Genetik neuromuskulärer Erkrankungen: eine Auswahl - www.kup.at/ - Krause und ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Genetik neuromuskulärer
Homepage:
Erkrankungen: eine Auswahl
www.kup.at/
Rauch-Shorny S JNeurolNeurochirPsychiatr
Journal für Neurologie Online-Datenbank
mit Autoren-
Neurochirurgie und Psychiatrie
und Stichwortsuche
2006; 7 (4), 43-56
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–efresher
pdate zur SARS-Cov2 Impfungsassozi- Stefan Kiechl, › Neuropathologie – Bedeutung der 16 MeN
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Graz
Uni-
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29. – 30.11.2022, Wien
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Innsbruck
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Dr. Hakan Cetn, Medizinische Uni-
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MedUni Wien Parkinson:und
› Differenzialdiagnose Wege
Therapiezur
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Universität Graz | Dr. med.
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Dr. med. Christof Brücke,
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Neurologie, MedUni Wien › Update beim zur Therapie
Industriesymposium nicht-motorischer
– Sie bestimmen › Morbus Universität Parkinson: sche Wege
Innsbruck | Priv.-Doz. zur Wien
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zurücksenden an: 263 09
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Parkinson: Wege zur ››Diagnose
Diagnostik und Therapie // von Dystonien
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Cetn, Medizinische
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Erhalt eines | Ass.-Prof.
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MedUni Graz Universität Innsbruck Präzisionsmedizin
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Universität
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Innsbruck | Assoz.
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Priv.-Doz.
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der Neurologie, Medizinische
› Myasthenia Gravis › Zufallsbefund
tungen
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zerebralen
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Wien | Dr. med.
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Was Priv.-Doz.
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Universität Innsbruck
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Poewe, Medizini-Genetik neuromuskulärer Erkrankungen: eine Auswahl
S. Rauch-Shorny
In der Diagnostik und Klassifikation neuromuskulärer Erkrankungen haben die Fortschritte der Molekulargenetik zu Veränderungen geführt. Eine
rasche Diagnose mittels molekulargenetischer Techniken ist z. B. für die häufigsten Typen der hereditären Neuropathien, die Dystrophinopathien, die
fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, die myotonen Dystrophien, die hereditären Motoneuronerkrankungen und manche mitochondriale Myopathien
möglich. Die Testung sollte nach genauer klinischer Evaluierung gezielt erfolgen. Der Vorteil für den Patienten besteht in einer gezielten Diagnose-
stellung, Wissen über die Prognose, weitere Betreuung und in der genetischen Beratung. In dieser Arbeit wird ein Überblick über Klinik, Klassifikation
und Genetik einiger neuromuskulärer Erkrankungen gegeben.
Schlüsselwörter: Neuromuskuläre Erkrankungen, Genetik
Genetics of Neuromuscular Diseases: a Selection. Advances in molecular genetics have led to improvements in diagnosis and classification of
neuromuscular diseases. Accurate diagnosis by means of molecular techniques is possible for the most common types of inherited neuropathies,
dystrophinopathies, facioscapulohumeral muscular dystrophy, myotonic dystrophies, inherited motor neuron diseases and some of the mitochondrial
myopathies. Genetic testing should only be advised after careful clinical evaluation. The benefits for the patient are an accurate diagnosis, knowledge
about the prognosis, follow-up examinations and genetic counselling. This paper gives a general view about clinic, classification and genetic back-
ground of some neuromuscular diseases. J Neurol Neurochir Psychiatr 2006; 7 (4): 43–56.
Key words: neuromuscular diseases, genetics
I n den vergangenen Jahren wurden in der molekulargene-
tischen Diagnostik neuromuskulärer Erkrankungen große
Fortschritte erzielt. Bei manchen Erkrankungen ist die Dia-
ten wie Pes cavus und Hammerzehen. Die oft ausgeprägte
Atrophie der Wadenmuskulatur führt zum Erscheinungs-
bild von „Storchenbeinen“. Die Schwankungsbreite der
gnosestellung mittels einer molekulargenetischen Unter- klinischen Präsentation reicht von schwer betroffenen Pati-
suchung im peripheren Blut möglich, allerdings ist gerade enten mit distal betonter Atrophie und begleitenden Fuß-
bei vielen neuromulären Erkrankungen der charakteri- und Handdeformitäten bis hin zu fast asymptomatischen
stische molekulargenetische Defekt nicht immer nach- Personen. Die ersten Symptome treten meist im Bereich
weisbar, da auch andere seltenere Mutationen zum glei- der Füße und Unterschenkel auf, erst später kommen die
chen Phänotyp führen können. Dadurch kam es einerseits Hände dazu. Aufgrund elektrophysiologischer und patho-
zu veränderten bzw. erweiterten Klassifikationen einzel- morphologischer Kriterien unterscheidet man zwei Typen,
ner Krankheitsbilder, andererseits traten aber auch Über- den demyelinisierenden Typ (CMT1) und den axonalen
schneidungen in einzelnen Bereichen auf, da manche Ge- Typ (CMT2). Die häufigere CMT1 ist charakterisiert durch
notypen verschiedene Phänotypen hervorrufen und man- eine autosomal dominante Vererbung, deutlich herab-
che Phänotypen durch unterschiedliche Genotypen verur- gesetzte Nervenleitgeschwindigkeiten, hypertrophe Ner-
sacht werden. Da nur eine gezielte molekulargenetische ven und histologisch nachweisbare zwiebelschalenartige
Diagnostik sinnvoll ist, ist eine genaue klinische Evaluie- Veränderungen der nervalen Strukturen („onion bulbs“).
rung der Patienten nötig, um eine rasche Zuordnung zu Die CMT2 ist charakterisiert durch eine axonale Polyneu-
einem Krankheitsbild bzw. einem Subtyp zu ermöglichen. ropathie mit normalen oder nur geringfügig verringerten
Nervenleitgeschwindigkeiten. Die Dejerine-Sottas-Erkran-
Im folgenden wird auf die Klinik und den genetischen Hin- kung, manchmal auch als CMT3 bezeichnet, ist eine schwer
tergrund ausgewählter neuromuskulärer Erkrankungen verlaufende demyelinisierende Polyneuropathie, die kli-
eingegangen. Beide Bereiche können hier nur kurz ange- nisch mit der CMT1 überlappt. Die CMT4 steht für auto-
rissen werden, für eine genauere Aufarbeitung einzelner somal rezessive Formen und die CMTX für x-chromosomal
Krankheitsbilder wird auf die Literatur verwiesen. vererbte Varianten.
