Die Zukunft - Definition von Subtypen aus dem Formenkreis der Multiplen Sklerose - www.kup.at/ JNeurolNeurochirPsychiatr
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Die Zukunft - Definition von
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Subtypen aus dem Formenkreis der
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Multiplen Sklerose JNeurolNeurochirPsychiatr
Berger T Online-Datenbank
mit Autoren-
Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2001; 2 (4), 16-22
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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
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UhrDIE ZUKUNFT – DEFINITION VON
SUBTYPEN AUS DEM FORMENKREIS
SUBTYPEN DER MULTIPLEN SKLEROSE
DER
MULTIPLEN Th. Berger
SKLEROSE Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck
reaktiven T- und B-Lymphozyten,
The future – definition of subtypes in multiple sclerosis Entzündungsmediatoren und Antikör-
pern im Liquor und Serum von MS-
Summary geneity claims to subtype our Patienten sowie schließlich den zu-
patients more distinctively in the mindest partiellen Effekt von immun-
Rather being a homogenous dis- future – by genetical, clinical, suppressiven und immunmodulato-
ease entity, multiple sclerosis rep- neuroradiological, neuropatho- rischen Therapien. Zusätzlich exi-
resents a family of heterogenous logical and neuroimmunological stieren Tiermodelle unterschiedlicher
inflammatory-demyelinating CNS- parameters. This will be the future Tierspezies, die als experimentelle
diseases. The heterogeneity is pathway to establish a differential autoimmune Enzephalomyelitis (EAE)
demonstrated by well-known vari- therapeutic concept. According der Pathologie und Klinik der MS
ous clinical disease courses and, to their immunopathogenetic ähnlich sind.
more important, by inhomogenous subtype, individual patients may
and unpredictable therapeutic ef- therefore be selected for a more Die klinischen Manifestationen der
fects. Recent neuropathological specific therapeutic strategy. MS sind dementsprechend äußerst
evidence initiated a process of re- variabel und heterogen. Zusätzlich
evaluation of our immunopatho- Keywords: multiple sclerosis, ist der individuelle Verlauf bzw. die
genetic concepts in multiple scle- subtypes, differential therapeutic Prognose der MS gegenwärtig nicht
rosis. Multiple sclerosis hetero- concept voraussagbar, ebensowenig der indi-
viduelle therapeutische Effekt von
Immunsuppression oder Immun-
modulation. Selbst in vermeintlich
sehr homogenen Patientengruppen,
ZUSAMMENFASSUNG EINLEITUNG z. B. Patienten mit schubhaft remit-
tierendem Verlauf bei diversen
rezenten Therapiestudien [5–10],
Multiple Sklerose ist keine homoge- Die neuropathologischen Charakteri- konnte durch die angewandten
ne Krankheitsentität, sondern ein stika [1] der Multiplen Sklerose (MS) immunmodulatorischen Therapien
heterogener Formenkreis entzünd- sind seit mehr als 120 Jahren [2, 3] kein einheitlicher therapeutischer
lich-demyelinisierender ZNS-Erkran- bekannt: chronischer Entzündungs- Effekt erzielt werden.
kungen mit variablen klinischen prozeß verbunden mit selektiver
Verläufen und vor allem unterschied- Demyelinisierung, variablem Oligo- Aus der Heterogentität der klinischen
lichem, nicht prognostizierbarem dendrozytenverlust, relativer Axon- Präsentationen und Verläufe sowie
Ansprechen auf therapeutische Inter- destruktion und reaktiver Gliose. der unvorhersagbaren und sehr va-
ventionen. Rezente neuropathologi- Andererseits finden sich aber auch riablen therapeutischen Effekte ergibt
sche Erkenntnisse haben ein Umden- Zeichen der Regeneration (= Re- sich die Notwendigkeit, Patienten
ken in der immunpathogenetischen myelinisierung) innerhalb von MS- mit einer Erkrankung aus dem
Betrachtung der Multiplen Sklerose Plaques, diese sog. Markschatten- Formenkreis der MS besser als bis-
eingeleitet. Die Heterogenität der herde sind auch bereits vor knapp lang zu charakterisieren und ihren
Multiplen Sklerose erfordert eine 100 Jahren beschrieben worden [4]. möglicherweise individuellen
zukünftig differenziertere Subtypi- Pathogenetisch geht man heute da- immunpathogenetischen Subtyp zu
sierung der Patienten nach geneti- von aus, daß auf Grundlage einer definieren. Gelängen diese Bemü-
schen, klinischen, neuroradiologi- genetischen Suszeptibilität und eines hungen, so wäre es erstmals mög-
schen, neuropathologischen und eventuellen, bislang nicht identifi- lich, Patienten nach einem differen-
neuroimmunologischen Parametern. zierten, exogenen Triggers (Virusin- tialtherapeutischen Konzept für eine
Damit wäre es erstmals möglich, fektion?) das Immunsystem eine spezifischere Therapie zu selektio-
Patienten nach einem differential- wesentliche autodestruktive Rolle nieren bzw. zu stratifizieren und
therapeutischen Konzept spezifisch in der Entwicklung der Gewebe- damit den therapeutischen Erfolg
für eine individuelle Therapie zu zerstörung im zentralen Nervensy- drastisch zu verbessern.
