Fragiler Genschalter macht Synapsen schwach - FRAX eV
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Fragiler Genschalter
macht Synapsen schwach
Es gilt als selten, ist aber die häufigste geerbte Ursache für
eine geistige Behinderung: das Fragiles-X-Syndrom. Bei
den Betroffenen ist nur ein Gen verändert und ein Protein
wird daher nicht ausreichend gebildet. Die Folgen sind
verheerend. Eine molekulare Therapie ist jetzt in Sicht.
Ein Kind wird geboren. Die Eltern Fragile gene switch impairs Un gène relais fragile affaiblit
schauen das kleine Wesen an und synapses les synapses
wünschen sich, es möge gross und
stark werden, klug, freundlich und It is thought to be rare but is the Classé parmi les maladies rares, elle
umgänglich. Gibt es auf dem X- most common form of inherited est néanmoins la première cause
Chromosom des neuen Erdenbür- mental retardation: fragile X syn- de retard mental héréditaire: le syn-
gers jedoch einige Wiederholungen drome. drome de l’X fragile.
von drei Buchstaben im geneti-
schen Code des «Anschaltknopfs» Parents marvelling over their Lorsque l’enfant paraît, les
des Gens FMR1 (Fragile X Mental newborn child want it to become parents regardent ce petit être,
Retardation 1) zuviel, so werden big, strong, clever, friendly and so- souhaitant qu’il devienne grand,
die Eltern vielleicht bald feststellen ciable. However, if the new arrival fort, intelligent, aimable et socia-
müssen, dass ihr Nachwuchs sich has an X chromosome with too ble. Mais si le chromosome X du
verzögert entwickelt und Verhal- many repeats of three letters in the nouveau-né présente quelques
tensauffälligkeiten zeigt. Das Kind genetic code for the ‘on-switch’ of répétitions excessives de trois let-
meidet Blick- und Körperkontakt, the fragile X mental retardation‑1 tres dans le code génétique du
ist sehr ängstlich und trotzdem ag- (FMR1) gene, it may not be long promoteur du gène FMR1 (Fragile
gressiv und wahrscheinlich sogar before the parents come to realise X Mental Retardation 1), il se pour-
geistig behindert. Es reagiert mög- that their child displays some ab- rait malheureusement que l’enfant
licherweise ungewöhnlich heftig normal behavioural features. Such présente bientôt des troubles du
auf Geräusche, spricht aber im Al- children avoid eye and body con- comportement. Les enfants at-
ter von 4 Jahren immer noch nicht tact, are very anxious yet aggres- teints de cette aberration chro-
oder nur sehr undeutlich. Vielleicht sive, and may well even be men- mosomique évitent les contacts
hat es epileptische Anfälle und/ tally handicapped. They may show visuels et physiques, sont très
oder zeigt autistisches Verhalten. extreme reactions to noise and be craintifs tout en étant agressifs
Und so beginnt mitunter eine län- speaking poorly, if at all, by the et, souvent, présentent un retard
gere Odyssee von Arzt zu Arzt. Das age of 4. They may have epilep- mental. Parfois ils sont très sen-
Fragiles-X-Syndrom (FXS) ist nicht tic seizures and/or display autistic sibles au bruit, ne parlant pas,
einfach zu diagnostizieren, auch behaviour. What then can ensue is ou alors de manière peu com-
wenn es äussere charakteristische a long odyssey from doctor to doc- préhensible – à l’âge de 4 ans.
Merkmale gibt, die sich allerdings tor. Fragile X syndrome (FXS) is Ces symptômes peuvent s’accom-
nicht immer und meist erst nach not easy to diagnose. While it has pagner de crises d’épilepsie et/
dem 11. Lebensjahr deutlich aus- characteristic external features, ou d’un comportement autistique.
prägen. Dazu gehören z. B. Gelenk- these are not always clearly mani- La suite est une longue odys-
schlaffheit, Plattfüsse, ein langes fested, and even then usually only sée de médecin en médecin. Le
Gesicht mit stark ausgeprägtem after the age of 11. They include, syndrome de l’X fragile (FXS) est
Kinn, vorspringender Stirn und for example, hyperextensible une maladie héréditaire difficile
grossen, manchmal abstehenden joints, flat feet, an elongated face à diagnostiquer, même si elle est
Ohren sowie bei den Jungen ver- with jutting chin, prominent fore- associée à des signes physiques
grösserte Hoden. Die überwiegen- head and ears, and in boys large typiques. Ces derniers ne se ma-
de Mehrheit der Kinderärzte wird testes. The overwhelming major- nifestent pas toujours nettement;
ein solches Kind wohl nicht oder ity of pediatricians will probably le plus souvent ils n’apparaissent
6 RoSearch Dezember 2008
Erscheinungsbilder des Fragilen-X-Syndroms
Neufoundland & Labrador, Canada
nur sehr selten zu Gesicht bekom- never or only very rarely see such
Quelle: Memorial University,
men haben. Und falls ihnen dann a child. And if they do happen to
ein FXS-Patient begegnet, werden encounter an FXS patient, they
sie vielleicht nicht daran denken, may not remember that an – albeit
dass seit 1992 ein – wenn auch auf- laborious – genetic test providing
wändiger – Gentest eine Diagnose the correct diagnosis has been
ermöglicht. Die Erbkrankheit gilt als available since 1992. Is the syn- Den Namen trägt die nach ihren Erstbeschreibern auch als Martin-Bell-
Syndrom bezeichnete Erbkrankheit weil die X-Chromosomen in den Zellen
selten. Aber die unterschiedlichen drome rare? Reported incidences der Kranken – schaut man sie sich nach einer Spezialbehandlung unter dem
Angaben zur Häufigkeit, die von ei- range from 1 in 1200 to 4000 boys Mikroskop an – fragil wirken. Sie weisen dort, wo auch das FMR1-Gen an-
nem Auftreten bei einem von 1200 and 1 in 2500 to 8000 girls, show- gesiedelt ist, eine Lücke auf. Bis zur Entdeckung der anomalen Methylierung
des FMR1-Gens 1991, war der zytogenetische Nachweis dieses fragilen Be-
bis 4000 Jungen und einem von ing that it is not precisely known
reiches auf dem X-Chromosom die einzige, allerdings unsichere Diagnose-
2500 bis 8000 Mädchen reichen, how often the disease occurs. Ever möglichkeit.