Je nach vorliegender Mutation werden die einzelnen For-
Hereditäre Neuropathien men in weitere Subtypen unterteilt. Die Erkrankung zeigt
insgesamt ähnliche Phänotypen, aber eine ausgeprägte
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung genetische Heterogenität.
1886 beschrieben Jean Martin Charcot, Pierre Marie und
Henry Tooth die Charcot-Marie-Tooth- (CMT-) Neuropa- CMT1
thie. Die CMT ist die häufigste hereditäre motorische und Der Erkrankungsbeginn der CMT1 ist üblicherweise vor
sensible Neuropathie. Die Prävalenz beträgt 20–40 von dem 20. Lebensjahr, ein späteres Auftreten ist aber mög-
100.000 Personen [1]. Klinisch sind motorische und sen- lich. Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt.
sible Nerven betroffen. Es kommt zur Entwicklung einer Die auftretende Symptomatik ist variabel, neben asympto-
distalen Muskelschwäche und -atrophie, fehlenden oder matisch verlaufenden Fällen kommen extrem schwere Ver-
abgeschwächten Muskeleigenreflexen sowie distalen sen- läufe vor. Betroffene entwickeln das beschriebene motori-
siblen Störungen, wobei Vibrations- und Lageempfinden sche Syndrom der CMT. Sensible Störungen wie Kribbeln
besonders betroffen sind. Pes equinovarus und Stepper- und Ameisenlaufen werden seltener beschrieben. Bei 50 %
gang können auftreten, häufig kommt es zu Fußdeformitä- besteht eine generalisierte Areflexie, 25–35 % zeigen ver-
größerte palpable Nerven. Typisch für die CMT1 ist die
reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit (< 38 m/s für die
Aus der II. Neurologischen Abteilung, Neurologisches Krankenhaus der motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. medianus)
Stadt Wien, Rosenhügel [2, 3]. In der Nervenbiopsie sind die zwiebelschalenarti-
Korrespondenzadresse: Dr. med. Sigrid Rauch-Shorny, II. Neurologische
Abteilung, Neurologisches Krankenhaus der Stadt Wien, Rosenhügel, gen Veränderungen mit folgender Hypertrophie charakte-
A-1130 Wien, Riedelgasse 5; E-Mail: sigrid.rauch-shorny@wienkav.at ristisch.
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006 43
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Die CMT1-Subtypen können nur molekulargenetisch un- die distale spinale Muskelatrophie Typ V sind allelische Er-
terschieden werden. krankungen mit ähnlichem Phänotyp [18, 19]. Die CMT2E
wird durch Mutationen im „Light polypeptide neurofila-
CMT1A ment protein“- (NEFL-) Gen auf Chromosom 8p21 verur-
Die häufigste Form der CMT1 ist die CMT1A, die mit einer sacht. Bei dieser Variante wurden Steppergang, ataktisches
1,5 Megabasen (Mb) großen Duplikation am Chromosom Gangbild, peroneale Atrophie und im fortgeschrittenen
17p11.2–12 einhergeht [4]. Diese Form ist für ca. 70 % Stadium Handdeformitäten beschrieben [20]. Die CMT2F
aller Fälle verantwortlich [5]. Das Genprodukt ist das peri- wird verursacht durch Mutationen im Gen, das für das
phere Myelinprotein 22 (PMP 22). Die Duplikation tritt „Heat-shock 27-kD protein-1“- (HSPB1-) Gen kodiert [21].
auch bei spontanen CMT1-Fällen auf. Die CMT2G mapped zu Chromosom 12q12–q13.3 [22].
CMT2H mapped zur selben Region, die das „Ganglioside-
CMT1B induced differentiation-associated protein 1“- (GDAP1-)
Die CMT1B wird durch Mutationen im Myelinprotein Gen enthält. Mutationen im GDAP1-Gen führen auch zur
Zero- (MPZ-) Gen auf Chromosom 1q22–q23 verursacht autosomal rezessiven CMT4A. Möglicherweise können
und ist wesentlich seltener als die CMT1A [6]. Mutationen Mutationen im GDAP1-Gen sowohl axonale als auch de-
im MPZ-Gen sind aber auch mit der kongenitalen hypo- myelinisierende Phänotypen hervorrufen [23]. Die CMT2I
myelinisierenden Neuropathie und dem CMT2-Phänotyp wird durch Mutationen im MPZ-Gen verursacht und ist
assoziiert. Patienten, bei denen die häufigere PMP22-Du- eine im späten Erwachsenenalter beginnende axonale
plikation nicht nachweisbar ist, sollten genetisch auf eine Neuropathie, die vor allem die sensiblen Nerven betrifft.
