PHÄOCHROMOZYTOM NEUROENDOKRINE TUMORE - DR. MED. PETER IGAZ PHD DSC KLINIK II. DER INNEREN MEDIZIN MEDIZINISCHE FAKULTÄT SEMMELWEIS UNIVERSITÄT

PHÄOCHROMOZYTOM
 NEUROENDOKRINE
     TUMORE
Dr. med. Peter Igaz PhD DSc

Klinik II. der Inneren Medizin
Medizinische Fakultät
Semmelweis Universität

Ursachen von endokrinen Hypertonie
•   Phäochromozytom
•   Conn-Syndrom (Aldosteronismus)
•   Cushing-Syndrom
•   Hyperthyreose
•   Hypothyreose
•   Hyperparathyreose

Allgemeine Charakteristika von Phaeo

• Tumor der chromaffin Zellen.
• 80-85 % in der Nebenniere, 15-20%
  extraadrenal (Paragangliom).
• Prevalenz von Phaeo unter hypertonischen
  Patienten 0.1-0.6%.
• 5% von allen Inzidentalomen der Nebenniere.
• 10 % Regel (10% in Kinder, 10% bösartig, 10%
  bilateral, 10% geerbt ?).
• Malignität 5-26%, geerbte Formen bei mehr als
  10%.

Symptome von Phaeo
•   Kopfschmerzen              60-90%
•   Palpitation                50-70%
•   Schwitzen                  55-75%
•   Pallor/blasse Haut         40-45%
•   Übelkeit                   20-40%
•   Flushing                   10-20%
•   Gewichtsverlust            20-40%
•   Müdigkeit                  25-40%
•   Psych. Symptome (Panik)    20-40%
•   Permanente Hypertonie      50-60%
•   Paroxysmale Hypertonie     30%
•   Orthostatische Hypotonie   10-50%
•   Hyperglykämie              40%

DiffDg von Phaeo
• Endokrine Erkrankungen
  – Hyperthyreosise, Karcinoid, Hypoglykämie,
    Medulläre Schilddrüsenkarzinom,
    Mastozytose, Menopause
• Kardiovaskuläre Krankheiten
  – Herzinsuffizienz, Arrhythmia, ischämische
    Herzkrankheit
• Neurologische Krankheiten
  – Migraine, Stroke, Epilepsie, Meningiom
• Gemischt
  – Porphyria, Panik, iatrogene Ursachen (z.B.
    Ephedrin), Medikamente (Sympathomimetika,
    Kokain).

Geerbte Formen von Phaeo

•   1. MEN2
•   2. von Hippel-Lindau Syndrom
•   3. Neurofibromatose Typ 1
•   4. Familiäre
    Paragangliomsyndrome

MEN2
         Prevalenz: 1:30.000

• MEN2A MTC 90-95%
        Phaeo 40-50%
        Hyperparathyreose 20-30%
• MEN2B MTC 100%, Phaeo 50%
         Marfanoid habitus, muskuloskeletale Veränderungen,
         mukosale Neurinomen, intestinale
         Ganglioneuromatose, Hypertrophie von kornealen
         Nerven

• FMTC (familiäre MTC) MTC ~100%

Cys634Tyr Mutation in einer
          MEN2A Familie

                 Phaeo 40 J
                 + MTC 42 J

MTC 25 J

Krank
Gesund                    Igaz et al
                          Orvosi Hetilap, 1999

MEN2A Familie mit Cys609Ser
    Exon 10 Mutation
              Op. von Phaeo im Alter von 50 J
              einige Monaten danach Op.
              von MTC
              Tod an metastatischen Phaeo

       Index: Op. von Phaeo im Alter von
       48 J; Kalzitonin>780 pg/ml (norm.

Von Hippel-Lindau Krankheit
           Prävalenz: 1: 36.000
• Autosomal dominant geerbt (80%) oder
  sporadisch (de novo Mutationen) (20%).
• Inaktivierende Mutation von Tumor-
  szuppressor VHL Gen.
• 3 grosse Exon
• Viele bekannte Mutationen (>300) von allen
  Exonen
• Limitiert Geno-Phenotyp Korrelationen.

