HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome - Chancen der Früherkennung in der Facharztpraxis
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HPV-bedingte
Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung
in der Facharztpraxis
Tipp
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2
Inhaltsverzeichnis
HPV: ÜBERALL UND POTENTIELL ONKOGEN 4
HPV16 INDUZIERTE KREBSARTEN 4
MUND- UND RACHENKREBS 5
EPIDEMIOLOGIE 6
ÄTIOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN 7
HPV POSITIVE MUND- UND RACHENKARZINOME 9
SYMPTOME 11
DIAGNOSEZEITPUNKT 12
BEHANDLUNG 12
ÜBERLEBENSRATEN 13
ANOGENITALE KARZINOME 15
EPIDEMIOLOGIE 15
ÄTIOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN 17
SYMPTOME 18
DIAGNOSE 18
BEHANDLUNG 18
HARMLOSE PRIMÄRINFEKTION ODER TUMORGENESE 19
SEROLOGISCHER NACHWEIS VON HPV 16 L1 ANTIKÖRPER-ÄQUIVALENTEN 20
DIAGNOSTISCHE SENSITIVITÄT / SPEZIFITÄT 22
INTER- UND INTRACHARGENVARIANZ / REPRODUZIERBARKEIT 22
DER PATIENT UND DIE KOMMUNIKATION IN IHRER PRAXIS 23
ABRECHNUNGSBEISPIEL 24
PREVO-CHECK KURZANLEITUNG
®
25
MÖGLICHE ABKLÄRUNGSWEGE 26
WEITERFÜHRENDE LITERATUR 28
PUBLIKATIONEN 28
LEITLINIEN 29
DATENQUELLEN 30
3
HPV: Überall und potentiell onkogen Es herrscht Hochkonjunktur bei der globalen Verbreitung von Humanen Papillomviren. Um die 80 % der Bevölkerung infiziert sich mindestens einmal im Laufe des Lebens mit den weit verbreiteten Viren. Mit dem Anstieg der Infektionen in den letzten Jahren stieg auch die Anzahl der HPV bedingten Karzinome. • Allein in Deutschland registrierte das Robert Koch Institut ca. 14.000 HPV bedingte Karzinome in 2013. • Mehr als 50 % der Oropharynxkarzinome sind HPV16 induzierte Tumore.1 • 60 % der Tonsillenkarzinome sind HPV bedingt, davon gehen über 90 % auf das Konto von HPV16.2 • Die Anzahl der Neuerkrankungen an HPV bedingten Anogenitalkarzinomen stieg in den letzten 10 Jahren um 60 %.3 Dieser Anstieg ist fast ausschließlich auf den HPV16 Subtyp zurückzuführen. Für die Onkologen ist HPV16 ein sehr prominenter Virus. Sie isolieren es am häufigsten aus Plattenepithelkarzinomen. Er gilt als ein sehr prominentes Virus, mit dem höchsten onko genen Potential. Da diese Tumore anfangs keine Beschwerden verursachen, werden sie in über der Hälfte der Fälle erst im späten Krebsstadium entdeckt. HPV16 induzierte Krebsarten Es war Harald zur Hausen, der 1984 zum ersten Mal HPV16 als möglichen Auslöser von Zer- vixkarzinomen nachwies. Seiner Bedeutung bei der Entstehung anderer Krebsarten wurde erst später Bedeutung beigemessen. Inzwischen belegen zahlreiche wissenschaftliche Studien und die Jahresberichte des HPV Information Centres das onkogene Potential von HPV16. Er gilt als Auslöser bestimm- ter Krebsarten im Mund und Rachen- sowie im Anogenitalbereich. Der weitaus häufigste Tumortyp, der durch HPV16 induziert wird, ist inzwischen Mund- und Rachenkrebs. 1 Ndiaye C. et al:HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis; H. Lancet Oncol 2014; 15:1319-1331 2 Gaertner L-M. Prävalenz und klinischer Verlauf von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen von 1993 bis 2009 im Spiegel veränderter Therapie-Algorithmen. Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakul- tät der Universität Leipzig, Betreuer: Prof. Dr. med. A. Dietz, Dr.med. A. Boehm. Veröffentlichung: 14. 7. 2016; als PDF unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn: de:bsz:15-qucosa-206871 am 30. 11. 2017 3 Robert Koch Institut, www.krebsdaten.de, Daten 2003-2013, Zugriff Oktober 2017 4
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Derzeit erkranken in Deutschland Männer 3mal häufiger an Mund- und Rachenkrebs als
Frauen. Bei den Anogenitalkarzinomen verhält es sich umgekehrt. Bei ihnen macht der
Frauenanteil 75 % aus.