Mutation im MPZ-Gen untersucht werden. Diese Form sollte von erworbenen Neuropathien unter-
schieden werden [24]. Es wurden auch rezessive Formen
Seltenere Formen sind die CMT1C, die mit „missense“- der CMT2 beschrieben. Dazu zählen neben der CMT2H
Mutationen im „Lipopolysaccharide-induced tumor ne- die CMT2K, die auch durch Mutationen im GDAP1-Gen
crosis factor-alpha“- (LITAF-) Gen assoziiert ist und die verursacht wird [25]. Andere rezessive Formen sind die
CMT1D, die durch Punktmutationen im „Early growth CMT2B1, die durch Mutationen im Lamin A/C-Gen verur-
response 2“- (EGR2-) Gen auf Chromosom 10q21–q22 sacht wird [26]. Mutationen in diesem Gen führen zu einer
verursacht wird [7, 8]. Vielzahl von Erkrankungen (siehe Emery-Dreifuss-Muskel-
dystrophie). Für die CMT2B2 wurde eine Linkage zu Chro-
Die CMT1E wird durch Mutationen im PMP22-Gen verur- mosom 19 hergestellt [27]. Die CMT2L-Erkrankung wird
sacht und kann mit Taubheit assoziiert sein [9]. Die CMT1F durch Mutationen im „Heat-shock 22-kD Protein 8“-
ist charakterisiert durch einen frühen Beginn und sehr (HSPB8-) Gen verursacht [28].
schweren Verlauf, sie wird durch Mutationen im „Neuro-
filament light chain“- (NEFL-) Gen verursacht [10]. NEFL- Dominant intermediäre CMT-Syndrome (CMTDI)
Mutationen können auch axonale Phänotypen hervorrufen Manche Familien mit CMT zeigen Nervenleitgeschwindig-
(CMT2E). Selten wurden autosomal rezessiv vererbte Fälle keiten von 25–45 m/s, diese werden dem Typ dominant in-
von CMT1 beschrieben. Sie beginnen in früher Kindheit termediär zugeordnet [29]. Bisher wurden vier solche Syn-
und zeigen massiv verringerte Leitgeschwindigkeiten. Ein drome beschrieben. Eine Genmutation konnte nur bei zwei
genetischer Defekt wurde auf dem Neuregulin 2- (NRG2-) Formen (CMTDI B, CMTDI D) nachgewiesen werden. Bei
Gen gefunden [11]. der CMTDI B fand sich eine Mutation im Dynamin2-Gen,
bei der CMTDI D im MPZ-Gen [30, 31].
CMT2
Die CMT2 ist eine axonale Polyneuropathie, der Erkran- Dejerine-Sottas-Erkrankung
kungsbeginn ist später als bei der CMT1. Die Klinik der Die Dejerine-Sottas-Erkrankung (DSD, HSMN III) ist eine
CMT2 ist jener der CMT1 sehr ähnlich. Charakteristischer- schwere, hypertrophe demyelinisierende Polyneuropathie.
weise ist die Nervenleitgeschwindigkeit nicht oder nur ge- Die meisten Fälle sind sporadisch. Die Erkrankung beginnt
ringfügig reduziert; Hypertrophie der Nerven liegt nicht vor. in der Neonatalperiode oder in der frühen Kindheit. Es be-
steht eine Schwäche der proximalen Extremitäten, eine
Die CMT2A1 wird durch Mutationen im „Kinesin family Schwäche der Stammuskulatur und eine ausgeprägte sen-
member“- (KIF1B-) Gen verursacht, die CMT2A2 durch sorische Ataxie. Neben einer generalisierten Areflexie und
Mutationen im Mitofusin 2- (MFN2-) Gen auf Chromosom Nervhypertrophie sind Skelettveränderungen häufig. Die
1p36.2 [12]. Der Erkrankungsbeginn liegt zwischen dem Klinik überlappt mit der CMT1. Elektrophysiologisch be-
4. und 20. Lebensjahr. Zusätzlich zu den klassischen klini- steht eine ausgeprägte Reduktion der Nervenleitgeschwin-
schen Symptomen wurde bei der CMT2A auch das Vor- digkeiten mit Werten bis zu unter 10 m/s. Derzeit sind vier
kommen von Pyramidenbahnzeichen und teilweise gestei- Genloci bekannt: Mutationen am PMP22-Gen auf Chro-
gerten Reflexen berichtet [13, 14]. mosom 17 führen zur DSDA, Mutationen am MPZ-Gen
zur DSDB, Mutationen am EGR2-Gen zur DSDC und Mu-
Die CMT2B führt häufig zu ausgeprägtem Verlust der No- tationen im Periaxin- (PRX-) Gen zur DSDF [32–35].
zizeption mit Fußulzerationen und rezidivierenden Infek-
tionen. Ursächlich dafür sind Mutationen im „Ras associa- CMT4
ted Protein RAB7“- (RAB7-) Gen auf Chromosom 3q [15]. Die CMT4 ist sehr selten und durch autosomal rezessive
Vererbung charakterisiert. Man unterscheidet demyelini-
Weitere Subtypen sind die CMT2C, die mit einer Dia- sierende und axonale Formen. Die Symptome sind ausge-
phragma- und Stimmbandparese einhergeht und bei der prägter als bei anderen CMT-Formen und treten bereits in
mittels genomweiter Analyse eine Linkage zu Chromosom der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf. Neben
12q23–24 festgestellt wurde [16, 17]. einer distalen Schwäche und Atrophie ist bei Kindern auch
die motorische Entwicklung verzögert. Die Gesichtsmus-
Die CMT2D, die mit Mutationen im Glycyl-tRNA-Synthe- kulatur kann auch betroffen sein. Es besteht eine generali-
tase- (GARS-) Gen auf Chromosom 7p14 einhergeht, und sierte Areflexie. Die sensible Mitbeteiligung ist gering. Der
44 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006erste Locus für eine autosomal rezessive demyelinisie- pathie verursacht. Die Erkrankung beginnt in der Adoles-
rende Neuropathie wurde auf Chromosom 8q13 in einer zenz mit rezidivierendem Taubheitsgefühl und Muskel-
tunesischen Familie beschrieben [36]. Die CMT4A ist mit schwäche. Häufig kommt es zu peronealen Lähmungen,
Mutationen im GDAP1-Gen assoziiert [37]. Die Lebenser- Karpaltunnelsyndrom und anderen Engpaßsyndromen.
wartung kann verkürzt sein, vor allem bei Subtyp CMT4B1. Die motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindig-
Dieser wird durch Mutationen im „Myotubulin-related keiten können auch in klinisch asymptomatischen Perso-
protein 2“- (MTMR2-) Gen verursacht [38]. Die CMT4B2 nen herabgesetzt sein. Der HNPP-Locus liegt auf Chromo-
kann mit einem früh auftretenden Glaukom assoziiert sein som 17p11.2–p12 und ist mit einer 1,5 Megabasen großen
und geht mit Mutationen im „Set-binding factor 2“- (SBF2-) Deletion assoziiert [36]. Die Diagnose wird klinisch ge-
Gen einher [39]. Die CMT4C wird durch Mutationen im stellt und im Blut molekulargenetisch bestätigt.