zeigen, dass eigentlich nicht genau since animal models of the condi-
bekannt ist, wie oft die Erkrankung tion showed that symptoms could
auftritt. be reduced by acting on the cell
Wenn es neben einer speziellen surface molecule known as the
psychotherapeutischen Förderung metabotropic glutamate receptor
eine wirksame Behandlung auf (mGluR), several companies have
molekularer Ebene gäbe, könnte been working to develop drugs for
bei rechtzeitiger Intervention die FXS. Studies by Roche scientists
Ausprägung des Phänotyps mit have spurred on these efforts, as
Quelle: FRAXA
geistiger Zurückgebliebenheit the German parents’ self-help as-
vielleicht verhindert werden. Ei- sociation Interessengemeinschaft
ne solche Therapie scheint nun Fragiles-X e. V. acknowledged at
Die äusseren Anzeichen des Fragilen-X-Syndroms sind umso deutlicher
in greifbare Nähe gerückt. Denn their 16th annual conference in ausgeprägt, je älter die Betroffenen sind. Dazu gehören ein längeres Ge-
nachdem eine Beeinflussung be- early October when they awarded sicht, grosse, manchmal abstehende Ohren und ein geringer Muskeltonus.
stimmter Zelloberflächenmoleküle their prize to behavioural biologist
in Tiermodellen der Erkrankung Will Spooren, pharmacologist Ri-
zu einer Abschwächung der Sym- chard Porter and medicinal chem-
ptome führte, arbeiten mehrere ist Georg Jaeschke.
Firmen an der Entwicklung von
Medikamenten für FXS. Unter- Sometimes silent for genera-
suchungen von Wissenschaftlern tions
der Roche haben diese Forschung Most people have around 6 to
beflügelt. Der Verhaltensbiologe 44 CGG trinucleotide repeats in
Will Spooren, der Pharmakologe the promoter region of the FMR1
Richard Porter und der Medizinal- gene. It has been known since
chemiker Georg Jaeschke wurden 1991 that there can be up to 200
Quelle: FRAXA
dafür Anfang Oktober in Roten- such repeats without carriers of
burg auf der 16. Jahrestagung der this premutation showing signs of
Interessengemeinschaft Fragiles-X mental handicap. However, infer- Schwaches Bindegewebe und überdehnbare Gelenke
e. V. mit dem Förderpreis des El- tility and premature menopause sind ein weiteres Kennzeichen der Erkrankung, wie hier
ternselbsthilfevereins gewürdigt. may occur in women having be- bei einem 17-jährigen Patienten deutlich zu sehen ist.
tween 59 and 200 repeats. In men,
Manchmal für Generationen fragile X tremor may occur, as well
stumm as an ataxia syndrome resembling qu’après l’âge de 11 ans. Parmi ces signes, on compte
In der Anschaltregion des Parkinson’s disease with tremor, une hyperlaxité articulaire, des pieds plats, un visage
FMR1-Genes haben die meisten unsteadiness and forgetfulness. allongé avec menton prognathe, front proéminent et
Menschen rund 6 bis 44 Wiederho- In any event, 1 in 260 women de grandes oreilles décollées, et, chez le garçon, une
lungen des Trinukleotids CGG. Seit and 1 in 800 men are thought to augmentation du volume testiculaire (macro-orchi-
1991 ist bekannt, dass bis zu 200 carry the premutation and may die). La grande majorité des pédiatres ne rencontrera
solcher Wiederholungen auftreten thus transmit the predisposition sans doute que très rarement voire jamais un tel cas
können, ohne das die Betroffenen without themselves ever being et, en l’occurrence, ne pensera peut-être pas au test
Symptome geistiger Behinderung seriously affected. People usually génétique disponible depuis 1992, qui permet d’éta-
zeigen. So ganz unbemerkt bleibt need to have more than 200 re- blir le diagnostic de FXS de manière fiable.
allerdings auch eine solche Prämu- peats of the CGG trinucleotide if Ce syndrome est-il rare? Selon toute apparence,
7 RoSearch Dezember 2008
on ne connaît pas la prévalence de
la maladie avec précision les don-
nées existantes étant très variables
allant de 1 cas sur 1 200 à 4 000
chez les garçons et de 1 cas sur
2 500 à 8 000 chez les filles!
Depuis qu’une atténuation des
they are to manifest the disease. More than around symptômes a été observée chez
200 three‑letter repeats causes methylation of the des modèles animaux de la mala-
CGG portion, i. e. attachment of methyl groups to die lors de travaux expérimentaux
the nucleotide building blocks of DNA. Methylation sur des molécules membranaires
prevents the FMR1 gene from being read, despite it appelées récepteurs métabotropi-
carrying the otherwise fully correct building plan for ques au glutamate (mGluR), plu-
fragile X mental retardation protein (FMRP). sieurs sociétés travaillent au déve-
loppement de médicaments contre
Gene und Proteine No FMRP, so what now? le FXS. Des études menées par des
Der molekulare Träger unserer Erbinformation ist die
Desoxyribonukleinsäure (englische Abkürzung DNA). Learning and memory are based on new associa- scientifiques de Roche ont permis
Die genetische Information ist in der Abfolge von tions forming between nerve cells in the brain via the d’accélérer les choses, ce qui a
DNA-Bestandteilen, den Nukleotidbasen Adenin (A), nerve-to-nerve contact points known as synapses. In valu à Will Spooren, spécialiste en
Guanin (G), Thymin (T) und Cytosin (C) verschlüsselt.
Eine Kombination aus je drei solcher Basen, ein sog. order to make, unmake or reshape synapses, nerve biologie du comportement, Richard
Trinukleotid, trägt die Information für eine spezielle cells require special proteins, some of which are pro- Porter, pharmacologue, et Georg
Aminosäure. Eiweisse (Proteine) sind aus vielen duced locally at the point of need: in the dendrites Jaeschke, chimiste médicinal, le
Aminosäuren aufgebaut. Ein Gen ist ein Abschnitt auf der
that connect the nerve cell bodies to the synapses. prix d’encouragement de l’associa-
aus vielen Trinukleotid-Bausteine bestehenden DNA. Es
birgt die Information, aus welchen Aminosäuren sich ein The greater the synaptic activity, the more proteins tion parentale d’entraide «Interes-
spezielles Protein zusammensetzt. Ein Gen besteht aus are synthesised in the brain. The animal model of sengemeinschaft Fragiles-X e.V.»,
einer Region, die den Bauplan für ein Protein trägt und FXS, Fmr1 knockout (KO) mice, showed increased décerné à l’occasion de la seizième
aus nichtkodierenden Bereichen, die genregulierende
Funktionen haben. Dazu gehört auch eine als Promoter protein biosynthesis and 20% more glutamatergic réunion annuelle de l’association,
bezeichnete «Anschaltregion» für das Gen. An dieser synapses in nerve cells from the hippocampus – a qui s’est tenue à Rotenburg, au
Promoterregion setzen Transkriptionsfaktoren an, die region critical for learning and memory. ‘In post- début du mois d’octobre.