selektionieren und damit den Erfolg stem (ZNS) spielt. Diese Annahme
bisheriger Therapiestrategien drastisch stützt sich auf mehrere Tatsachen,
zu verbessern. J Neurol Neurochir unter anderem die neuropatho-
Psychiatr 2001; 2 (4): 16–22. logisch bewiesene Entzündungs-
reaktion, die Assoziation mit be-
stimmten immunregulatorischen
Genen, den Nachweis von auto-
16 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2001
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Homepage Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie: http://www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrSUBTYPEN
DER
MULTIPLEN
SKLEROSE
eine Kombination verschiedener daß nämlich die inflammatorisch-
DEFINITION VON SUBTYPEN suszeptibler Gene das Risiko eines
Menschen diktiert, aber auch mögli-
demyelinisierende versus der neuro/
axonodegenerativen Krankheitsphase
AUS DEM FORMENKREIS DER cherweise die individuelle Immun- differenziert werden muß, implizie-
MULTIPLEN SKLEROSE pathogenese bzw. die Entwicklung
eines pathologischen oder klinischen
rend, daß sowohl neuro/axo-
noprotektive als auch reparative the-
(TABELLE 1) Subtyps von MS bestimmt. rapeutische Strategien entwickelt
werden müssen [23].
Klinische Subtypen (Tabelle 2)
Genetische Subtypen Andererseits zeigen die Resultate
Das klinische Spektrum umfaßt die (und Begehren) der „early treatment
Das Risiko, an MS zu erkranken, akute MS vom Typ Marburg, primär studies“ [24, 25], daß Patienten mit
dürfte durch eine individuelle geneti- und sekundär chronisch progrediente einer MS-Erstmanifestation (R0-MS)
sche Disposition bedingt sein. Die Verlaufsformen, die klassische besonderen Augenmerks bedürfen.
deutlichste genetische Assoziation schubhaft remittierende Form sowie Die Zeiten sind vorbei, wo bei dieser
besteht mit bestimmten MHC-Haplo- seltene (Neuromyelitis optica Devic, Patientengruppe „nur“ die Diagno-
typen auf Chromosom 6p21 – diese konzentrische Sklerose Balo, myelino- stik durchgeführt und dann (un)ruhi-
ist jedoch nicht weiter verwunder- klastische Sklerose Schilder) und gen Gewissens auf den weiteren
lich, da T-Zell-vermittelte Auto- monophasische Krankheitsbilder, wie Verlauf (zumindest bis zum zweiten
immunkrankheiten prinzipiell soge- die akute demyelinisierende Enzepha- Krankheitsschub) gesetzt wurde.
nannt MHC-restringiert sind. Ob- lomyelitis (ADEM) und die akute Diese R0-MS-Patienten stellen die
wohl also ein gewisser Einfluß dieser transverse Myelitis. zukünftig größte Herausforderung
MHC-Haplotypen auf die Entwick- dar: Es müssen neue diagnostische
lung einer MS besteht, wurde einer- Etablierte Kriterien, die sowohl die Kriterien diskutiert werden; es müs-
seits gezeigt, daß auch völlig gesun- Diagnose [18] als auch die Verlaufs- sen individuelle prognostische Para-
de Individuen diese genetischen form [19] der MS definieren, müssen meter etabliert werden (siehe unten);
Merkmale tragen (d. h., das Risiko an jedoch reevaluiert bzw. ergänzt dieser R0-Zeitpunkt ist der frühest-
MS zu erkranken, ist nicht allein mit werden. Die Rationale dazu geben mögliche Zeitpunkt, um individuelle
solch einem Gen verbunden), und die quantitative und qualitative Zu- immunpathogenetische Subtypen zu
andererseits wurden zahlreiche an- nahme von MRT-Untersuchungen, differenzieren (siehe unten); in Ab-
dere Genorte als assoziativ mit MS mehr noch aber Erkenntnisse aus hängigkeit dieser genannten Forde-
identifiziert. Schließlich haben re- rezenten Therapiestudien. Die diver- rungen müssen konsequenterweise
zente Studien durch Genomscreen- genten Ergebnisse der Studien zur dann auch differentialtherapeutische
ing gezeigt, daß das Risiko von MS Interferon-beta-Therapie bei sekun- Überlegungen für den individuellen
unter polygenetischer statt mono- där chronisch progredienter MS Patienten, insbesondere zu diesem
genetischer Kontrolle steht [11–17]. (SPMS) [20–22] bestätigen die frühen Zeitpunkt, folgen [26].