Die Verteilung der Erkrankungshäufigkeit ist richtungsweisend bei der Suche nach dem
Tumor. Finden sich bei einer Frau im Blut Antikörper, die gegen das von Tumorzellen frei
gesetzte virale Antigen HPV16 L1 gerichtet sind, ist ein Anogenitalkarzinom wahrschein
licher als Mund- und Rachenkrebs. Beim Mann verhält es sich vice-versa.
Krebsneuerkrankungen in Deutschland, 2013
Mund- und Rachenkarzinome 13 %
Mund- und Rachenkarzinome
Anogenitalkarzinome
87 %
Peniskarzinom
Vulvakarzinom
Vaginalkarzinom
Analkarzinom
Zervixkarzinom
28 % Mund- und Rachenkarzinome
Anogenitalkarzinome inkl.
72 % Zervixkarzinom
Daten basierend auf dem Zentrum für Krebsregisterdaten, Statistisches Bundesamt.
Abbildung 1: HPV16 induzierte Krebsarten und Vorkommen abhängig vom Geschlecht,
Daten für 2013 in Deutschland (www.krebsdaten.de)
5
Mund- und Rachenkrebs
Epidemiologie
• In Deutschland erkranken jährlich ca. 14.000 Menschen an Krebs
in der Mundhöhle und des Rachens. 4
• Die 7.-häufigste Krebserkrankung bei Männern ist Mund- und Rachenkrebs. 5
• Männer erkranken 3-mal häufiger an Mund- und Rachenkrebs als Frauen. 6
• 60 % dieser Tumore werden erst in den späten Tumorstadien T3 und T4 entdeckt. 7
Die Wahrscheinlichkeit an Mund- und Rachenkrebs zu erkranken, steigt ab dem 40. Lebens-
jahr. In den letzten Jahren erkranken zunehmend mehr Frauen, dagegen stagniert die Zahl
der Erstdiagnosen bei Männern.
Die Sterblichkeitsrate der an Mund- und Rachenkrebs Erkrankten ist weiterhin unverändert
hoch. Daher ist die Früherkennung von Auffälligkeiten an der Schleimhaut im Mund- und
Rachenraum spätestens ab dem 40. Lebensjahr sehr sinnvoll. Mund- und Rachenkrebs kann
aber durchaus auch in jüngeren Jahren auftreten.
4
Robert Koch Institut, www.krebsdaten.de, Daten 2003-2013, abgerufen im Oktober 2017
5
Robert Koch Institut, www.krebsdaten.de, Daten 2003-2013, abgerufen im Oktober 2017
6
Robert Koch Institut, www.krebsdaten.de, Daten 2003-2013, abgerufen im Oktober 2017
7
Gärtner et al. (2016)
6
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Abbildung 2: Altersspezifische Erkrankungsraten/100 000 (ICD-10, C00-C14) im Zeitraum von 2009 bis 2010
basierend auf Daten des Robert Koch-Instituts „Krebs in Deutschland, Mundhöhle und Rachen“, 2015
Ätiologie und Risikofaktoren
Jeder kann an Mund- und Rachenkrebs erkranken. Es gibt jedoch Risikofaktoren, deren
Zusammenspiel für ein Tumorwachstums verantwortlich gemacht werden. Als Risiko-
faktoren sind bisher beschrieben:
• Hoher Tabakkonsum (Rauchen, Schnupf- oder Kautabak)
• Regelmäßiger Alkoholkonsum, insbes. von Flüssigkeiten mit > 30 Vol. %
• Promiskuität
• Bestimmte Sexualpraktiken wie Oral- oder Analverkehr
• Immunschwäche oder Immunsuppression
• Nachweis von HPV16 im Serum
