC, Montagna P, et
                                                                                                                                                       al. FBXO7 mutations cause autosomal reces-
                                                                                                      15. Sharma M, Ioannidis JP, Aasly JO, et al.     sive, early-onset parkinsonian-pyramidal syn-
  Aktuell ist das Wissen um genetisch bedingte Ursachen der                                           A multi-centre clinico-genetic analysis of the   drome. Neurology 2009; 72: 240–5.
  Parkinson-Krankheit insbesondere bei Patienten mit posi-                                            VPS35 gene in Parkinson disease indicates        25. Paisan-Ruiz C, Bhatia KP, Li A, et al. Char-
                                                                                                      reduced penetrance for disease-associated        acterization of PLA2G6 as a locus for dysto-
  tiver Familienanamnese und bei Patienten mit frühem                                                 variants. J Med Genet 2012; 49: 721–6.           nia-parkinsonism. Ann Neurol 2009; 65: 19–
  Krankheitsbeginn von Bedeutung. Hier stehen zwischen-                                               16. Dawson TM, Dawson VL. The role of            23.
  zeitlich gut etablierte genetische Testverfahren zur Verfü-                                         parkin in familial and sporadic Parkinson’s      26. Morgan NV, Westaway SK, Morton JE, et
                                                                                                      disease. Mov Dis 2010; 25 (Suppl 1): S32–        al. PLA2G6, encoding a phospholipase A2, is
  gung, wobei Anbieter für die jeweilige Diagnostik über das                                          S39.                                             mutated in neurodegenerative disorders with
  Humangenetische Qualitäts-Netzwerk (www.hgqn.org) in                                                17. Sterky FH, Lee S, Wibom R, et al. Im-        high brain iron. Nat Genet 2006; 38: 752–4.
  aktualisierter Form abgerufen werden können. Auch wenn                                              paired mitochondrial transport and Parkin-in-    27. Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A,
                                                                                                      dependent degeneration of respiratory chain-     et al. Collaborative analysis of alpha-synuclein
  sich bislang keine therapeutischen Konsequenzen ableiten                                            deficient dopamine neurons in vivo. Proc Natl    gene promoter variability and Parkinson dis-
  lassen, kommt der Zuordnung zu einer spezifischen Muta-                                             Acad Sci USA 2011; 108: 12937–42.                ease. JAMA 2006; 296: 661–70.
                                                                                                                                                       28. Mollenhauer B, Locascio JJ, Schulz-
  tion z. B. bei Patienten mit ungewöhnlich frühem Erkran-                                            18. Grunewald A, Voges L, Rakovic A, et al.
                                                                                                                                                       Schaeffer W, et al. alpha-Synuclein and tau
                                                                                                      Mutant Parkin impairs mitochondrial function
  kungsbeginn auch unter differenzialdiagnostischen Aspek-                                            and morphology in human fibroblasts. PloS        concentrations in cerebrospinal fluid of pa-
                                                                                                                                                       tients presenting with parkinsonism: a cohort
  ten Bedeutung zu. Die Einleitung einer Diagnostik sollte                                            one 2010; 5: e12962.
                                                                                                                                                       study. Lancet Neurol 2011; 10: 230–40.
  in enger Abstimmung mit einem bezüglich genetischer                                                 19. Geisler S, Holmstrom KM, Treis A, et al.
                                                                                                                                                       29. Hong Z, Shi M, Chung KA, et al. DJ-1 and
                                                                                                      The PINK1/Parkin-mediated mitophagy is
  Parkinson-Formen erfahrenen Neurologen erfolgen. Bei                                                compromised by PD-associated mutations.
                                                                                                                                                       alpha-synuclein in human cerebrospinal fluid
                                                                                                                                                       as biomarkers of Parkinson’s disease. Brain
  prädiktiver Diagnostik ist eine genetische Beratung vor                                             Autophagy 2010; 6: 871–8.
                                                                                                                                                       2010; 133: 713–26.
  und nach Diagnosestellung durch eine humangenetische                                                20. Krebiehl G, Ruckerbauer S, Burbulla LF, et   30. Klein C, Ziegler A. From GWAS to clinical
                                                                                                      al. Reduced basal autophagy and impaired         utility in Parkinson’s disease. Lancet 2011;
  Einrichtung oder im Rahmen des Zertifikats „fachspezifi-                                            mitochondrial dynamics due to loss of Parkin-    377: 613–4.
  sche genetische Beratung Neurologie“ gemäß Gendiag-                                                 son’s disease-associated protein DJ-1. PloS
                                                                                                                                                       31. Harbo HF, Finsterer J, Baets J, et al. EFNS
                                                                                                      one 2010; 5: e9367.
  nostik-Gesetz obligat.                                                                                                                               guidelines on the molecular diagnosis of neu-
                                                                                                      21. Lee JY, Song J, Kwon K, et al. Human DJ-1    rogenetic disorders: general issues, Hunting-
                                                                                                      and its homologs are novel glyoxalases. Hum      ton’s disease, Parkinson’s disease and dysto-
 Interessenkonflikt                                                                                  Mol Genet 2012; 21: 3215–25.                     nias. Eur J Neurol 2009; 16: 777–85.