Das könnte letztlich bedeuten, daß immunologische, neuropathologi-
sche, neuroradiologische und klini- Neuroradiologische Subtypen
sche Notwendigkeit der Subtypisier- (Tabelle 3)
Tabelle 1: Definition von Subtypen ung in SPMS mit und ohne super-
aus dem Formenkreis der Multip- ponierte Schübe. Das klingt verlok- Die Entwicklungen auf dem Gebiet
len Sklerose kend einfach, beinhaltet aber einen der MRT-Techniken, inklusive des
enorm bedeutsamen Zukunftsaspekt, zunehmenden interpretativen Ver-
a. Genetische Subtypen
b. Klinische Subtypen Tabelle 2: Klinische Subtypen
c. Neuroradiologische Subtypen
Alt Neu
d. Neuropathologische Subtypen
RR (relapsing remitting) R0 (Erstschub)
e. Neuroimmunologische Subtypen SP (secondary progressive) SPO (SP ohne Schübe)
a+b+c+d+e= SPR (SP mit Schüben)
PP (primary progressive) RP (relapsing progressive)
Zukunft rationaler therapeutischer
Monophasisch (ADEM, AHLE, ATM)
Strategien (differentialtherapeutisches
Konzept) bei Erkrankungen aus dem Akute MS (Typ Marburg)
Formenkreis der Multiplen Sklerose Seltene Formen (Devic, Balo, Schilder)
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2001 17SUBTYPEN
DER
MULTIPLEN
SKLEROSE
ständnisses der erhobenen Befunde, Neuropathologische Subtypen faktoren in den MS-Plaques. Diese
haben die MRT zu dem wichtigsten (Tabelle 4) immunologischen Charakteristika
in-vivo-diagnostischen Instrumenta- sprechen dafür, daß in diesem Subtyp
rium bei MS werden lassen [27, 28]. Die Arbeiten von Hans Lassmann Antikörper gegen Myelin eine ent-
In Routineuntersuchungen (T1, T2, haben zu einer neuen neuropatholo- scheidende Rolle spielen dürften [38].
Kontrastmittelapplikation) kann mitt- gischen Definition der MS geführt
lerweile die von den Poser-Kriterien [34] und die Erkenntnisse über die Typ III-Läsionen sind durch einen
geforderte zeitliche und topographi- Immunpathogenese der MS revolu- selektiven Verlust eines Myelin-
sche Dissemination visualisiert wer- tioniert. Gemeinsam mit Claudia proteins (MAG, myelinassoziiertes
den. Differenziertere Techniken [29, Lucchinetti und Wolfgang Brück Glykoprotein) sowie durch Apoptose
30] wurden und werden nunmehr gelang es Lassmann, vier neuro- von Oligodendrozten bestimmt. Die
entwickelt und dazu eingesetzt, um pathologische Subtypen von Demye- Pathologie des Typ III ähnelt neuro-
entsprechende MRT-Daten mit linisierung und Oligodendrozyten- pathologischen Veränderungen, die
neuropathologischen Veränderungen pathologie bei MS zu unterscheiden bei Ischämien und viralen Enzephali-
[31, 32] in MS-Plaques, aber auch [35–37]. tiden auftreten. Daher wird in diesem
distinkten Regionen (z. B. „normal Subtyp eine (zusätzliche) entzünd-
appearing white matter“ und Kortex), Typ I ist gekennzeichnet durch eine lich bedingte ischämische Kompo-
zu korrelieren. Darüber hinausge- starke inflammatorische Reaktion, nente in der Myelin- bzw. Oligo-
hend soll in Zukunft mittels solcher wobei insbesondere Makrophagen- dendrozytenpathologie vermutet.