das Ablesen der Bauplanregion und nachfolgend die
Proteinbiosynthese in Gang setzen. mortem specimens from animal models and in FXS
patients we’ve not only found a higher number of Latence pendant – parfois –
glutamatergic synapses,’ reports Lothar Lindemann, des générations
tation nicht. Bei 59 bis 200 Wiederholungen kann es Roche FXS project leader since October, ‘we’ve also Le triplet nucléotidique CGG se
bei Frauen zu Unfruchtbarkeit und einem verfrühten been struck by the fact that the dendritic spines répète normalement 6 à 44 fois
Einsetzen der Menopause kommen. Bei Männern terminating in the synapses are longer and thinner dans la région promotrice du gène
können Fragile-X-Tremor und ein Ataxie-Syndrom than normal’. Long thin dendritic spines terminate FMR1. Depuis 1991, on sait que
auftreten, eine Parkinson ähnliche Erkrankung mit in weak synapses. ‘Increased synapse density in jusqu’à 200 séquences répétitives
Zittern, Gleichgewichtsstörungen und Vergesslichkeit. FXS is thought to compensate for the weakness (prémutation) sont possibles sans
Immerhin jede 260ste Frau und jeder 800ste Mann and increased plasticity of the synapses,’ explains que le patient n’ait de symptômes
soll Träger einer Prämutation sein und kann unter pioneering FXS researcher Mark Bear from the Mas- de retard mental. Chez la femme,
Umständen, ohne selbst ernsthaft erkrankt zu sein, sachusetts Institute of Technology. les prémutations allant de 59 à
die Veranlagung weitervererben. Frauen geben sie What is going on in the glutamatergic synapses? 200 répétitions entraînent parfois
über ein fragiles X-Chromosom an Söhne und Töchter, The presynaptic, signal-sending side of these points une stérilité et une ménopause
Männer nur an Töchter weiter. Die Erkrankung bricht of contact between two nerve cells secretes the exci- précoce. L’homme peut developper
meist erst aus, wenn die Betroffenen über 200 Wie- tatory neurotransmitter glutamate. On the opposite, le syndrome FXTAS (Fragile X Tre-
derholungen des CGG-Trinukleotids aufweisen. Wa- postsynaptic side of the synapse, glutamate encoun- mor Ataxia Syndrome), affection
rum aber hat das «Genstottern» derart katastrophale ters its receiving antennas, the glutamate receptors. similaire à la maladie de Parkinson,
Auswirkungen? Mehr als rund 200 Wiederholungen More exactly: glutamate receptors are actually to caractérisée par un tremblement
der «drei Buchstaben» verursachen eine Methylierung be found on both sides of a glutamatergic synapse. progressif, une ataxie cérébelleuse
des CGG-Bereiches, d. h. ein Anhängen von Methyl- They act as receiving antennas on the postsynaptic (troubles de l’équilibre) et un dé-
gruppen an die Nukleotidbausteine der DNA. Diese side, but are also present as modulators on the pre clin cognitif (pertes de mémoire).
Methylierung verhindert, dass das FMR1-Gen abge- synaptic side where they ‘measure’ the concentra- Au moins 1 femme sur 260 et 1
lesen wird, obwohl es den ansonsten völlig korrekten tion of the excitatory neurotransmitter glutamate in homme sur 800 seraient porteurs
Bauplan für das Fragile X Mental Retardation Protein the synaptic cleft. If the concentration rises too high, d’une prémutation et donc sus-
(FMRP) trägt. Das FMRP wird je nach Ausmass der the receptors lower stimulation. Glutamate receptors ceptibles de transmettre la pré-
Triplett-Wiederholungen nicht oder nicht mehr in aus- come in two types: those that control the ion chan- disposition à leurs descendants
reichendem Masse gebildet. Hat eine Frau mit einer nels, known as ionotropic glutamate receptors, and sans être eux-mêmes gravement
Prämutation Kinder, so erben diese ihre Prämutation those already mentioned, the mGluRs that bind to malades. D’ordinaire, le FXS ne se
mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit. Die Anzahl der second-messenger guanine nucleotide-binding pro- déclare que lorsque la personne
CGG-Wiederholungen kann – wenn das krankhafte X- teins (G proteins) in the cell and thus activate various présente plus de 200 répétitions du
Chromosom weitergegeben wird – beim Übergang auf intracellular signalling pathways. The mGluRs, first trinucléotide CGG. Une expansion
die nächste Generation auch ab- oder zunehmen. Da- identified in 1991, are divided into three groups, de- du gène FMR1 dépassant quelque
mit nimmt auch die Schwere der Symptomausprägung pending on their structure and the signal transduc- 200 répétitions de ces «trois lettres»
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ab oder zu, was einerseits das in einer Familie über
Generationen unauffällige Zirkulieren der Prämutati-
onen, anderseits aber auch die zunehmende Schwere
der Krankheit im Verlauf der Generationen erklärt.
Mögliche molekulargenetische Ursache ist ein Ver-
rutschen der DNA-Polymerase bei der Verdopplung
einzelsträngiger DNA während der Meiose, was eine
Schlaufenbildung im neu synthetisierten DNA-Strang
nach sich ziehen kann. Bei vielen Wiederholungen
eines Nukleotidtripletts steigt die Wahrscheinlichkeit,
dass die Schlaufen nicht durch Reparaturvorgänge
korrigiert und die veränderten Triplett-Wiederholun-
gen auch auf den ursprünglich zu vervielfältigenden
Einzelstrang (Matrizenstrang) übertragen werden.
Kein FMRP, was nun?