7Seit 2012 ist der serologische Nachweis von HPV16 in der S3 Leitlinie „Mundhöhlen- karzinome - Diagnose und Therapie“ als wichtiger Risikofaktor für die Erkrankung beschrie- ben. HPV zählt neben den beiden klassischen Faktoren Tabak und Alkohol zu den 3 Haupt- faktoren für die Pathogenese. Am Beispiel des Rauchens soll das Zusammenwirken verschiedener Faktoren mit risikostei- gernder Wirkung kurz verdeutlicht werden: Es ist inzwischen bekannt, dass nicht nur direkt applizierte Kanzerogene aus dem Tabak Mutationen fördern können. Rauchen hat auch eine schädliche Wirkung auf das Immun- system, unter anderem auf die Funktion der dendritischen Zellen. Diese Zellen haben eine Schlüsselrolle in der Immunabwehr. Sie sind dafür verantwortlich, virale Proteine auf ihrer Oberfläche den cytotoxischen T-Zellen zu präsentieren, damit z. B. Papillomviren vom Körper als pathogen erkannt und bekämpft werden. Bei Rauchern ist die Funktion der dendritischen Zellen eingeschränkt. Dieser Umstand begünstigt bei persistierender Infektion mit HP-Viren eine Progression der HPV Infektion und den Übergang in ein malignes Zellwachstum. Mit dem Anstieg an HPV Infektionen in der Bevölkerung spielen Humane Papillomviren für die Bildung von Kanzerosen eine immer größere Rolle. Mittlerweile herrscht in den medi zinischen Fachgesellschaften Konsens, dass ein Großteil der Neuerkrankungen von Mund- und Rachenkrebs, besonders im Oropharynx, durch Vertreter der High Risk HPV bedingt ist. Aus der Familie der Papillomviren besiedeln speziell die Vertreter des αHPV Genus die Plattenepithelien der menschlichen Schleimhäute, mit Abstand federführend ist dabei HPV16 mit seinem onkogenen Potential. Die Übertragung des Virus erfolgt über den Kontakt mit infizierter Schleimhaut, in der Regel über Sexualkontakte. Jedoch kann es auch in seltenen Fällen zu einer Übertragung von HPV16 während der Geburt von der infizierten Mutter auf das Kind kommen. Bei Diagnosestellung, Einstufung des Tumorstadiums und Wahl der Behandlung unter scheidet man heute zwei Hauptkategorien, die HPV negativen und HPV positiven Mund- und Rachenkarzinome. 8
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
HPV positive Mund- und Rachenkarzinome
Mund- und Rachenkarzinome stellen inzwischen die häufigsten HPV induzierten Kanzerosen
dar. Laut Bericht des HPV Information Centre zur Inzidenz erkranken in Deutschland ca. 30
unter 10.000 an Mund- und Rachenkrebs. Personen mit Immunschwäche oder Immunsup-
pression erkranken ungefähr 3-4 mal häufiger.
Unter den Humanen Papillomviren sind es die Vertreter der αHPV Typen, die die menschli-
chen Schleimhäute infizieren. Während HP-Viren in der vorderen Mundhöhle für nur 10 % bis
30 % der Tumoren verantwortlich sind, liegen die Raten bei Tumoren am Zungengrund (ca.
72 %) und an den Mandeln (> 95 %) deutlich höher.
