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OXA-48 & Co
Diagnostik und Therapie
Mag. Dr. Mario Karolyi
4. Med. Abteilung mit Infektions- und Tropenmedizin, Klinik Favoriten
Hygieneteam, Klinik Landstraße
mario.karolyi@gesundheitsverbund.at
Conflicts of interests • Bisher Vortragshonorare erhalten von: Menarini, MSD, Pfizer
Inhalt • Wiederholung Einteilung Betalaktamasen • OXA-48 like & Co • Globale Verteilung und Lage in Österreich • Diagnostik • Therapieoptionen • Ausblick neue BL/BLI • Zusammenfassung
EINTEILUNG BETALAKTAMASEN
Durante-Mangoni et al, CMI 2019
Terminologie • CRE = Carbapenem-resistente Enterobakterien • CPE = Carbapenemase-produzierende Enterobakterien • CRE ≠ CPE • CRE = unpräzise Bezeichnung! • Phänotyp UND Genotyp relevant
Ruppe et al, Ann of Intensive Care 2015
Nordmann & Poirel, CID 2019
OXA-48 & CO
Evans & Amyes, Clin Microbiol Rev 2014
OXA-48 like
Hirvonen et al, AAC 2021OXA-48 like
Aztreonam
Hirvonen et al, AAC 2021Kazmierczak et al, AAC 2018
Pitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
New OXA-48 Variants
• OXA-484
– Klassisches Spaltverhalten -> Pen u schwach CP
• OXA-793
– Spaltet Pen, 3/4GC, Aztreonam, CP
– Vermutlich hemmbar durch Avibactam
Sommer et al, P1471 ECCMID 2021; Dabos et al, P2981 ECCMID 2021Hirvonen et al, AAC 2021
GLOBALE UND LOKALE VERTEILUNG
Vasoo et al, Mayo Clin Proc. 2015
Pitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
Pitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
Enterobacterales -141/208 = 68% CP pos
Resistenzbericht Österreich AURES 2019, 2021CARBA-Net 2019
• Ganzes Jahr 2019
• Einsendung von carbapenemaseverdächtigen Stämmen an Referenzzentrum
• 30/84 (=36%) P. aeruginosa CP pos
– blaVIMlike n=23 (76,7 %) blaIMPlike n=5 (16,7 %) blaNDMlike n=2 (6,7 %)
• 23/23 A. baumannii CP pos
– blaOXA-51 mit blaOXA-23 - n=13 (56,5 %)
– blaOXA-51 mit blaOXA-24 - n=4 (17,4 %)
– blaNDM mit blaOXA-51 - n=1 (4,3 %)
– blaOXA-51 isoliert - n=2 (8,7 %)
Resistenzbericht Österreich AURES 2019, 2021DIAGNOSTIK
Meropenem MIC
Livermoore et al, CID 2020EUCAST guidelines for detection of res mechanisms/specific resi of clinical/epidem importance, Version 2.0, 2017
EUCAST guidelines for detection of res mechanisms/specific resi of clinical/epidem importance, Version 2.0, 2017
EUCAST guidelines for detection of res mechanisms/specific resi of clinical/epidem importance, Version 2.0, 2017
Meropenem + Meropenem Meropenem +
Cloxacillin Borsäure
Meropenem +
Dipikolinsäure
Meropenem
Meropenem +
Meropenem + Borsäure Meropenem +
Dipikolinsäure CloxacillinPitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
Pitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
Pitout et al, Clin Microbiol Rev 2020
THERAPIEOPTIONEN
„Historische“ Mortalitätsraten
• NDM – 13-55%
• KPC – 37-44%
• OXA-48 – 30-70%
• “Früher“ Therapie meist Kombination mit Colistin,
Tigecyclin, Fluorchinolonen (FQ), Carbapenemen (CP),
Aminoglykosiden, Fosfomycin
• Viele moderierende Variablen (Alter, ICU, type of
infection, …)
Chibabhai et al, Infection 2018; Kidd et al, CMI 2019; Ramos-Castaneda et al, Journal of Infection 2018Livermoore et al, CID 2020
Doi, CID 2019
Stewart et al, AAC 2018
Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta®)
• Indikationen: Zulassungs-
– cUTI inkl Pyelonephritis
– cIAI (Kombination mit Metronidazol) studien:
– HAP inkl VAP RECAPTURE
– BSI im Zusammenhang mit o.g. Erkrankungen
– Aerobe Gram-negative Infektionen ab Alter 3 Monaten mit RECLAIM
begrenzten Therapieoptionen
REPRISE
• Wirksam bei Betalaktamasen aus Klasse A, C und D (OXA-48 like) REPROVE
• Dosierung: 3x 2g/0,5g iv (über 2h, lt Fachinfo)
– Anpassung bei GFRCaz/Avi in OXA-48 CPE
• OXA-48 „historisch“ mit Mono oder Kombi aus: Colistin,
FQ, Tige, AG, Fosofo, Penem behandelt
– 30-day-mortality rates 30-70%
• Ceftazidim/Avibactam in OXA-48 GN Enterobacterales
– 23 patients (33% ICU) – clinical cure 65%, 30-day mort 8.3%
– 57 patients (∼40% ICU) – clinical cure 77%, 30-day mort 25%
– 13 patients (∼40% ICU) – clinical cure 62%, in-hosp mort 62%
Kidd et al, CMI 2019; De la Calle et al, IJAA 2019; Sousa et al, JAC 2018; Temkin et al, AAC 2016Caz/Avi vs SOC in OXA-48
• 8 CPE (5 OXA-48, 3 KPC) – clinical cure overall 86%, 30-day mort 25%
– vs. SOC in 23 CPE (14 OXA-48, 9 KPC) - clinical cure overall 35%, 30-day
mort 52%
– All hematooncological patients
• 10 CPE (8 OXA-48) – clinical remission overall 80%, 30-day mort 50%
– vs SOC in 28 CPE (19 OXA-48, 5 NDM) - clinical remission 53%, 30-day
mort 57%
– Attributable mortality – 20% vs. 39%
Caston et al, IJID 2017; Alraddadi et al, BMC ID 2019OXA-48 producing K. pneumoniae BSI
19/88 Pat in CRKp group
treated with CZA - Mortality: 8%
Rodriguez et al, Medicine 2021KPC K. pneumoniae
Tumbarello et al, CID 202130d mortality - prolonged vs. standard infusion:
20,7% vs. 28.7% (p=0.03)
Tumbarello et al, CID 2021CZA/AVI in KPC K. pneumoniae
• Kombinationstherapie bringt keinen Vorteil • >3h Infusion von Vorteil
• Resistenzentwicklung in ca. 3,5% (höher bei • Dosis nicht zu früh an Nierenfunktion
LRTI) anpassen
Tumbarello et al, CID 2021NNT=4
Falcone et al, CID 2020Ceftaz/Avibactam (2,5g q8h +
Aztreonam 2g q8h) über 3h bei
MBL BSI besser als BAT (v.a.