Lernen und Erinnern beruhen auf neuen Verknüp-
fungen von Nervenzellen im Gehirn. Diese Nervenzell-
verknüpfungen erfolgen über die Kontaktstellen der
Nervenzellen, die Synapsen. Für den Umbau, Abbau
oder die Neubildung von Synapsen benötigen Ner-
venzellen spezielle Proteine. Meist werden die Proteine
lokal da produziert, wo sie auch gebraucht werden: in
den Nervenfortsätzen, den Dendriten, welche die Ner-
venzellkörper mit den Synapsen verbinden. Je höher
die synaptische Aktivität ist, umso mehr Proteine wer-
den im Gehirn synthetisiert. Im Tiermodell für FXS, in
Fmr1-Knock-out (KO)-Mäusen, hat man eine erhöhte
Proteinbiosynthese gefunden und in Nervenzellen die-
ser Mäuse aus dem Hippocampus – einer für Lernen
und Erinnern sehr wichtigen Region – eine um 20 %
Photo: Hartmut Kreutz
erhöhte Anzahl glutamaterger Synapsen. «In Autop-
sien von Tiermodellen und bei Patienten mit FXS hat
man nicht nur eine höhere Anzahl von glutamatergen
Synapsen gefunden, man hat auch feststellen müssen,
Will Spooren und Georg Jaeschke (rechts) nahmen den Förderpreis 2008
dass die Nervenfortsätze, an deren Ende sie sitzen,
der Interessengemeinschaft F ragiles-X e.V. von deren erster Vorsitzender,
länger und dünner sind, als dies normalerweise der Elke Offenhäuser, entgegen.
Fall ist», berichtet Lothar Lindemann, seit Oktober FXS-
Will Spooren and Georg Jaeschke (right) accept the German
Projektleiter bei Roche. Lange, dünne Nervenfortsätze Fragile X Parents’ Association’s 2008 prize.
aber münden in schwache Synapsen. «Die erhöhte
Will Spooren et Georg Jaeschke (à droite) recevant le prix d’encourage-
Dichte der Synapsen bei FXS soll deren Schwäche und ment 2008 de l’association «Interessengemeinschaft Fragiles-X e.V.»
erhöhte Plastizität kompensieren», vermutet ein Pionier
der FXS-Forschung, Mark Bear vom Massachusetts tion pathways they initiate. In the conduit déjà à une hyperméthy-
Institute of Technology. late 1990s anxiety researchers in lation de la région CGG, c.-à-d. à
Was geht in glutamatergen Synapsen vor sich? the pharmaceutical industry be- l’ajout de groupes méthyle aux nu-
Auf der präsynaptischen, signalsendenden Seite die- gan looking at the mGluR5 class cléotides constitutifs de l’ADN. Ce
ser Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen wird of group 1 mGluRs (Gp1 mGluR) phénomène empêche la transcrip-
der erregende Botenstoff Glutamat ausgeschüttet. Auf as a possible target for new anxi- tion du gène FMR1 codant pour la
der gegenüberliegenden, postsynaptischen Seite der olytics, since in the brain these protéine FMRP (Fragile X Mental
Synapse trifft Glutamat auf seine Empfangsantennen, receptors are primarily located in Retardation Protein) et donc la pro-
die Glutamatrezeptoren1. Um genau zu sein: Gluta- areas involved in emotions and duction de cette protéine.
matrezeptoren befinden sich eigentlich auf beiden motivation. Gp1 mGluR activation
Seiten einer glutamatergen Synapse. Sie fungieren als is an effective molecular stimulus Que faire en l’absence de
Empfängerantenne auf der postsynaptischen Seite, to protein synthesis in nerve cell FMRP?
sitzen aber auch als Modulatoren auf der präsynapti- dendrites. Anxiety, autistic behav- L’apprentissage et la mémoire
schen Seite. Dort «messen» sie die Konzentration des iour, epilepsy, cognitive impair- requièrent de nouvelles connexions
erregenden Botenstoffes Glutamat im synaptischen ment, developmental delay, motor neuronales dans le cerveau au ni-
Spalt. Geht diese zu hoch, drosseln diese Rezeptoren incoordination and an increased veau des points de jonction des
die Erregung. Zwei Arten von Glutamatrezeptoren sind number of abnormally long and cellules nerveuses, les synapses.
bekannt: solche, die Ionenkanäle steuern, ionotrope thin dendritic spines – all cardinal Les neurones ont besoin de pro-
Glutamatrezeptoren, und solche, die an G-Proteine in features of FXS – have been ob- téines spéciales pour la restructu-
served in association with exces- ration, l’élimination et la formation
1 siehe auch RoSearch Juni 2005 sive and inappropriate Gp1 mGluR de synapses. Ces protéines sont en
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der Zelle koppeln und so verschiedene intrazelluläre activation. But back to FMRP: For partie produites à l’endroit même de leur utilisation:
Signalwege aktivieren, die metabotropen Glutamatre- Bear, FMRP ‘is part of the machin- dans les dendrites, arborisations du noyau neuronal
zeptoren (mGluR). Entsprechend ihrer Struktur und den ery that regulates translation, i. e. menant aux synapses. Plus l’activité synaptique est
Signalübertragungswegen, die sie einleiten, werden die protein biosynthesis via messen- intense, plus la quantité de protéines synthétisées
seit 1991 bekannten mGluRs in drei Gruppen unterteilt. ger RNA (mRNA), by RNA inter- dans le cerveau est grande. On a constaté chez les
Ende der 1990er Jahre begannen die Angstforscher in ference. We’ve even known since souris knock-out (KO) pour le gène Fmr1, le modèle
der forschenden Pharmaindustrie eine bestimmte Klas- 2002 that FMRP is a part of what animal du FXS, un accroissement de la biosynthèse
se der Gruppe-1-mGlu-Rezeptoren, die mGluR5, als ein we call the RNA-induced silencing protéique et un nombre de synapses glutamatergi-
mögliches Ziel für neue Anxiolytika anzusehen, denn complex (RISC) nuclease complex ques supérieur de 20% dans les neurones de leur
diese Rezeptoren befinden sich im Gehirn vor allem in that inhibits translation.’ If FMRP hippocampe – une région cérébrale très importante
solchen Regionen, die bei Emotionen und Motivation is silenced, the brain lacks an pour l’apprentissage et la mémoire. «L’autopsie de
ein Rolle spielen: im Hippocampus, in der Amygdala, inhibiting regulator of protein syn- modèles animaux et l’étude de patients atteints de
in den Basalganglien und im vegetative Vorgänge thesis – and this matters because FXS ont révélé non seulement un nombre plus élevé
steuernden limbischen System. Der damals noch bei in normal circumstances particu- de synapses glutamatergiques mais aussi une élon-
Novartis tätige Will Spooren war massgeblich an der larly large amounts of FMRP are gation et un amincissement anormal des dendrites
Entdeckung beteiligt, dass mGluR5 als Modulatoren found in the postsynaptic regions à l’extrémité desquelles elles se situent», a expliqué
von Angstzuständen fungieren. Die Aktivierung von of glutamatergic synapses. Lothar Lindemann, chef du projet FXS chez Roche
Gruppe-1-mGlu-Rezeptoren ist ein wirksames Stimu- depuis le mois d’octobre.