Die Auswertungen von Metaanalysen ergeben für den europäischen Raum weitestgehend
übereinstimmende Ergebnisse:
• Die meisten HPV16 induzierten Kanzerosen im Mund- und Rachenraum
finden sich im Oropharynx.8
• HPV16 ist unter den isolierten HPV Typen der häufigste Vertreter.9
• Der Anteil anderer HPV Typen ist vernachlässigbar gering, vor allem bei
Tumoren im schlecht einzusehenden Bereich des hinteren weichen Gaumens,
des Zungengrunds und an den Tonsillen.10
8
Ndiaye C. et al (2014)
9
Ndiaye C. et al (2014)
10
Ndiaye C. et al (2014)
9Abbildung 3: Häufigkeiten von HPV positiven und HPV16 positiven Tumoren im Mund- und Rachenraum, basierend auf Ndiaye C et al, 2014 Symptome Symptome, die auf Mund- und Rachenkrebs hinweisen können, treten typischerweise erst ab dem Stadium eines fortgeschrittenen invasiven Tumors auf. Deswegen werden Kanze rosen an Mandeln, Zungengrund und am weichen Gaumen bisher so gut wie nie im Stadium einer Krebsvorstufe entdeckt. Vor allem weil es kein Früherkennungsprogramm dafür gibt. Treten Symptome auf, ähneln sie teils denen einer Erkältung. Im Fall eines Mund- und Rachenkarzinoms persistieren sie jedoch länger. Sofern die nachfolgenden Symptome länger als zwei Wochen bestehen, könnte Mund- und Rachenkrebs die Ursachen dafür sein. 10
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
• Schwellungen am Hals oder nicht heilende Wunden,
• Rote oder weiße Flecken im Mund,
• Nicht schmerzhafter Knoten oder Geschwulst im Hals,
• Ständig wunder Rachen,
• Über drei Wochen anhaltende Heiserkeit und Veränderung der Stimme,
• Schmerzen oder Schwierigkeiten beim Kauen, Schlucken oder
bei der Bewegung der Kiefer oder der Zunge,
• Schmerzen beim Sprechen,
• Kloßgefühl im Bereich des Mundbodens oder der Zunge,
• Länger bestehender Mundgeruch, der nicht durch mangelnde
Mundhygiene bedingt ist,
• Blut im Speichel oder blutiger Schleim beim Husten,
• Lockerung der Zähne oder die Zahnprothese passt nicht mehr.
Diese Warnzeichen zu kennen und zu beachten ist wichtig, denn hier gilt: je früher eine
Krebserkrankung in der Mundhöhle erkannt und behandelt wird, desto besser sind die
Heilungs- und Überlebenschancen.
11Diagnosezeitpunkt
Bei über 90 % der malignen Tumoren der Mundschleimhaut handelt es sich um Plattenepithel
karzinome. Der Übergang vom Plattenepithel zum Zylinderepithel erfolgt jenseits des
Rachens und ist beim Hautkrebsscreening und auch bei der visuellen Inspektion in der Regel
schlecht einsehbar. Das ist ein Umstand, der dazu beiträgt, dass mehr als 60 % der Mund-
und Rachenkrebsarten erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt werden. Meist haben die
Patienten zu diesem Zeitpunkt schon länger Beschwerden, so dass sie ihren Arzt aufsuchen.
Wesentliche Gründe für das späte Erkennen von
Mund- und Rachenkrebs sind unter anderem:
• Geringes Bewusstsein der Bevölkerung, aber auch der Ärzte bezüglich
Mund- und Rachenkrebs
• Hohe Toleranz der Patienten im Hinblick auf Läsionen der Mundschleimhaut
• Mangel an organisierten Vorsorgeprogrammen
Behandlung
Kaum eine andere Krebsart und ihre Behandlung wirkt sich so offensichtlich auf das Leben des
Betroffenen aus wie eine Krebserkrankung im Gesicht, Kiefer, Rachen und am Mundboden.
Die teils massiven Eingriffe und die nachfolgenden Einschränkungen, wenn auch vorüber-
gehend, greifen das Selbstwertgefühl und -empfinden der Patienten an. Der behandelnde
Arzt hat dann die schwierige Aufgabe, den Kranken trotz allem für eine geduldige und
realitätsorientierte Mitarbeit zu gewinnen, so dass er die ärztlichen Maßnahmen annimmt
und unterstützt.
12HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Mund- und Rachenkrebs ist zweifellos eine schwere Krankheit. Viele der Krebspatienten
können heute aber aufgrund verbesserter Behandlungsmethoden geheilt werden, sofern
das Karzinom früh diagnostiziert wird.
Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören primär die kombinierte Radiochemotherapie
sowie die chirurgische Entfernung von Tumorgewebe. Darüber hinaus gibt es neuerdings
vielversprechende Ansätze für Immuntherapien.