KIAA198-Gen verursacht [40]. Der Subtyp CMT4D wird
durch Mutationen im „N-myc downstream-regulated Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN)
gene-1“- (NDRG1-) Gen auf 8q24.3 verursacht. Die Er- Die HSAN sind eine klinisch und genetisch heterogene
krankung wurde ursprünglich in einer Roma-Gemein- Gruppe und nicht so häufig wie die CMT. Die Klinik reicht
schaft in Lom, einer Stadt in Bulgarien, erstbeschrieben von autosomal dominanten Neuropathien mit ausgepräg-
und geht typischerweise mit Hörverlust bis hin zur Taub- ter sensibler, variabler motorischer und minimaler auto-
heit einher [41, 42]. Die CMT4E ist eine autosomal rezes- nomer Beteiligung (HSAN I) bis zu autosomal rezessiven
sive Form der kongenitalen hypomyelinisierenden Neuro- Fällen mit prädominanter autonomer Störung (HSAN III).
pathie und ist durch frühe Hypotonie, Areflexie, distale Der Erkrankungsbeginn und der Verlauf variieren auch in-
Muskelschwäche und sehr langsame Nervenleitgeschwin- nerhalb der Familien, sodaß leicht betroffene Erwachsene
digkeiten gekennzeichnet. Die Erkrankung wird durch Mu- schwer erkrankte Kinder haben können.
tationen im EGR2- oder im MPZ-Gen verursacht. Die Kli-
nik überlappt mit dem DSS [43, 44]. Autosomal dominante HSAN
CMTX HSAN I
Die CMTX ist x-chromosomal vererbt und beginnt in frü- Diese Verlaufsform beginnt in der 2.–3. Dekade oder spä-
her Kindheit. Frauen sind entweder asymptomatisch oder ter, erste Symptome sind häufig ein Sensibilitätsverlust (vor
nur leicht betroffen. Die CMTX kann demyelinisierend allem Schmerz und Temperatur) an den distalen unteren
und axonal sein. Sensible Defizite sind gering. Fußdefor- Extremitäten. Oft werden die Störungen nur auffällig, weil
mitäten und Handdeformitäten finden sich ausschließlich es zu schmerzlosen Verletzungen und Verbrennungen
bei Männern. Die CMTX1 wird durch Mutationen im Con- kommt. Es treten langsam heilende Ulzerationen mit se-
nexin-Gen (CX32, auch als „Gap junction“-Protein GJB1 kundären Komplikationen wie Osteomyelitis, rezidivie-
bezeichnet) auf Xq13 verursacht [36]. Für die CMTX2 renden Infekten bis hin zur Amputation auf. Zusätzlich
konnte eine Linkage zu Xp22.2 und für die CMTX3 zu kommt es zu Muskelschwäche und langsam progredienten
Xq26 nachgewiesen werden [36]. autonomen Störungen. Auch ein Hörverlust bis hin zur
Taubheit ist möglich. Als Ursache wurden „missense“-Mu-
Zusammenfassend überlappen sich die hereditären senso- tationen im „Serine palmitoyltransferase, long chain base
motorischen Neuropathien in Genotyp, Phänotyp und subunit 1“- (SPTLC1-) Gen beschrieben [47].
elektrophysiologisch, sodaß die meisten derzeitigen Klas-
sifikationen unzufriedenstellend sind. CMT2B
Die Erkrankung überlappt klinisch mit der HSAN I und
Mutationen in drei Genen (PMP22, MPZ und GJB1) ver- wurde 1995 beschrieben [48]. Wegen der motorischen
ursachen die Mehrheit (ca. 65 %) der Patienten mit CMT Mitbeteiligung wurde die damals beschriebene Familie als
[45]. PMP22-Mutationen können zu CMT1, DSS oder CMT2B klassifiziert. Es kommt ebenfalls zu schweren sen-
HNPP führen. MPZ-Mutationen produzieren ebenfalls siblen Störungen mit Ulzerationen. Häufig treten Hautver-
eine Reihe von Phänotypen. änderungen und Onychomykosen auf. Manche Patienten
entwickeln primär eine distale Muskelschwäche, wie sie
Daher sollte bei Verdacht auf eine hereditäre CMT zu- für die CMT typisch ist. Die Erkrankung wird durch Muta-
nächst die elektrophysiologische Klassifikation in demye- tionen im RAB7-Gen auf Chromosom 3q13–q22 verur-
linisierend oder axonal vorgenommen werden. Wenn eine sacht [15].
demyelinisierende Form vorliegt, sollte zuerst auf die
PMP22-Duplikation getestet werden, danach MPZ, GJB1 Hereditäre sensible und autonome Neuropathien Typ 1
und PMP22 hinsichtlich Punktmutationen. ohne SPTLC1- oder RAB7-Mutation
In österreichischen und italienischen Familien wurden
In Familien mit eindeutig x-chromosomaler Vererbung Patienten mit einem dem HSAN1 ähnlichen Phänotyp be-
sollte zuerst das GJB1-Gen untersucht werden. schrieben, die weder HSAN1- noch CMT2B-Mutationen
aufwiesen [49].
Für Patienten mit CMT2-Phänotyp ist die PMP22-Testung
nicht nötig, es kann eine Evaluierung mit GJB1 versucht In zwei australischen Familien wurde neben einem HSAN1-
werden, danach sollte hinsichtlich MPZ- und MFN2-Muta- Phänotyp zusätzlich Husten und ein gastroösophagealer
tionen getestet werden. MFN2-Mutationen sind für ca. Reflux beschrieben [50]. Das Gen konnte bisher nicht
20 % der CMT2-Phänotypen verantwortlich [46]. identifiziert werden.
Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen Autosomal rezessive hereditäre sensorische Neuropathien
(„hereditary neuropathy with liability to pressure palsies“,
HNPP) HSAN II (kongenitale sensorische Neuropathie)
Die HNPP ist eine autosomal dominant vererbte Erkran- Die ersten Symptome treten in der frühen Kindheit auf. Die
kung, die eine episodische demyelinisierende Neuro- Eltern der Patienten zeigen häufig Paronychien und Ulze-
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006 45rationen an Händen und Füßen. Der Sensibilitätsverlust Die DMD beginnt vor dem 3. Lebensjahr mit einer pro-
betrifft alle Qualitäten. Die Muskeleigenreflexe sind her- gressiven proximal betonten Muskelschwäche mit der
abgesetzt oder fehlen. Das verantwortliche Gen ist das typischen Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur.
„Hereditary sensory neuropathy type 2“- (HSN2-) Gen auf Buben lernen erst mit ca. 18 Monaten gehen, entwickeln
Chromosom 12p13.33 [49, 51]. einen watschelnden Gang und stürzen häufig. Das Aufste-
hen erfolgt mittels Gowers-Manöver. Es kommt zu sehr
HSAN III hohen Kreatinkinasewerten im peripheren Blut und myo-
Diese Form der HSAN wird auch als familiäre Dysauto- pathischen Veränderungen im EMG. Die Kinder werden
nomie oder Riley-Day-Syndrom bezeichnet. Autonome um das 12. Lebensjahr rollstuhlpflichtig und entwickeln
Störungen stehen im Vordergrund. Häufig treten Störun- eine Torsionsskoliose. Die Patienten versterben um das
gen des Schmerz- und Temperaturempfindens, rezidivie- 20. Lebensjahr an der kardialen Mitbeteiligung und/oder
rende Pneumonien, kardiovaskuläre Instabilität, Störun- an muskulärer Ateminsuffizienz. Die BMD beginnt zwi-
gen des Tränenflusses, Hypertonie und Hyperhidrose schen dem 5. und dem 30. Lebensjahr. Die Erkrankung
auf. Typisch ist das Fehlen der fungiformen Papillen der verläuft langsamer und milder als die DMD. Eine kardiale
Zunge. Die Erkrankung betrifft fast exklusiv Ashkenazi- Beteiligung besteht auch bei BMD-Patienten. Bei DMD-
Juden, es wurde nur ein nicht-jüdischer Fall beschrieben Patienten finden sich zudem Hinweise auf eine Beteili-
[52]. Die verursachenden Mutationen wurden im „Inhibi- gung des zentralen Nervensystems im Sinn einer mentalen
tor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells Retardierung [54].
kinase complex associated protein“- (IBKAP-) Gen ent-
deckt [49]. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den Mutations-
nachweis. In der Diagnostik wird meist ein Deletions-
HSAN IV screening zunächst im Bereich der sogenannten „hot spots“,
Die Erkrankung ist auch als kongenitale Insensitivität für Regionen bzw. Exons, in denen erfahrungsgemäß häufiger
Schmerz und Anhidrose bekannt. Es kommt zu schmerz- Mutationen auftreten, durchgeführt. Durch „Southern Blot“-
losen Frakturen und Gelenksverletzungen. Das verant- Analyse werden die meisten großen Deletionen detektiert.
wortliche Gen ist das „Neurotrophic tyrosine kinase recep- Alternativ können auch PCR-Amplifikation und Sequen-
tor type 1“- (NTRK1-) Gen [47, 49]. zierung einer limitierten Anzahl an Exons zur Anwendung
gelangen. Mutationen in Introns treten bei ca. 3 % der
HSAN V DMD-Patienten auf [55].
HSAN V wird auch als kongenitale sensible Neuropathie
mit selektivem Verlust der kleinen myelinisierten Fasern Mit Dystrophinantikörpern kann mittels Immunhistoche-
bezeichnet und führt zu einem selektiven Verlust der mie und Western Blot das Fehlen des Proteins bei DMD-
Schmerzempfindung. Mutationen im „Neurotrophic tyro- Patienten und ein Mosaikmuster in den Muskelbiopsien
sine kinase receptor type 1“- (NTRK1-) Gen wurden be- von Carrierinnen nachgewiesen werden. Zwischen 20 %
richtet [47]. und 40 % der Frauen mit Dystrophinmutationen haben
Symptome bzw. Zeichen der Erkrankung (z. B. links dila-
tierte Ventrikel) [46]. Andere Erkrankungen, die mit Muta-
Hereditäre Myopathien tionen im Dystrophingen assoziiert sind, sind die x-chro-
mosomale dilatative Kardiomyopathie, bei der keine Be-
Dystrophinopathien teiligung der Skelettmuskulatur vorliegt und ein Syndrom,
Die Dystrophinopathien werden durch Mutationen im bei dem ausschließlich eine Rhabdomyolyse auftreten
Dystrophingen verursacht und x-chromosomal rezessiv kann [56].
vererbt. Das klinische Bild der Dystrophinopathien reicht
von der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bis hin zur Gliedergürteldystrophien („limb girdle muscular dystro-
milder verlaufenden Becker-Muskeldystrophie (BMD) und phies“, LGMD)
der x-chromosomalen dilatativen Kardiomyopathie. DMD Die Gliedergürteldystrophien sind eine heterogene Grup-
und BMD stellen die häufigste Muskelerkrankung des Kin- pe genetisch determinierter progredienter Erkrankungen
desalters und eine der häufigsten genetischen Erkrankun- der Skelettmuskulatur. Der Erkrankungsbeginn ist von der
gen überhaupt dar. Beide Erkrankungen resultieren aus frühen Kindheit bis in das späte Erwachsenenalter mög-
Mutationen im größten bekannten Gen des Menschen, lich. Klinisch kommt es zu progredienten Paresen der Bek-
dem Dystrophingen (DMD-Gen) auf Chromosom Xp21. kenmuskulatur und später der Schultergürtelmuskulatur.
