Prävention des Zervixkarzinoms - Peter Hillemanns Berlin 2013
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Juni 2013
Prävention
des Zervixkarzinoms
Peter Hillemanns
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Berlin 2013
Peter Hillemanns
26.06.2013
Prävention der HPV-induzierten
Neoplasien
Primäre Prävention
ist besser als
sekundäre Prävention
CIN 2
Impfen ist besser
als Konisation/
Operation!
Der Aufbau des HPV
L1-Protein (Pentamer)
n = 72 L2-Protein und Kern mit
Erbinformation
Das L1-Protein ist im Wesentlichen
verantwortlich für die Immunogenität
des HPV Ringförmige DNA
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.
HPV 6/11 bzw. 16/18 - assoziierte
Erkrankungen
Sicherheit der HPV-Impfung … vom Paul Ehrlich Institut 1) … von der WHO 2) … von den Centers for Disease Control and Prevention 3) … von der Bundesregierung 4) …von der Europäischen Arzneimittelagentur 5)
Kein therapeutischer Effekt NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie
Hohe Wirksamkeit der HPV Impfung
bei Frauen 15-25 Jahren
100%
90%
80% 2-valent
4-valent
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Persist. HPV HPV16/18 Atypie HPV16/18 CIN2+
Kondylomen, VIN und VAIN
Klinische Effektivität von Gardasil® in Phase III Studien
Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen
HPV 6/11/16/18 related Gardasil Placebo Efficacy (%) 95%CI
Cases Cases
CIN 2/3 and AIS 2 110 98.2 (93,100)
VIN 2/3 0 13 100 (67,100)
VaIN 2/3 0 10 100 (55,100)
GW 2 193 99 (93,100)
Mean follow-up 42 months post dose-1
Women aged 16–26 years; naive at enrollment through month-7
Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6
n = 7864 (Gardasil®); n = 7865 (placebo)
Per Protocol population – End of study data¹
1. Kjaer S et al. Cancer Prev Res 2009;2:868-878
2. The FUTURE II Study Group J Infect Dis. 2007;196:1438 –1446.
Frauen im Alter von 25-45 Jahren
Per-Protocol-Population – P 019
Prophylaktische Effektivität gegen HPV 6/11/16/18 Erkrankungen
HPV 6/11/16/18 Gardasil Placebo Effektivität (%) 95%CI
Fälle Fälle
CIN 1-3, VIN, VAIN 10 86 88.7 (78,94)
Condylomata acuminata 0 7 100 (31,100)
Phase III, End of study. Median follow-up 4.0 post dose-1
Women aged 24-45 years; naive at enrollment through month-7
Received either Gardasil or placebo at day-1, month-2 and month-6
n (Gardasil®) and Placebo=3817 women
Case counting from month-7
Wirksamkeit der HPV-Impfung
nach durchgemachter HPV-Infektion
GARDASIL® Placebo Effektivität
Endpunkt 95% CI
n Fälle n Fälle* (%)
CIN 1-3 1243 0 1283 7 100 (29, 100)
VIN, VAIN, Condy 1268 0 1301 8 100 (40, 100)
* The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection
Wirksamkeit ist 100% in Frauen, die vorher eine Infektion mit Impftypen
durchgemacht bzw. überwunden haben
Ferris D poster ICID congress Kuala Lumpur 19-22 June 2008HPV Impfung bei Männern
100
90
80
70
60
50
Intention-to-treat
40 Per Protocol
30
20
10
0
Alle HPV HPV Kondylome PIN
6/11/16/18
1. Giuliano A et al. N Engl J Med 2011;364:401-11
2. Palefsky J NEJM 2011, epub ahead of print,
Palefsky Eurogin 2010Wie sieht es in der Realität aus?
Australien - Kondylome
% neue Patientinnen mit
Genitalwarzen Start des Impfprogramms
(Frauen 70%
25%
20,90%
20% 18,80% 18,60%
16,90%
15%
10%
-90%
6,00%
5%
4,50%
1,90%
0%
July 2004-June 2005 July 2005-June 2006 July 2006 - June July 2007- June July 2008 - June July 2009 - June July 2010 - June
2007 2008 2009 2010 2011
90% Rückgang der Genitalwarzen bei Frauen < 21 Jahren
Kein Rückgang in Gruppen außerhalb des Impfprogramms (Non-residents, Ältere, Männer >21J., homosexuelle
Männer)
VCR: Vaccine Coverage rate: Adapted from Read TRH et al. Sex Transm Infect 2011
>70%Reco in 2007: 11-26 year oldAustralia
Cervical high-grade abnormalities
VCR=80%
- 47.5% p=0.003
2004 2010
Start of vaccination
programme (mid-2007)
A mean relative reduction of ~50% was observed inHPV Infektion & Zervixkarzinom
Within 1 year Up to 5 years 10 years and more
CIN 2/3
Persistent infection Cervical cancer
HSIL
Initial
infection with Europe:
HPV 34.000 cases
CIN 1 CIN = cervical
15.000 deaths
intraepithelial neoplasia
LSIL
90%
Spontaneous clearing of HPVKrebsplan-Umsetzungsgesetz
Deutsche S3 Leitlinien
I. Registernummer 082 - 002
Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien
Koordination G.E. Gross
II. Registernummer 015 - 027OL
Prävention des Zervixkarzinoms
Koordination P. Hillemanns
III. Registernummer 032 - 033OL
Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom
Koordination M.W. BeckmannInstituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening
Reduktion der Inzidenz
der CIN 3Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening
Reduktion der Inzidenz
des invasiven CxCaInstitut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012
6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien
mit 235.000 TeilnehmerinnenInstitut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening 2012
6 populationsbasierte, randomisierte, kontrollierte Interventions-Studien
mit 235.000 TeilnehmerinnenWelcher HPV-Test ist der Beste?