lanz für die Proteinsynthese in den Dendriten von Ner- An opponent pair L’inconvénient est que des dendrites trop lon-
venzellen. Bei einer überaktiven, nicht angemessenen If there is too little FMRP, could gues et minces aboutissent à des synapses moins
Aktivierung von Gruppe-1-mGlu-Rezeptoren wurden symptoms in FXS patients be re- efficaces. «La forte densité de synapses associée
Angst, autistisches Verhalten, Epilepsie, kognitive Be- lieved by ‘turning down’ mGluR5? au FXS vise à en compenser la faiblesse et la plas-
einträchtigungen, Entwicklungsverzögerungen, einge- Some of the world’s research ticité accrue», telle est l’hypothèse d’un pionnier de
schränkte motorische Koordinationsfähigkeiten und groups addressed this question la recherche sur cette maladie, Mark Bear du Mas-
eine erhöhte Anzahl von anomal langen und dünnen between 2003 and 2006 by down- sachusetts Institute of Technology. Que se passe-t-il
Nervenfortsätzen beobachtet – alles Schlüsselkennzei- regulating mGluR5 activity with dans les synapses glutamatergiques? C’est au niveau
chen von FXS. various mGluR5 antagonists in de ces points de jonction de deux neurones que le
Aber zurück zum FMRP: Das «Genstottern» bei Fmr1 knockout mice. This sup- glutamate (messager chimique activateur) est libéré
FXS-Patienten bzw. die Mutation bei Fmr1-KO-Mäusen pressed human epilepsy-like sei- par la terminaison présynaptique, soit le côté de la
führt ja zum Ausfall von FMRP. Dieses Protein, so Bear, zures in the mutant mice. But synapse qui «émet» l’influx nerveux. Du côté opposé
«ist Teil der Maschinerie, welche die Translation, d. h. mGluR5 antagonists also reduced ou postsynaptique se situent les récepteurs au glu-
die Proteinbiosynthese anhand der Boten-RNA2 durch seizures in wild-type mice. Bear tamate. Pour être précis, on trouve des récepteurs
RNA-Interferenz reguliert. Seit 2002 ist sogar bekannt, and colleagues eventually provid- glutamatergiques de part et d’autre de la synapse:
dass FMRP ein Teil des RISC-Nuklease-Komplexes3 ed the definitive answer in a study les récepteurs postsynaptiques ont pour fonction de
ist, der die Translation hemmt.» Fällt FMRP aus, fehlt published in December 2007 in capter le glutamate tandis que les récepteurs présy-
also ein hemmender Regulator der Proteinsynthese im mice produced by crossing Fmr1 naptiques jouent le rôle de modulateurs, c.-à-d. qu’ils
Gehirn. Besonders viel FMRP findet man normalerwei- KO animals with Grm5 (gluta- «mesurent» la concentration du messager chimi-
mate receptor, metabotropic 5) que activateur dans la fente synaptique. Lorsque la
2 englische Abkürzung mRNA = messenger ribonucleic acid KO animals only half as much concentration augmente trop, ces mêmes récepteurs
3 RISC-Komplex = RNA-induced silencing complex mGluR5 was made as in their restreignent l’activation. On connaît deux types de
récepteurs au glutamate: ceux qui commandent les
canaux ioniques, appelés récepteurs ionotropiques,
et ceux qui se couplent à des protéines G dans la cel-
lule et activent ainsi différentes voies de signalisation
intracellulaires, appelés récepteurs métabotropiques
(mGluR). Les mGluR se divisent en trois groupes, en
fonction de leur structure et des voies de signalisa-
tion qu’ils amorcent. Ils ont été découverts en 1991. A
Feuernde Synapse: Bei der Signalübertragung
an Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen
im Gehirn werden auf der präsynaptischen Seite
von der sendenden Nervenzelle Botenstoffe, sog.
Neurotransmitter, aus Vesikeln ausgeschüttet.
Auf der postsynaptischen Seite des synaptischen
Spaltes treffen diese auf ihre Empfangsantennen,
d. h. bestimmte Rezeptoren. Bindet ein Botenstoff
an seinen Rezeptor, werden in der signal-
empfangenden Nervenzelle Signalkaskaden und
intrazelluläre Vorgänge in Gang gesetzt.
Synapse in action.
Décharge synaptique.
Quelle: Graham Johnson
10 RoSearch Dezember 2008
Will Spooren wechselte im Oktober von der präklinischen in die
klinische Arzneimittel-Entwicklung und gab das Forschungsprojekt
se in den postsynaptischen Gebie- Fragiles-X-Syndrom an Lothar Lindemann (rechts) weiter.
ten glutamaterger Synapsen.
Will Spooren switched in October from preclinical to clinical drug
development and handed over the FXS project to Lothar Linde-
Ein Opponentenpaar mann (right).
Ist es so einfach? Ein hem- Will Spooren a quitté la section préclinique de développement
mender Regulator der Proteinsyn- pharmaceutique pour la section clinique au mois d’octobre et
these, das FMRP, und ein Förde- transmis le projet FXS à Lothar Lindemann (à droite).
rer derselben, aktivierte mGluR5,
müssen in einer Art funktionellem
Gleichgewicht sein? Kann, wenn wild-type counterparts. Experi- la fin des années 1990, les chercheurs de l’industrie
zuwenig FMRP vorhanden ist, eine ence-dependent development of pharmaceutique travaillant sur l’anxiété ont com-
«Drosselung» von mGluR5 bei FXS- the cerebral cortex and hippoc- mencé à considérer une classe donnée de récep-
Patienten die Symptome lindern? ampus-dependent memory per- teurs mGlu du groupe 1 (Gp1-mGluR), les mGluR5,
Überprüft wurde das in den Jahren formance were actually improved comme cible potentielle de nouveaux anxiolytiques.
2003 bis 2006 von einigen Arbeits- in these animals, and seizure sus- Dans le cerveau, ces récepteurs se trouvent en effet
gruppen in Tierexperimenten an ceptibility was reduced. ‘Fragile X essentiellement dans les régions intervenant dans les
Fmr1-KO-Mäusen, bei denen die is a disorder of excess – exces- émotions et la motivation.