Klinische Formen des VHL

• VHL1: Nierenzysten und Karzinom, retinale und
  ZNS Haemangioblastomen, Tumoren des
  Pankreas und Zysten, Zystadenomen der
  Epidydimis.
• VHL2A: ZNS Haemangioblastomen, Phaeo,
  Zystadenomen der Epidydimis.
• VHL2B: Zysten und Karzinom der Niere,
  retinale  und   ZNS    Haemangioblastomen,
  Tumoren und ZYsten der Pankreas, Phaeo,
  Zystadenoman der Epidydimis.
• VHL2C: Phaeo allein.

Wann zu machen genetische
       Untersuchung bei Phaeo?
• 1. Möglichkeit: bei Allen
  Argumente: a.) bei Tumor Syndromen
  Andere Tumoren können auch vorkommen
   b.) Rezidive ist wahrscheinlicher bei
   Mutationen, Möglichkeit von Kontrollen
• 2. (rationellere Möglichkeit):
     Patienten jünger als 50 J, Kinder. Bilaterlae
     Tumore, multifokale extraadrenale Tumore
     und Assoziation von anderen Tumoren.

Dg von Phaeo 1.
 • Biochemische Diagnose
     – Urin: Katekolamine, Metanephrine, VMA
     – Plasma: Katekolamine, Metanephrine
     – Serum chromogranin A.
                             Sensitivität   Spezifizität
Plasma Metanephrine             99%            89%
Plasma Katekolamine             84%            81%
Urin Katekolamine               86%            88%
Urin Metanephrine               77%            93%
(nicht fraktioniert)
VMA                             64%            95%

Phaeo Dg 2.

• Bildgebende Verfahren
 – US
 – CT
 – MRI
 – 123I-MIBG-szintigraphie
 – PET (18F-fluorodopamin, 18F-
   fluoroDOPA, 18F-fluorodeoxyglucose,
   11C-hydroxyephedrin)

Phaeo CT Bild

Behandlung von Phaeo
• Chirurgie
• Medikamente von Op. :
  – α-Blocker
    • Irreversible, non-Kompetitive Blocker:
      Phenoxybenzamin
    • Kompetitive: Doxazosin, Prasosin, Urapidil
  – kombiniert α-β-Blocker (CAVE: Labetalol β-
    blocker Effekt is stärker).
  – Ca-Kanal Blocker.
• Bösartige Phaeo: α-methylltyrosin.

NEUROENDOKRINE TUMORE

WHO Klassifikation der
 neuroendokrinen Tumore (2000)
1. Gut differenzierte neuroendokrine Tumore
  (früher Carcinoid)
2. Gut differenzierte neuroendokrine Karzinom
  (früher maligne oder atypische Carcinoid)
3. Schlect differenzierte neuroendokrine
  Karzinom
4. Gemischt endokrin/exokrin Karzinom
5. Tumor ähnliche Läsionen (TLL)

• G1 Ki-67 20%

NEN (Neuroendokrine Neoplasie)
           Klassifikation 2010
1. Gut differenzierte neuroendokrine Tumor G1 –
  NEN-G1
2. Gut differenzierte neuroendokrine Tumor G2 -
  NEN-G2
3. Neuroendokrin Karzinom G3 – schlecht
  differenziert – NEC-G3 – mit kleinen oder
  grossen Zellen
4. Gemischte adenoneuroendokrine Karzinom
  (MANEC)
5. Hyperplastische und praeneoplastische
  Läsionen

Symptome von neuroendokrinen
            Tumoren
• Hormonproduzierende Tumore
  – Paraneoplastische endokrine Syndrome
     •   Carcinoid Syndrom (Serotonin)
     •   Insulinom
     •   Gastrinom (Zolling-Ellison-szindróma)
     •   Glucagonom
     •   VIPom
     •   Andere seltene Formen: z.B. ektopisches
         Cushing (ACTH, CRH), acromegalia (GRF-om)
• Hormonalisch inaktive Tumore
  – Gröse, lokale Konsekvenzen, allgemeine
    Tumorsymptome