Prädiktion von CIN 2+
Prädiktion von CIN 3+
Qiagen HC2, DNA
Roche Cobas, DNA
Abbott RT Time PCR, DNA
BD HPV, DNA
GenProbe Aptima, RNA
Norchip Pretect HPV Proofer, RNA
Comparing the performance of six human papillomavirus tests
in a screening population. J Cuzick, L Cadman, D Mesher, J Austin, L
Ashdown-Barr, L Ho, G Terry, S Liddle, C Wright, D Lyons and A
Szarewski. Br J Cancer, 2013.
Peter Hillemanns
26.06.2013Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer (Am. Cancer Soc, ASCCP, ASCP)
Krebsfrüherkennung in Deutschland
Erkrankung Personen Alter Intervall Art der Untersuchung
Vollständige Untersuchung der
Hautkrebs Männer / Frauen Ab 35 2 Jahre
Haut
Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen 50 - 54 jährl. Stuhltest okultes Blut
Darmkrebs (kolorektal) Männer / Frauen Ab 55 10 Jahre Koloskopie (Darmspiegelung)
Äußere Geschlechtsorgane,
Prostatakrebs Männer Ab 45 jährl.
Tastuntersuchung Prostata/LK
Gebärmutterhalskrebs Frauen Ab 20 jährl. Zellabstrich
Brustkrebs Frauen Ab 30 jährl. Tastuntersuchung Brust/LK
Brustkrebs Frauen 50 - 69 2 Jahre MammographieManagement der CIN 1-3
Kolposkopie
Knipsbiopsie
Endocervicale Kürettage
CIN 1 CIN 2 CIN 3
Sofortige Therapie
Kontrolle alle 6 Monate Kontrolle alle 6 Monate
(am ehesten Exzision)
Persistenz 12 - 24 Monate Persistenz > 12 Monate
Ausnahme: Gravidität
Exzision oder lokale Destruktion Exzision oder lokale Destruktion
S2K LL der DGGG, 2008Screening und Differentialdiagnostik
Screening Zytologie oder HPV+
Kolposkopie
Ohne Kolposkopie: Cave:
10% Management- bis 20% CIN 2/3
fehler! werden übersehen!
Knipsbiopsie - Histologie
TherapieEssigtest und Schiller´sche Jodprobe Jodhaltige Lösung färbt glykogenhaltige (gesunde) Plattenepithelien an (von Schiller 1928 entdeckt)
Potentielle (Bio-)marker
in der Zervixkarzinom-Diagnostik
• Pap – Zytologie
• Kolposkopie
• High-risk HPV DNA/RNA
• p16/Ki-67 Dual Stain
• HPV 16/18 Genotypisierung
• HPV L1
• ProExC
•…
Cancer Cytopathology
Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1p16/Ki‐67 Dual‐Stain Immunzytologie
= zur Abklärung von auffälligen Abstrichen
Sensitivität von p16/Ki-67
für CIN 2+ von 92.2% (ASCUS)
für CIN 2+ von 94.2% (LSIL)
Spezifität von 80.6% (ASCUS)
Spezifität von 68.0% (LSIL)
unabhängig vom Alter
besser als HPV (Sens idem, Spez besser)
p16/Ki67 Zytologie
geeignet zur
Abklärung von ≥ Pap IIw
Cancer Cytopathology
Volume 119, Issue 3, pages 158-166, 25 MAR 2011 DOI: 10.1002/cncy.20140
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.20140/full#fig1Cevira Phase-II-Studie bei CIN
- Kombination von Photosensitizer und Licht -
1. HAL Creme wird in den
Lichtapplikator gefüllt
2. Einsetzen vaginal
3. Nach 5 h automatischer Start der
Beleuchtung für 5 h
4. Nach 10 h: Entfernung des
ApplikatorsHPV oder Zytologie nach Konisation?
Prädiktion von rez. CIN 2+ in 24 Monaten
Fig. 1 Meta-analysis of the sensitivity and specificity of virologic or cytologic surveillance after treatment of high-grade CIN to predict treatment
failure (defined as residual or recurrent CIN2 or worse within 24 months). Or...
Marc Arbyn , Guglielmo Ronco , Ahti Anttila , Chris J.L.M. Meijer , Mario Poljak , Gina Ogilvie , George Koliopou... Evidence
Regarding Human Papillomavirus Testing in Secondary Prevention of Cervical Cancer. Vaccine Volume 30, Supplement 5
2012 F88 - F99. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.095S3 Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“ Struktur der Leitlinie 1. Epidemiologie und Ätiologie 2. Pathologie 3. Primäre Prävention (HPV-Impfung => LL 082 - 002) 4. Zytologie-basierte Sekundärprävention 5. Testverfahren in der HPV-Diagnostik 6. HPV-basierte Sekundärprävention 7. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus 8. Versorgungsstrukturen von Screening und Differentialdiagnostik 9. Strategie bei Non-Respondern 10. Therapie 11. Diagnostik und Behandlung in der Schwangerschaft 12. Nachsorge 13. Kosteneffizienz 14. Patientenaufklärung und Information 15. Psychoonkologie und -soziologie
Danke für die Aufmerksamkeit Rathaus Hannover
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