Aktivität von mGluR5 durch Gabe sive sensitivity to environmental Au niveau moléculaire, l’activation des Gp1-mGluR
verschiedener mGlu5R-Antagonis- change, synaptic connectivity, stimule nettement la synthèse protéique dans les
ten medikamentös herunter gere- protein synthesis, memory extinc- dendrites neuronales. On a observé qu’une hyperac-
gelt wurde. Die den epileptischen tion, body growth, and excitabil- tivation des Gp1-mGluR entraînait un état anxieux, un
Anfällen bei Menschen ähnlichen ity – and these excesses can be comportement autistique, des crises d’épilepsie, des
Erscheinungen konnten damit bei corrected by reducing mGluR5’, troubles cognitifs, des retards de développement et
den mutierten Mäusen unterdrückt wrote the scientists in Neuron [2]. des troubles de la coordination motrice, et qu’elle était
werden. Aber auch in Wildtyp-Mäu- ‘Although the precise molecular associée à un nombre élevé de dendrites anormale-
sen hatten mGluR5-Antagonisten basis of the interaction remains ment longues et minces – autant de signes caracté-
krampfmildernde Wirkung. End- to be determined, the data show ristiques du FXS!
gültige Klarheit brachten letztlich unambiguously that mGluR5 and Mais revenons-en à la FMRP: comme nous l’avons
im Dezember 2007 von Bear und FMRP act as an opponent pair in vu, le «balbutiement génétique» conduit à l’absence
Mitarbeitern veröffentlichte Expe- several functional contexts and de cette protéine, qui, selon Mark Bear, «participe à
rimente mit Mäusen, die aus einer support the theory that many CNS la régulation de la translation, c.-à-d. la biosynthèse
Kreuzung von Fmr1-KO-Mäusen symptoms in FXS are accounted protéique au moyen de l’ARN messager (ARNm),
mit Grm5-KO-Mäusen hervorge- for by unbalanced activation of par le mécanisme de l’interférence ARN. Il a même
gangen waren und die nur halb Gp1 mGluRs. These findings have été établi en 2002 que la FMRP est un constituant
11 RoSearch Dezember 2008
soviel mGluR5 bildeten wie Wildtyp-Mäuse. Und tat-
sächlich konnte bei diesen Tieren eine Besserung der
erfahrungsabhängigen Entwicklung der Grosshirnrin-
de und der vom Hippocampus abhängigen Gedächt-
nisleistung sowie eine Reduzierung der Krampfnei-
gung erreicht werden. «Das Fragiles-X-Syndrom», so
schrieben die Forscher in der Fachzeitschrift Neuron,
«ist eine Krankheit des Exzesses: mit Übererregbarkeit
und Überempfindlichkeit gegenüber Umweltverän-
derungen, Synapsenverbindungen im übernormalen
Ausmass, stark erhöhter Proteinsynthese und übermä-
ssiger Gedächtnisauslöschung. Diese Masslosigkeiten
können durch Reduzierung der mGluR5-Aktivität kor-
rigiert werden. Und auch wenn die präzise molekulare
Basis dafür noch bestimmt werden muss, dass FMRP
und mGluR5 ein Opponentenpaar bilden, ist klar. Und
auch, dass mit einer Modulation von mGluR5 das Fra-
giles-X-Syndrom und manche Formen von Autismus
behandelt werden können.»
Neue Perspektiven für alten Angsthemmer
Einer der mGluR5-Modulatoren, die sich derzeit
nun sogar schon in klinischen Studien der Phase II
zur Behandlung von FXS-Patienten befinden, ist ein
altes Medikament: Fenobam. Entwickelt in den Jahren
1978–1982 von McNeil Laboratories als Anxiolytikum
vom Nichtbenzodiazepin-Typ, zeigte die Substanz in
klinischen Studien damals eine sehr gute Verträg-
lichkeit, keine Wechselwirkung mit Alkohol und keine
muskelerschlaffenden Wirkungen. Sie machte nicht
übermässig müde und bekämpfte wirksam Angstzu-
stände. Aber der Wirkmechanismus von Fenobam war
zu Beginn der 1980er Jahre nicht bekannt! Und so
konnte man sich auch nicht erklären, warum die Sub-
stanz manchmal Halluzinationen hervorrief. Fenobam
könne erst dann weiter entwickelt werden, so entschie-
den die Verantwortlichen damals, wenn mehr über die
Wirkungsweise bekannt ist. Da Substanzen anderer
Firmen auch bei Roche unter die Lupe genommen
werden, ist es kein Wunder, dass die Substanz mit dem
wissenschaftlichen Fachnamen N-(3-Chlorophenyl)-
N’-(4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-1H-imidazol-2-yl)- Fenobam zeigte angsthemmende Wirkungen im
«stress induced hyperthermia» Test bei Mäusen.
harnstoff auch Eingang in die Substanzbibliothek von
Roche fand. «Fenobam war daher Anfang des 21. Fenobam inhibits anxiety in the stress-induced
Jahrhunderts im Pool der Substanzen, die in einem hyperthermia test in mice.
Hochdurchsatz-Screening4 zum Auffinden neuer Arz- Fenobam présentait des effets anxiolytiques
chez la souris, dans le test «stress induced
neimittelkandidaten hinsichtlich ihrer Wechselwirkung hyperthermia».
mit mGlu5-Rezeptoren untersucht wurden», erinnert
sich Georg Jaeschke. Das Hochdurchsatz-Screening
zeigte eine Wechselwirkung von Fenobam mit mGluR5 major therapeutic implications for du complexe RISC, qui a une activité de nucléase
an. Plötzlich war der Wirkmechanismus klar, der durch FXS and autism.’ et bloque la traduction.» En l’absence de FMRP, un
weitere biochemische und verhaltensbiologische Un- régulateur (inhibiteur) de la synthèse protéique fait
tersuchungen von Forschern der Roche bestätigt wur- New prospects for old anxi- donc défaut dans le cerveau et ce notamment à la
de: Der alte Angsthemmer drosselte die Wirkung von ety inhibitors terminaison postsynaptique des synapses glutama-
mGluR5. Die im Jahr 2005 veröffentlichten Ergebnisse One of the mGluR5 modula- tergiques, où l’on trouve normalement la protéine en
der Basler Forscher und ihre Schlussfolgerung, dass tors currently in phase II trials for très grandes quantités.