Karzinoid Syndrom
 Paraneoplastisches Syndrome verursacht
  prinzipiell von überproduzierten
  Serotonin.
 Hauptsymptome:
     Flushing – ohne Schwitzen
     Durchfall
     Bronchokonstriktion, Dyspnö
     Rechtherzveränderungen (Kardiomyopathie)
     Pellagra
 Hormonale Veränderungen:
   Erhöhtes Serum Chromogranin A und urinale
    5-HIAA

Karzinoide Herzkrankheit
Nur in Patienten mit Karzinoid-Syndrom

Klinische Verdacht:
Präkordiales Geräusch
Echocardiographie:
      Tricuspidale Insuffizienz
      Pulmonale Stenose
Behandlung:
      Künstliche Klappe oder Valvuloplastik

Differenzialdiagnose des Karzinoid
              Syndroms
Postmenopausales Syndrom
Panik Syndrom
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
Epilepsie des autonomen Nervensystems
Chronische myeloide leukaemie
Mastozytose
Phaeochromozytom
Alkohol + Chlorpropamid

Wann kann Gastrinom möglich sein?
• Rezidivierende Magen und
  Duodenumsgeschwüre.
• Jejunumsgeschwür nach Magen Op..
• 21-71% Pankreas, 6-23% Duodenum.
• Lebermetastasen in 50 % von Fällen.
• In jungen Patienten oft auf Grund von MEN1
  Syndrom zu sehen (25%).
• Diagnose: Serum Gastrin, Magensäuren PH
• Therapie: PPI, Operation, Tumorlokalisation!!

Klinikum von Insulinom
• Spontane Hypoglykämie (se Glu

Hauptsymptome von Insulinom

– Neuropsychiatrisch (Konfusion,
  Schwindelkeit, Diplopie, Amnesie, Konvulsion,
  Koma)
– Adrenergische Symptome der Hypoglykämie
  (Schwitzen, Tremor, Hunger, Übelkeit,
  Palpitation)
– Fettsucht
– Kardiovaskulär (Tachycardie)
– Gastrointestinal (Hunger, Übelkeit,
  Bauchschmerz)

Seltene hormonproduzierende
GEP-Tumoren: Somatostatinom,
     Glukagonom, VIP-oma
• Somatostatinom: nicht spezifisches
  Klinikum, Diabetes mellitus, rezidive
  Cholelithiasis (Inzidenz: 1:40 Million/Jahr.
• Glukagonom: Diabetes mellitus, Erythema
  necrolyticum migrans, Gewichtverslust,
  Bauchschmerzen, Thromboembolie,
  meistens bösartig. Inzidenz: 1:20 Million/Jahr
• VIP-om (Werner-Morrison, WDHA,
  pankreatische Cholera): wasserförmiger
  Durchfall, Hypokalämie, Inzidenz: 1:10
  Million/Jahr.

Laboratorische
  Diagnose der
neuroendokrinen
    Tumoren

5-HIAA – 5 Hydroxyindolensäure
• Serotonin Metabolit.
• Bei Karzinoiden Syndrom Senzivität 70 %,
  Specifizität 90 %.
• Nicht geeignet für Prognose
• Falsch negativ in Niereninsuffizienz, Dialyse
• Malabsoption falsch positiv (erhöhte Triptophan
  Exkretion im Urin)
• Schwierig zu sammeln (dunkles Behälter,
  azidotische pH).
• Kann falsch positiv werden durch Diät: Pflaume,
  Ananas, Banane, Tomate, Haselnuss – 3 Tage
  vermeiden vor Urinsammlung
• Viele Medikamente beinflussen die Exkretion

Laboratorische Diagnose von Gastrinom
 • Gastrin > 1000 pg/ml - Diagnose
 • Andere Ursachen von erhöhten Gastrin -
   Achlorhydrie, H. pylori, Niereninsuffizienz
 • WICHTIG: PPI für 1 Woche-10 Tage abbrechen
   vor Gastrinbestimmung
 • 15 mmol/h)

Labordiagnose von Insulinom

•   72 Stunden Fastentest
•   Spontane Hypoglykämie in 90 % bei 48 Stunden
•   Glukose, Insulin + C-Peptid Messung
•   Glukose