Das Gen besteht aus 79 Exons. Zirka 60 % der Patienten Betroffene klagen häufig über Schwierigkeiten beim Stie-
mit DMD haben große Deletionen eines oder mehrerer gensteigen, bei Tätigkeiten über dem Kopf, Belastungsinto-
Exons, 35 % haben kleine oder Punktmutationen und 5 % leranz und rasche Ermüdung. Ist die Schultergürtelmusku-
haben große Duplikationen oder chromosomale Rearran- latur zuerst betroffen, treten häufig asymmetrische Atro-
gements [46]. Das Vorliegen somatischer Mosaike oder von phien und Paresen auf [57]. Im weiteren Verlauf kommt es
Keimzellmosaiken kann die Diagnosestellung erschweren. zur Verschlechterung des Gangbildes bis hin zur Rollstuhl-
DMD-Mutationen führen meist zu einem „frame shift“ pflicht. Man unterscheidet sieben autosomal dominante
(Verschiebung des Leserasters), dadurch kommt es zur Bil- Formen (LGMD 1 A–G), die seltener sind und weniger als
dung einer instabilen RNA oder eines funktionsuntüchti- 10 % aller LGMD-Fälle ausmachen und 11 autosomal re-
gen Proteins. Falls die Mutation das Leseraster erhält, wie zessive Formen (LGMD 2 A–K) [58]. Innerhalb der autoso-
üblicherweise bei BMD-Patienten, wird ein meist verkürz- mal rezessiven Formen sind die Calpainopathie, die Sarko-
tes Protein, das eine Restfunktion aufweist, gebildet. Das glykanopathie, die Dysferlinopathie und die Fukutin-rela-
Genprodukt, das Dystrophinprotein, hat eine Größe von ted-Proteinopathie die häufigsten [59]. Die einzelnen Sub-
ca. 400 kD und macht ca. 0,002 % des gesamten Muskel- typen unterscheiden sich in Erkrankungsbeginn, Verlauf,
proteins in der quergestreiften Muskulatur aus. Auch im Schweregrad und Verteilung. Derzeit wird die Diagnose
Gehirn wurde eine Isoform des Proteins nachgewiesen durch die Proteinanalyse an der Muskelbiopsie mittels
[53]. Immunhistochemie und „Western Blot“ erstellt. Routine-
46 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006mäßig sollte mittels immunhistochemischer Methoden LGMD 1C
bzw. Western Blot der Nachweis bzw. das Fehlen oder die Diese Variante zeigt variable Phänotypen. Neben der klassi-
Reduktion von Dystrophin, der Sarkoglykane (a, b, d), schen Verteilung der Muskelschwäche kommt es zu Waden-
Caveolin3, Calpain3 und Dysferlin erbracht werden. Es hypertrophie, spontanen Myalgien und Muskelkrämpfen.
empfiehlt sich aber die Kontaktaufnahme mit dem befund-
enden Labor, inwieweit außerhalb der Routine Unter- Ursache sind Mutationen im Caveolin3-Gen auf Chromo-
suchungen möglich sind und in welchen Fällen eine mole- som 3p25 [61]. Eine progressive Kardiomyopathie wurde
kulargenetische Untersuchung möglich bzw. sinnvoll ist. an Caveolin3-Knock-out-Mäusen beschrieben [62]. Beim
Einige der LGMD-Mutationen wurden nur an wenigen Menschen ist eine Herzbeteiligung nur in Einzelfällen be-
Patienten beschrieben. Genetische Tests sind daher nicht kannt [57].
für alle der LGMD-Mutationen routinemäßig möglich.
Caveolin3-Mutationen verursachen neben der LGMD 1C
Die Klassifikation und die derzeit bekannten Mutationen auch die „rippling muscle disease“, distale Myopathien
sind in Tabelle 1 angeführt. und eine isolierte Erhöhung der Kreatinkinase [63].
Autosomal dominante Formen LGMD 1D
Die LGMD 1D ist eine langsam progrediente Form der
Die autosomal dominanten Formen sind klinisch heteroge- Gliedergürteldystrophie mit Beginn in der 2.–6. Dekade
ner, zeigen einen späteren Beginn, einen langsameren Ver- [57]. Zunächst kommt es zu Paresen und Atrophien im
lauf und meist eine geringere CK-Erhöhung verglichen mit Beckengürtel, später auch im Schultergürtel. Die Erkran-
autosomal rezessiven Formen. kung wird durch Mutationen in einem nicht identifizierten
Gen auf Chromosom 7q verursacht [64].
LGMD 1A
Diese Form wird durch Mutationen im Gen für Myotilin LGMD 1E
(TTID) auf Chromosom 5q31 verursacht und zeigt eher Diese Form wurde 1997 in einer Familie mit 25 Mitglie-
milde Verläufe, beginnend mit proximalen Paresen im Bek- dern über vier Generationen beschrieben. Dabei wurde
kengürtel. 50 % der Betroffenen haben eine nasale, dys- neben den klassischen langsam progredienten Paresen
arthrische Sprache [57]. Eine Herzbeteiligung wurde bis- eine ausgeprägte kardiale Mitbeteiligung mit Rhythmus-
her nicht beschrieben. Myotilin ist ein Z-Band-Protein. störungen bis hin zur Herzschrittmacherimplantation be-
schrieben. Eine Region auf Chromosom 6q23 konnte als
LGMD 1B Ort des mutierten Gens identifiziert werden [65].