es sich bei Fenobam um einen potenten mGluR5-An- treatment of patients with FXS is
tagonisten handelt, der nicht mit dem körpereigenen an old drug that failed to make Actions opposées
Botenstoff Glutamat konkurriert sowie die Erkennt- it onto the market on its first Peut-on, lorsque la protéine FMRP manque, sou-
nisse von Bear und Mitarbeitern zur mGluR5-FMRP- attempt: fenobam. Developed in lager les symptômes du FXS en mettant un frein aux
Wechselwirkung bei FXS, veranlassten die britische 1978–1982 by McNeil Laborato- mGluR5? L’hypothèse a été vérifiée expérimentale-
ries as an anxiolytic, in clinical ment chez l’animal par plusieurs groupes de travail
4 siehe RoSearch Dezember 2006 studies at the time the compound dans le monde, entre 2003 et 2006: chez la souris
12 RoSearch Dezember 2008
Normal Zwei Zünglein an der Waage: Nach der Theorie der mGluR5-FMRP-
normal Wechselwirkung von Mark Bear und Mitarbeitern regulieren mGluR5
und FMRP die Proteinbiosynthese in Nervenzellen in funktionell
entgegengesetzter Weise. Die Aktivierung von mGluR5 fördert die
Proteinsynthese, FMRP wirkt unterdrückend. Bei Patienten mit dem
Fragiles-X-Syndrom fehlt FMRP und die mGluR5-gesteuerte Protein-
mGluR5
synthese nimmt unkontrollierte Ausmasse an.
+ Modifizierte Abbildung entnommen aus [1].
The two sides of the scale: According to Bear et al’s mGluR5-
Proteinbiosynthese an-
hand der auf die mRNA
FMRP interaction theory, mGluR5 and FMRP regulate nerve cell
kopierten protein biosynthesis in functionally opposed ways: mGluR5 acti-
Information
vation promotes protein synthesis, while FMRP suppresses it. In
Umschreiben der
DNA in mRNA FXS patients FMRP is absent while mGluR5-controlled protein
Transkription
transcription
Translation
translation
synthesis proceeds unchecked.
Figure modified from [1].
mRNA
- Protein
protein
Deux arbitres sur le même terrain: selon la théorie de l’interaction
DNA
FMRP
mGluR5-FMRP de Mark Bear et coll., les mGluR5 et la FMRP
Gene régulent la biosynthèse protéique dans les neurones de manière
opposée sur le plan fonctionnel. L’activation des mGluR5 stimule
la synthèse protéique alors que la FMRP l’inhibe. Chez les pa-
tients souffrant de FXS, l’absence de FMRP entraîne une synthèse
Fragiles-X-Syndrom
protéique anarchique due à une activation non réfrénée des
Fragile X mGluR5.
Figure remaniée tirée de [1].
showed excellent tolerability, no KO pour le gène Fmr1, l’administration de différents
mGluR5
interaction with alcohol and no médicaments antagonistes des mGluR5 a permis de
+ muscle-relaxant effects. It did réduire l’activité de ces récepteurs. Les symptômes
not induce excessive sedation comparables aux crises épileptiques de l’homme
and was an effective anxiolytic. ont ainsi pu être réprimés chez les souris mutées.
But nobody knew how it worked, Chez les souris de type sauvage les antagonistes des
Umschreiben der
DNA in mRNA
Transkription Translation
which was also why nobody could mGluR5 ont également atténué les convulsions. La
transcription translation explain why it sometimes caused question a finalement été éclaircie en décembre 2007
mRNA
Protein
hallucinations. ‘Fenobam duly par la publication d’expériences de Mark Bear et coll.
DNA
FMRP
protein
took its place in the Roche sub- sur des souris issues du croisement de souris KO
Gene
stance library with the result that Fmr1 et de souris KO Grm5 qui produisaient moitié
Fragile X
syndrome
some 20 years later it was in moins de mGluR5 que les souris de type sauvage.
the pool of substances that un- Les chercheurs avaient effectivement obtenu chez
derwent high-throughput screen- ces sujets une amélioration du développement cor-
Korrektur ing for interaction with mGluR5,’ tical lié à l’expérience et des capacités mnésiques
correction
Beeinflussung oder Mutation des recalls Jaeschke. The screening dépendant de l’hippocampe ainsi qu’une diminution
mGluR5
targeting or mutation proved positive. The mechanism des convulsions. «Le syndrome de l’X fragile est une
of mGluR5
of action was immediately appar- maladie des excès – en ce qui concerne la sensibilité
ent, and confirmed in further bio- aux changements ambiants, la connectivité synapti-
mGluR5 chemical and behavioural biology que, la synthèse protéique, les pertes de mémoire,
studies by Roche researchers: The les dimensions corporelles et l’excitabilité – et ces
old anxiety inhibitor ‘turned down’ excès peuvent être corrigés en réduisant les mGluR5.
the effect of mGluR5. The Basel Bien qu’on ignore encore les mécanismes molécu-
researchers’ 2005 data and their laires précis de l’interaction, les données disponibles
Transkription Translation
transcription translation characterisation of fenobam as montrent sans équivoque que les mGluR5 et la FMRP
mRNA a potent mGluR5 antagonist that ont une action opposée dans plusieurs contextes
Protein
DNA protein does not compete with the endog- fonctionnels, corroborant la théorie selon laquelle
FMRP
Gene enous neurotransmitter glutamate, bon nombre de symptômes du FXS au niveau du
combined with the Bear group’s SNC sont dus à un déséquilibre dans l’activation des
insights into mGluR5-FMRP inter- mGluR du groupe 1. Ce sont là des résultats d’intérêt
action in FXS, led Neuropharm Ltd majeur pour le traitement du FXS et de l’autisme»,
Firma Neuropharm Limited und die FRAXA Research and the FRAXA Research Founda- comme l’ont écrit les scientifiques dans la revue
Foundation dazu, Fenobam erneut in klinischen Studien tion to revive clinical studies of Neuron [2].
zu untersuchen, diesmal bei Patienten mit FXS. Es kann fenobam, but this time in FXS.