MRT-Untersuchungen eine nicht- toxine zur Myelindestruktion führen.
invasive In-vivo-Technik etabliert Typ IV ist durch eine primäre Oligo-
werden, die in individuellen MS- Typ II zeigt neben einer starken Makro- dendrozytenpathologie mit sekundä-
Patienten Auskunft über die morpho- phageninfiltration vor allem aber rer Demyelinisierung und fehlender
logischen Charakteristika [33] bzw. eine massive Ablagerung von Remyelinisierung charakterisiert.
deren Dynamik geben kann (Tab. 3). Immunglobulin und Komplement-
Diese Charakteristika der MS-Immun-
pathologie sind zwar unterschiedlich
bei unterschiedlichen Patienten, aber
Tabelle 3: MRT-Techniken und morphologische Korrelate stets einheitlich in individuellen Pati-
enten!
MRT-Technik Morphologisches Korrelat
Kontrastmittel-(Gadolinium)-Speicherung Disruption der Bluthirnschranke
Neuroimmunologische Subtypen
T2-gewichtete Läsionen Entzündung Diese oben genannten Ergebnisse
T1-gewichtete Läsionen („Black holes“) Gewebedestruktion, Gliose sind neuropathologische, gewonnen
MR-Spektroskopie: Laktat Entzündung, Makrophagenaktivierung anhand von Biopsien und Autopsien.
Mobile Lipide Demyelinisierung Es wurden jedoch erste Schritte un-
NAA erniedrigt Axonschaden ternommen, diese Erkenntnisse in
die klinische Immunologie (und da-
Magnetization Transfer Imaging Demyelinisierung, Axonschaden
mit in den klinisch-diagnostischen
Diffusionsgewichtetes Imaging Ödem, Gewebedestruktion bzw. therapeutischen Alltag) umzu-
Funktionelles MRT ? setzen. Wir konnten jüngst das erste
Mal beweisen, daß eine Subgruppe
von MS-Patienten (30–40 %) mit
dem neuropathologischen Subtyp II
Tabelle 4: Neuropathologische Subtypen (nach H. Lassmann) korreliert. Diese Patienten entwik-
keln eine profunde und permanente
Typ I Typ II Typ III Typ IV
Antikörperreaktion gegen ein ZNS-
T-Zellen + + (+) (+) spezifisches, oberflächliches Antigen
Makrophagen + + + + (= MOG, Myelin-Oligodendrozyten-
Immunoglobulin – + – – Glykoprotein) der Myelinscheide, die
Komplementfaktoren – + – – im Liquor und Serum nachweisbar ist
MAG-Verlust – – + – [39, 40]. Diese sog. MOG-Antikör-
Apoptose Oligodendrozyten – – + – per sind bei diesen Patienten bereits
Remyelinisierung + + (+) – zum Zeitpunkt ihrer ersten Krank-
heitsmanifestation vorhanden, wäh-
20 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2001SUBTYPEN
DER
MULTIPLEN
SKLEROSE
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der MS auftreten. Weitere Studien controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277–85. Smaldon N, Chataway J, Robertson N,
werden demnächst zeigen, ob auf 7. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Clayton D, Goodfellow PN, Compston A.
diesem Wege klinisch ein antikörper- Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer A genome screen in multiple sclerosis reveals
mediierter Subtyp der MS definiert JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam susceptibility loci on chromosome 6p21 and
werden kann [41]. Das frühe Vorhan- JJ, Bartodszak DM, Bourdette DN, Braiman J, 17q22. Nature Genet 1996; 13: 464–8.
Brownscheidle CM, Coats ME, Cohan SL,
densein dieser Antikörper bei R0- Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK,
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In Kooperation mit Hans Lassmann beta-1a in relapsing-remitting multiple 20. European Study Group on interferon β-1b
haben wir schließlich jüngst ein neu- sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498–504. in secondary progressive MS. Placebo-
es Protein im Liquor identifiziert, 9. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, controlled multicentre randomised trial of
welches vornehmlich in jener Sub- Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, interferon β-1b in treatment of secondary
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gruppe von MS-Patienten nachweis- 352: 1491–7.
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trial. Neurology 1995; 45: 1268–76. interferon beta-1a (Rebif) in secondary pro-
All diese Bemühungen dienen der 10. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford gressive MS. J Neurol 1999; 246 (Suppl 1): 15.
bestmöglichen immunpathogene- CC, Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch
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secondary progressive multiple sclerosis.
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maintains its clinical effect on multiple
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22 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2001Mitteilungen aus der Redaktion
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