Die LGMD 1B beginnt in der Hälfte der Fälle in der Kind-
heit und verläuft langsam progredient. Die Paresen zeigen LGMD 1F
die typische Verteilung, es wurden Kontrakturen im Ell- Bei dieser Variante der LGMD wurde eine Beteiligung der
bogenbereich beschrieben. In 2/3 der Fälle kommt es zur Atemmuskulatur beschrieben [66]. Als Ort des mutierten
Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie [57]. Die Gens wurde mittels genomweiter Kopplungsanalysen eine
mögliche kardiale Beteiligung mit unterschiedlich ausge- Region auf Chromosom 7q32.1–32.2 identifiziert [67].
prägtem Leitungsblock erfordert eine frühe Diagnose und
engmaschige Kontrollen. LGMD 1G
2004 wurde eine brasilianische Familie mit einer adulten,
Die Erkrankung wird durch Mutationen im Lamin A/C-Gen leicht verlaufenden LGMD beschrieben. Das Erkrankungs-
auf Chromosom 1q11–q21.2 verursacht [60]. Die LGMD alter lag zwischen 30 und 47 Jahren, mit einer proximal
1B ist allelisch mit der autosomal dominanten Emery-Drei- betonten Muskelschwäche der unteren Extremitäten und
fuss-Muskeldystrophie (siehe weiter unten). einer Mitbeteiligung der oberen Extremitäten. Fast alle Pa-
tienten entwickelten eine eingeschränkte Beweglichkeit
Tabelle 1: Gliedergürteldystrophien („limb girdle muscular dystrophy“,
der Finger- und Zehenflexoren sowie der Interphalangeal-
LGMD) gelenke. Alle Patienten über 45 Jahre, aber auch nicht be-
troffene Familienmitglieder über 45 Lebensjahre entwik-
Subtyp Erbgang Genort Genprodukt kelten einen Diabetes mellitus Typ II. Der Genort wurde
LGMD1A AD 5q31 Myotilin auf Chromosom 4q21 identifiziert [68].
LGMD1B AD 1q11–q21 Lamin A/C
LGMD1C AD 3p25 Caveolin3 Autosomal rezessive Formen
LGMD1D AD 7q ?
LGMD1E AD 6q23 ? LGMD 2A, Calpainopathie
LGMD1F AD 7q32.1–32.2 ?
Der Erkrankungsbeginn ist von der Kindheit bis in das Er-
LGMD1G AD 4q21 ?
LGMD2A AR 15q15.1–21.1 Calpain3
wachsenenalter möglich. Es kommt zur Atrophie der Bek-
LGMD2B AR 2p13 Dysferlin kenmuskulatur und der Oberschenkelmuskulatur, davon
LGMD2C AR 13q12 γ-Sarkoglykan sind vor allem der Musculus gluteus maximus und die Ad-
LGMD2D AR 17q12–q21 α-Sarkoglykan duktoren betroffen. Es treten früh Kontrakturen auf, die so
LGMD2E AR 4q12 β-Sarkoglykan ausgeprägt sein können, daß sie an die Emery-Dreifuss-
LGMD2F AR 5q33 δ-Sarkoglykan Muskeldystrophie erinnern. Eine Wadenhypertrophie, wie
LGMD2G AR 17q12 Telethonin sie bei Duchenne-Patienten, bei Sarkoglykanopathie oder
LGMD2H AR 9q31–q34 E3-Ubiquitin-Ligase Fukutin-related-protein- (FKRP-) Mutationen vorkommt, ist
LGMD2I AR 19q13.3 Fukutin-related-protein
selten [59]. Ursache dieser Form sind Mutationen im Cal-
LGMD2J AR 2q24.3 Titin
LGMD2K AR 9q34.1 Protein O-Mannosyl- pain3-Gen (CAPN3) auf Chromosom 15 [69]. Bisher wur-
transferase 1 den über 150 verschiedene Mutationen beschrieben. Die
Calpainopathie ist die häufigste Form der LGMD in Brasi-
AD: autosomal dominant, AR: autosomal rezessiv
lien [58]. Calpain3 ist eine Zysteinprotease, die eng mit
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006 47Titin assoziiert ist. Calpaine sind kalziumaktivierte neu- mentaler Retardierung beschrieben. Acht britische nicht
trale Proteasen. Man unterscheidet drei Formen CAPN1, konsanguine Patienten hatten einen ähnlichen Phänotyp.
CAPN2 und CAPN3, das muskelspezifisch ist. Der Erkrankungsbeginn lag zwischen 1 und 6 Jahren [75].
Als Ursache wurde eine Mutation im Protein O-Mannosyl-
LGMD 2B, Dysferlinopathie transferase 1- (POMT1-) Gen gefunden. Die Erkrankung ist
Der Erkrankungsbeginn liegt um das 20. Lebensjahr. Die allelisch mit dem Walker-Warburg-Syndrom [76].