RK hat Forschungsförderungen durch die Deutsche For-
schungsgemeinschaft (DFG; KR2119/3-2 und KR2119/8-1),
die Michael J Fox Foundation, die Fritz-Thyssen-Stiftung
(10.11.2.153) und das Bundesministerium für Bildung und
                                                                                                                                            Dr. med. Carina Mielke
Forschung (BMBF, NGFNplus; 01GS08134) sowie Vortrags-
                                                                                                                                            2003–2009 Medizinstudium an der Universi-
honorare von UCB Pharma, Cephalon, Abbott Pharmaceuti-                                                                                      tät Tübingen. 2010 Promotion zum Thema
cals, Takeda Pharmaceuticals, Medtronic und St. Jude Medi-                                                                                  „Netrin-1 dampens pulmonary inflammation
cal erhalten.                                                                                                                               during acute lung injury“. 2010–2011 Aus-
                                                                                                                                            bildung zum Facharzt für Neurologie an der
CM verneint einen Interessenkonflikt in Bezug auf die Erstel-                                                                               Abteilung für Neurologie, Städtisches Spital
                                                                                                                                            Karlsruhe, und seit 2011 am Zentrum für Neu-
lung dieses Artikels.                                                                                                                       rologie mit Schwerpunkt Neurodegenera-
                                                                                                                                            tion, Universität Tübingen.

Literatur:                                        clinical phenotype and neuropathology in re-          Professor Dr. med. Rejko Krüger
                                                  lation to the common sporadic form of the
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old-onset Parkinson’s disease. Neurology                                                                (F). 1998 Promotion an der Medizinischen
                                                  8. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E,
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                                                  et al. Mutation in the alpha-synuclein gene           Fakultät der Ruhr-Universität Bochum zum
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                                                                                                        Thema „Immunmodulatorische Effekte von
                                                  Science 1997; 276: 2045–7.
                                                                                                        Parkinson-Medikamenten in Kulturen peri-
3. Marras C, Lohmann K, Lang A, et al. Fixing     9. Kruger R, Muller T, Riess O. Involvement of
the broken system of genetic locus symbols:                                                             pherer Blut-Monocyten“ und Approbation.
                                                  alpha-synuclein in Parkinson’s disease and
Parkinson disease and dystonia as examples.       other neurodegenerative disorders. J Neural           2005 Anerkennung als Facharzt für Neurolo-
Neurology 2012; 78: 1016–24.                      Transm 2000; 107: 31–40.                              gie, Oberarzt am Zentrum für Neurologie,
4. Gasser T, Hardy J, Mizuno Y. Milestones in     10. Zarranz JJ, Alegre J, Gomez-Esteban JC,           Leiter des Labors für Funktionelle Neuro-
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5. Zabetian CP, Yamamoto M, Lopez AN, et al.      synuclein causes Parkinson and Lewy body              forschung und Leiter des Bereichs Tiefe Hirnstimulation, Brain Stimula-
LRRK2 mutations and risk variants in Japa-        dementia. Ann Neurol 2004; 55: 164–73.
nese patients with Parkinson’s disease. Mov
                                                                                                        tion Network Tübingen, Neurologie mit Schwerpunkt Neurodegenerati-
                                                  11. Appel-Cresswell S, Vilarino-Guell C,              ve Erkrankungen, Universität Tübingen sowie Venia docendi für das Fach
Dis 2009; 24: 1034–41.                            Encarnacion M, et al. Alpha-synuclein p.H50Q,
6. Kumar KR, Lohmann K, Klein C. Genetics of      a novel pathogenic mutation for Parkinson’s           Neurologie mit Habilitationsschrift „Identifikation und funktionelle
Parkinson disease and other movement disor-       disease. Mov Dis 2013; 28: 811–3.                     Charakterisierung von Genen in der Pathogenese der Parkinson-Krank-
ders. Curr Opin Neurol 2012; 25: 466–74.          12. Kiely AP, Asi YT, Kara E, et al. alpha-Synuc-     heit“. Seit 2010 Leitender Oberarzt, Neurologie mit Schwerpunkt Neuro-
7. Schiesling C, Kieper N, Seidel K, et al. Re-   leinopathy associated with G51D SNCA mu-              degenerative Erkrankungen.
view: Familial Parkinson’s disease – genetics,    tation: a link between Parkinson’s disease and

                                                                                                                                      J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (1)                   19
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