Colistin based regimens)
Falcone et al, CID 2020Potentielle Kreuzreaktion
Ceftazidim Aztreonam
Ramsey & MacGowan, JAC 2016Cefiderocol (Fetcroja®) Zulassungs-
studien:
• Indikationen: APEKS-cUTI
– Aerobe Gram-negative Infektionen mit begrenzten Therapieoptionen
APEKS-NP
• Wirksam bei Betalaktamasen aus ALLEN Klassen CREDIBLE-CR
• Dosierung (lt Fachinfo):
– 3x 2g iv (GFR 60-120ml/min) über 3h
– 4x 2g iv (GFR>120ml/min) über 3h
– Reduktion bei GFRMushtaq et al, AAC 2020
CREDIBLE-CR
Bassetti et al, Lancet ID 2020Fazit – CREDIBLE-CR
• Clinical cure & microbiological eradication similar between groups
• Higher numerical mortality in Cefiderocol group ->
34% vs 18%
– Primarily in NP/BSI due to A. baumannii
– in these patients higher rate of shock (26% vs. 6%) and ICU (81% vs
47%) at randomization
– Höheres Baseline-Risiko in Cefiderocol-Gruppe
– Geringe Rate an Verstorbenen in BAT Gruppe - normalerweise in
solchen Populationen auch ca. 30-40% Mortalität
• Bei Subgruppe mit MBL Enterobacterales besser als BATFalcone et al, CID 2021
EUCAST clinical breakpoints for Cefiderocol, May 2020
IDSA guidelines - Tamma et al, CID 2021
WAS UNS AN NEUEN BL/BLI ERWARTET
Hirvonen et al, AAC 2021
Sulbactam/Durlobactam (ETX2514)
• Sulbactam hemmt PBP1a, PBP1b und PBP3 von A. baumannii
– Resistenz durch Mutation am PBP3
• Durlobactam = DBO BLI
– Hemmt Klasse A, C und D (inkl. D von A. baumannii)
– Hemmt PBP2 von Enterobacterales und A. baumannii
– Polare Substanz – braucht Porine: OmpA
• ATTACK Trial (NCT03894046) – Phase III (press release Okt 2021)
– Sul/Dur 1g/1g über 3h q6h + Imi/Rel vs. Imi/Rel + Colistin
– CRAB infections: BSI, HAP, VAP, cUTI, surgical site
– 28-day mortality: 19.0% (12/63) vs. 32.3% (20/62) (treatment difference of -
13.2%; 95% CI: -30.0, 3.5)
– Nephrotox: 13.2% (12/91) vs. 37.6% (32/85) (p = 0.0002)
Shapiro et al, Frontiers in Microbiology 2021
https://www.biospace.com/article/releases/entasis-therapeutics-announces-positive-
topline-results-for-sulbactam-durlobactam-sul-dur-from-phase-3-attack-trial/New Cefepime/BLI combinations
Isler et al, JAC 2021Zusammenfassung
• OXA-48 like
– Vorkommen primär in Gram negativen Enterobacterales
– Hydrolysieren Penicilline, frühe Cephalosporine, Carbapeneme, tlw ESBL like
– Oft mit anderen Betalaktamasen/Resistenzmechanismen gleichzeitig vorkommend
– Therapieoptionen:
• Ceftazidim/Avibactam
• Cefiderocol
• Fluorchinolone, Cotrimoxazol, Fosfomycin, Colistin, Aminoglykoside, Plazomycin, Tigecyclin, Eravacyclin
• Aztreonam/Avibactam, Cefepim/Taniborbactam, Cefepim/Zidebactam
• OXA-23 like, OXA-40 like , OXA-51 like, OXA-58 like
– Vorkommen primär bei A. baumannii (oft in Kombi mit anderen Resistenzmechanismen)
– Sind Carbapenemasen
– Therapieoptionen bei CRAB (ggfls in Kombination):
• Cefiderocol
• Fluorchinolone, Cotrimoxazol, Aminoglykoside, Colistin, Tigecyclin, Eravacyclin
• Sulbactam/DurlobactamDanke für die Aufmerksamkeit! mario.karolyi@gesundheitsverbund.at,
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