Paresen und Atrophien betreffen Becken- und Schulter-
gürtel. Es kommt zu einer frühen distalen Beteiligung, der Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD)
Zehenspitzengang ist häufig beeinträchtigt. Ursache sind Die FSHD ist die dritthäufigste Muskeldystrophie nach den
Mutationen im Dysferlingen auf Chromosom 2p13.2 [70]. Dystrophinopathien und der myotonen Dystrophie. Die
Die Erkrankung ist allelisch mit der Miyoshi-Myopathie, Erkrankung beginnt meist in der Adoleszenz bzw. im frü-
die die anterioren distalen Muskeln betrifft. Auch wenn der hen Erwachsenenalter, bei 20–30 % beginnt die Erkran-
initiale Beginn verschieden ist, ist die klinische Präsenta- kung im Säuglingsalter mit schwerem Verlauf. Klinisch
tion nach Jahren ähnlich [58]. kommt es zu einer Schwäche der mimischen Muskulatur,
die Patienten verlieren die Fähigkeit zu pfeifen oder an ei-
Sarkoglykanopathien (LGMD 2C, LGMD 2D, LGMD 2E, nem Strohhalm zu saugen. Zusätzlich tritt eine progre-
LGMD 2F) diente Schwäche im Schultergürtelbereich mit Pektoralis-
Dieser Gruppe liegen Defekte im α-, β-, γ- und δ-Sarkogly- atrophie, typischer Horizontalstellung der Klavikulae und
kangen zugrunde, welche mit schweren Verlaufsformen einer Scapula alata auf. Typisch ist die asymmetrische Ver-
assoziiert sind [59]. Die LGMD 2D (α-Sarkoglykanopa- teilung der Muskelbeteiligung und die Aussparung der
thie) wird auch als Adhalinopathie bezeichnet (Tab. 2). extraokulären Muskulatur und der Pharynxmuskulatur
Das klinische Bild ist variabel, erinnert bei sehr schweren [77]. Bei manchen Patienten kommt es zu einer Schwäche
Verläufen aber an die Duchenne-Muskeldystrophie, leich- der distalen tibialen Muskulatur. Der primäre Genlocus
tere Verlaufsvarianten können mit der Becker-Muskeldys- (FSHD1A), der für über 90 % der Fälle zutrifft, wurde auf
trophie verwechselt werden. Im Gegensatz zur Duchenne- dem telomeren Abschnitt des langen Armes von Chromo-
Muskeldystrophie gibt es keine kognitiven Einschränkun- som 4 positioniert. Bisher konnte kein Gen identifiziert
gen und Kardiomyopathien treten seltener auf [59]. Patien- werden, aber Deletionen einer unterschiedlichen Zahl von
ten mit β- (LGMD 2E) oder δ-Sarkoglykanopathie (LGMD 3,3 kb großen Kpn1- (D4Z4-) Wiederholungselementen
2F) haben ein höheres Risiko für eine klinisch relevante [78]. Die Anzahl der Kpn-1-Kopien bei Gesunden liegt
kardiale Mitbeteiligung. Eine Dystrophinopathie muß bei zwischen 11 und 150, bei FSHD-Patienten ist sie durch
diesen Patienten ausgeschlossen werden. Sarkoglykane Deletionen reduziert. Die Größe der Deletion korreliert
sind Transmembranglykoproteine, die mit Sarkospan, Dys- mit der Schwere der Erkrankung, sodaß bei kongenitalen
trophin, Dystroglykanen, Syntrophinen und α-Dystrobre- Fällen nur kleinste Fragmente vorliegen und bei spät be-
vin den Dystrophinglykoproteinkomplex bilden. ginnenden, langsam verlaufenden Formen eine Kopien-
zahl zwischen 8 und 10 nachweisbar ist. Die Diagnose
LGMD 2G (Telethoninopathie) ergibt sich in den meisten Fällen aus dem typischen klini-
Die Telethoninopathie beginnt um das 10. Lebensjahr, das schen Bild, Standardbluten, elektrophysiologischen Unter-
klinische Bild weist eine hohe inter- und intrafamiliäre suchungen und dem Vorliegen eines autosomal dominan-
Variabilität auf. Neben proximalen Paresen treten auch ten Erbganges und wird molekulargenetisch bestätigt. Wenn
ausgeprägte distale Schwächen auf, die phänotypisch an das molekulargenetische Testergebnis negativ ausfällt, ist
die Miyoshi-Myopathie erinnern [58]. Eine kardiale Mit- die Muskelbiopsie zur weiteren Abklärung indiziert.
beteiligung liegt bei mehr als der Hälfte der Patienten vor.
Ursache sind Mutationen im Telethoningen auf Chromo- Andere Erkrankungen, die Symptome einer FSHD imitie-
som 17q11–12. Telethonin ist ein Sarkomerprotein und mit ren können, sind mitochondriale Myopathien, Polymyosi-
den Z-Scheiben assoziiert [71]. tiden, Inclusion-body-Myositis, Saure Maltase-Defizienz,
kongenitale Myopathien und LGMD [77, 79].
LGMD 2H
Die autosomal rezessive Gliedergürteldystrophie 2H Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD)
(LGMD 2H) wird durch Mutationen im „Tripartite motif- Die EDMD ist durch Muskelschwäche, Kontrakturen und
containing protein-32“- (TRIM32-) Gen auf Chromosom kardiale Beteiligung charakterisiert. Beide EDMD-Formen,
9q verursacht. Diese Form wurde nur bei einer Hutter- die x-chromosomal rezessive Form (EDMD1) und die auto-
Population gefunden [72]. somal dominante Form (EDMD2) werden durch Mutatio-
nen in Genen, die für Kernhüllenproteine kodieren, hervor-
LGMD 2I gerufen. Die EDMD1 wird durch Mutationen im Emerin-
Der Phänotyp dieser Form reicht von sehr milden Verlaufs- Gen (EMD), das für Emerin-Protein kodiert, verursacht [80].
formen bis zu Duchenne-ähnlichen Verläufen mit Myal- Mutationen können im gesamten Gen auftreten und füh-
gien und Myoglobinurie. Das Erkrankungsalter reicht von ren meist zu einem kompletten Verlust von Emerin. Emerin
6–40 Jahre. Die ursächlichen Mutationen liegen im „Fuku- kommt in fast allen Zelltypen vor, mit besonders hoher Ex-
tin-related-protein“- (FKRP-) Gen [73]. pression im Skelett- und Herzmuskel. Klinisch kommt es zu
Muskelschwäche, Kontrakturen im Ellbogenbereich, im Be-
LGMD 2J reich der Achillessehne und in der paravertebralen Musku-
Die LGMD 2J wird durch Mutationen im Titingen auf latur. Diese entwickeln sich oft früh im Krankheitsverlauf.
Chromosom 2q31 hervorgerufen. Die Erkrankung ist alle- Die muskuläre Schwäche ist meist symmetrisch und betrifft
lisch mit der „Finnish distal myopathy“ [74]. Bizeps und Trizeps, die Gesichts- und die Hüftmuskulatur;
Schwäche der distalen Handmuskulatur tritt erst spät auf.
LGMD 2K
Die Erkrankung wurde in einer türkischen konsanguinen Kardiale Rhythmusstörungen sind häufig und können so
Familie mit autosomal rezessiver Muskeldystrophie und ausgeprägt sein, daß eine Schrittmacherimplantation nötig
48 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 4/2006Sie können auch lesen