also durchaus lohnend sein, Arzneimittelkandidaten De nouvelles perspectives pour un vieil
vergangener Tage nochmals zu überprüfen. Der «al- The search goes on anxiolytique
te» Angsthemmer hat heute bereits den Status eines ‘That we too working on FXS is L’un des modulateurs des mGluR5 déjà entrés
Arzneimittels für seltene Leiden. Für solche, auch als all down to the perseverance and en phase II d’expérimentation pour le traitement du
Orphan Drugs bezeichneten Medikamente, haben Arz- dedication of Will Spooren and FXS se trouve être un vieux médicament qui n’avait
neimittelbehörden erleichterte Genehmigungsverfah- Georg Jaeschke,’ says Joseph G. pas passé le cap de l’autorisation de mise sur le
ren sowie das bis zu 10-jährige, alleinige Vertriebsrecht Wettstein, head of the psychiatric marché du premier coup. Fenobam, c’est son nom,
für den oder die Entwickler erlassen. disease research department at a été développé dans les années 1978-1982, par les
13 RoSearch Dezember 2008laboratoires McNeil. A l’époque, la substance avait
fait preuve d’une très bonne tolérance comme an-
xiolytique dans les études cliniques, sans présenter
d’interaction avec l’alcool ni entraîner de laxité mus-
culaire. Elle ne suscitait pas de fatigue excessive et
était efficace contre les états anxieux. On ignorait ce-
pendant son mécanisme d’action; aussi, ne pouvait-
on pas s’expliquer pourquoi elle provoquait parfois
des hallucinations. «Fenobam a été enregistré dans
la bibliothèque de substances de Roche et s’est ainsi
retrouvé quelque 20 années plus tard dans le pool
de composés analysés par criblage à haut débit pour
voir s’ils interagissaient avec les récepteurs mGlu5»,
se souvient Georg Jaeschke. Le criblage à haut débit
avait montré que Fenobam interagissait effectivement
avec les mGluR5. Le voile était levé sur le mécanisme
d’action du médicament! Il restait aux chercheurs de
Roche à réaliser d’autres tests de biochimie et de
biologie du comportement, qui leur en ont fourni la
confirmation: le vieil anxiolytique mettait un frein à
l’action des mGluR5. Les résultats des chercheurs
bâlois publiés en 2005, leurs conclusions sur les
propriétés de Fenobam en tant que puissant antago-
niste des mGluR5 n’entrant pas en compétition avec
Georg Jaeschke erklärt seinen Mitarbeitern Daniel le glutamate endogène ainsi que les découvertes
Rueher und Antonio Ricci (von links) die Struktur- de Mark Bear et de ses collègues sur l’interaction
Eigenschaftsbeziehungen von Fenobam.
mGluR5-FMRP dans le FXS ont décidé Neuropharm
Georg Jaeschke explains the structure-property Limited et la FRAXA Research Foundation à engager
relationships of fenobam to co-workers Daniel
Rueher and Antonio Ricci (from left).
de nouvelles études cliniques sur Fenobam, mais
cette fois-ci dans le contexte du FXS.
Georg Jaeschke explique à ses collaborateurs,
Daniel Rueher et Antonio Ricci (de gauche),
les relations entre la structure et les propriétés Les recherches se poursuivent
de Fenobam. «Nous remercions Will Spooren et Georg Jaeschke,
grâce à leur persévérance et à leur engagement, nous
ont permis de nous consacrer, nous aussi, au FXS»,
Die Suche geht weiter Roche. The prize winners say that a déclaré Joseph G. Wettstein, directeur du départe-
Und wie sieht es bei Roche aus? «Es ist der in the last year they have pub- ment de recherche sur les maladies psychiatriques
Beharrlichkeit und dem Einsatz von Will Spooren lished the synthesis and biologi- chez Roche. Interrogés sur leur travail, les deux lau-
und Georg Jaeschke zu verdanken, dass auch wir cal profile of a compound closely réats nous apprennent qu’ils ont publié l’année pas-
uns mit FXS beschäftigen», so Joseph G. Wettstein, related to fenobam. They report sée la synthèse et le profil biologique d’un composé
Leiter der Forschungsabteilung für psychiatrische that it is more stable to metabolic étroitement apparenté à Fenobam. La substance pré-
Erkrankungen. Von den Preisträgern ist zu erfahren, breakdown and hence likely to sente une plus grande stabilité métabolique et agit
dass sie im vergangenen Jahr die Synthese und das have a longer duration of ac- donc sans doute plus longtemps que Fenobam. Un
biologische Profil einer eng mit Fenobam verwand- tion than fenobam. A molecular traitement du FXS par une nouvelle molécule pourrait
ten Verbindung veröffentlicht haben. Die Substanz therapy for FXS may therefore be ainsi être en vue. Dans un avenir proche, peut-être
habe eine höhere Stabilität gegenüber abbauenden in sight. And perhaps one day in les nouveau-nés seront-ils aussi soumis à un test de
Stoffwechselvorgängen und daher wahrscheinlich the not too distant future, neo- dépistage du FXS et traités par un modulateur des
eine länger anhaltende Wirkung als Fenobam. Eine natal screening will incorporate récepteurs mGluR5 en cas de résultat positif. Cette
Behandlung von FXS auf molekularer Ebene ist also a test for FXS enabling babies procédure devrait permettre d’éviter chez ces enfants
möglicherweise in Sicht. Vielleicht werden ja eines with a positive result to be treated des handicaps mentaux graves induits par un gène
nicht mehr allzu fernen Tages neue Erdenbürger im with an mGluR5 modulator. Se- FMR1 réduit au silence.
Neugeborenen-Screening auch auf FXS getestet und vere mental handicap due to a Cette histoire n’est qu’un exemple parmi tant
bei positivem Ergebnis mit einem mGluR5-Modulator silenced FMR1 gene should then d’autres, qui montrent comment le développement
behandelt. Schwerwiegende geistige Behinderungen be preventable. pharmaceutique contribue à éclaircir des processus
aufgrund eines stillgelegten FMR1-Gens sollten dann This story is just one example moléculaires se déroulant dans notre organisme.
verhindert werden können. among many showing how drug
Diese Geschichte ist nur eines von vielen Bei- development helps to elucidate
spielen, die zeigen, wie Arzneimittelentwicklung zur molecular processes in our body.
Literatur und weiterführende Informationsquellen:
Aufklärung molekularer Vorgänge in unserem Körper 1. Dölen, G. Bear, M. J Physiol 586.6 (2008) 1503-1508
beiträgt und dass bei der Entdeckung neuer Arznei- 2. Dölen, G. et al: Neuron 56 (2007) 955-962
3. http://www.fraxa.org
mittel – trotz aller Fortschritte – auch ein wenig der 4. http://de.wikipedia.org/wiki/Fragiles-X-Syndrom
Zufall mitspielt. 5. Gantois I, Kooy RF, Oostra BA: Fragile X Mental Retardation in:
«Neurobiology. From Molecular Basis to Disease» edited by RA
Meyers, Wiley-VCH, Weinheim 2008
14 RoSearch Dezember 2008Sie können auch lesen