Chromogranin A
• Stabil Serumprotein
• Beste Tumormarker.
• Beste Empfindlichkeit für metastatische
  Mitteldarm NET
• Besser als 5-HIAA
• Verbunden mit Tumorgrösse
• Falsch positive Ergebnisse:
  Nierenerkrankun, schwierige Hypertonie,
  Schwangerschaft, Steroidbehandlung,
  chr. Atrophische Gastritis,
  Protonpumpenhemmer

BILDGEBENDE
 DIAGNOSTIK

Bildgebende Diagnostik der GI-NET
   Bauch US (Empfindlichkeit 50-60%)
   Endoskopische US (82-94%)
   CT (30-60%)
   MRI (45-95%)
   PET-CT
   Somatostatin Szintigraphie
   MIBG – nicht empfindlich genug
   GLP-1 Szintigraphie – Insulinom
   Endoskopie: Gastroskopie,
    Kolonoskopie, Kapselendoskopie,
    Enteroskopie

Lebermetastasen CT

Lebermetastasen MRT

        Igaz et al., Orvosi Hetilap, 2007

Octreotid Szintigraphie von Lebermetastasen

                   lép

          vese

                   Igaz et al., Orvosi Hetilap, 2007

SPECT-CT von Lebermetastase

 PET
     18F-deoxyglucose PET nicht sensitiv genug für
    gut differenzierte Tumore, aber sehr gut für
    schlecht differenzierte
   Spezifische Prekursore: 11C-5-hydroxy-L-
    Triptophan, L-DOPA.
 Selektive Blutabnahme
   Insulinom: selektive intraarterielle Ca-
    Stimulation in Pankreas Arterien, dann selektive
    Blutabnahme für Insulin von V. Hepatica
   Gastrinom: selektive intraarterielle Sekretin-
    Stimulation in Pankreas Arterien, dann selektive
    Blutabnahme für Gastrin von V. Hepatica (SASI-
    Test)

BEHANDLUNG

Behandlungsmöglichkeiten von metastatisierenden NET

    NEN-G1                NEN-G2                  NEN-G3
   (Ki-6720%)

                Chirurgie, Interventionsradiologie
Somatostatin-        Doxorubicin          + Cisplatin + Etopozid
analog               Streptozotocin         Temozolamid          +
Interferon           Temozolamid          + Capecitabin
Sunitinib            Capecitabin            Bevacizumab
Everolimus           Bevacizumab            Symptomen            –
+ Kombinationen Symptomen                 – Somatostatin analog
                     Somatostatin analog
Peptid radionuklide Therapie:
szomatosztatin peptid radionuklid kezelés
 90              177                  131   Öberg, 2011
( Y-DOTATOC, Lu-DOTATATE); I-
MIBG

Somatostatin Analoge
• Sehr wirksam (80%) in der Hemmung der
  Hormonsymptome (Karzinoid-Syndrom,
  Glukagonom, VIP-om)
• Neue Studien zeigen Tumorwachstum
  hemmende Aktivität
• Wenige Nebenwirkungen (Gallenstein –
  Hemmung von Cholezystokinin)
• Erhältlich in langwirkenden
  Depotpreparate (1x in Monat)
• Ähnlich wirksam ist Interferon, aber mit
  viel mehr Nebenwirkungen

Somatostatin Peptid-Radionuklid
                Behandlung
• Somatostatin analog – Radioisotop Konjugat
• Die heutige Präparationen binden sich zu
  Somatostatin Rezeptoren Typ 2 und 5
• 111In ist gut für die Diagnose, aber nicht für
  Therapie
• Für Therapie β-strahlend 90Yttrium, β+γ strahlend
  177Lutetium

• 90Y-DOTATOC für grössere, 177Lu-DOTATATE für
  kleinere Tumore
• Wirksam in gut differenzierten NET

Die klinische Behandlung und Diagnose von NET
  erfordert multidisziplnische Zusammenarbeit

• Pathologie – histologische Diagnose (Ki-67,
  grading)
• Innere Medizin (Endokrinologie,
  Gastroenterologie)
• Onkologie
• Pulmonologie
• Radiologie – Staging, Interventionsradiologie
  (lokale Behandlungen)
• Nuklearmedizin – Peptid Radionuklid
  Behandlung
• Chirurgie (Erkennen – inzidental, Behandlung)