Für Mund- und Rachenkarzinome gilt, dass bedingt durch die Kombination von später
Diagnose und den bisher zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten häufig eine
starke Beeinträchtigung der Lebensqualität mit der Erkrankung einhergeht. Obgleich die
Radiochemotherapie tendenziell schonender für die Patienten verläuft als eine Operation,
sind lebenslange Beeinträchtigungen die Regel. Hierzu gehören beispielsweise die einge-
schränkte Fähigkeit zu sprechen, eine parenterale Ernährung sowie die Entstellung des
Gesichts. Das sind in der Tat gravierende Umstände mit entsprechender Auswirkung auf das
Sozialleben der Betroffenen.
13Überlebensraten
Folgen der späten Entdeckung von Tumoren in Mund und Rachen sind die relativ schlech-
ten Überlebensraten. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei späterer Erstdiagnose von
Tumoren im Mund und Rachenbereich bei nur ca. 50 % (Frauen) bis 60 % (Männer). 11
Positiv ist zu erwähnen, dass HPV induzierte Tumoren auf die heute zur Verfügung stehen-
den therapeutischen Maßnahmen signifikant besser ansprechen als tabak- oder alkoholbe-
dingte Tumore.
Um die guten Behandlungschancen für die Patienten nutzen zu können, muss ein
HPV positiver Mund- und Rachenkrebs frühzeitig erkannt werden. Bei Diagnose im Früh
stadium liegen die Überlebenschancen bei über 80 %. Die Prognose ist zudem weiter be
günstigt, wenn Patienten mit HPV positiven Mund- und Rachenkrebs Nichtraucher sind.
5-Jahres-Überlebensraten
Anteil Überlebende nach 5 Jahren
Abbildung 4: SEER Cancer Statistics Review 1975-2014
11
Gärtner et al. (2016)
14HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Anogenitale Karzinome
Epidemiologie
Tumore in der Anogenitalregion treten derzeit weniger häufiger auf als Tumore im Mund-
und Rachenraum. Insgesamt machen sie jedoch einen beträchtlichen Anteil der durch
HPV16 verursachten Karzinome aus, vor allem bei Frauen. Die Anzahl der registrierten
Neuerkrankungen beim Robert-Koch Institut verdoppelte sich in den letzten 10 Jahren in
Deutschland und zeigen damit einen immensen Anstieg dieser Krebsart.
Anzahl jährlicher Krebs-Neuerkrankungen in
Anzahl jährlicher Krebs-Neuerkrankungen
Deutschland in Deutschland
Peniskrebs 776
776 Männer Frauen
Peniskrebs 776
(~38,5%) () HPV assoziiert
(~38,5%)
Männer
Analkrebs
Analkrebs 680 1150
680 1150 Frauen
(~100%)
(~100%) (~100%) () HPV assoziiert
Vulva- undund
Vulva- Vaginalkrebs
Vaginalkrebs 3260
3260
(Vulva:~46% /Vagina: ~91%)
(Vulva:~46%/Vagina:~91%)
Gebärmutterhalskrebs
4610
4610
Gebärmutterhalskrebs
(~89,7%)
(~89,7%)
3680
9450 9450 3680
Mund- und Rachenkrebs
Kopf-Hals-Krebs (Oropharynx:~54%, (Oropharynx:~54%,
(Oropharynx:~54%/Mundhöhle:~18,2%)
Mundhöhle:~18,2%) Mundhöhle:~18,2%)
Datenquellen:
www.krebsdaten.de, Neuerkrankungen 2013, ermittelt 2016
Human Papillomavirus and Related Diseases Report ,www.hpvcentre.net on 27 July 2017
Abbildung 5: Inzidenzen und Anteil an HPV positiven Karzinomen
15Karzinome in der Anogenitalregion sind sehr häufig durch HPV16 bedingt, vor allem
Analkarzinome.
Prävalenz von HPV und HPV16 in ausgewählten
Prävalenz von HPV und HPY16
Krebsarten in aufgewählten Krebsarten
(Deutschland)
(Deutschland)
Datenquelle: "Human Papillomavirus and Related Diseases Report www.hpvcentre.net , Stand 27
Juli 2017
100,00%
90,00%
80,00%
70,00% n
60,00% o
50,00%
40,00% d
a
30,00%
t
20,00%
a
10,00%
0,00%
Anus Rectum Zervix Vagina Oropharynx Vulva Penis Oral Cavity
HPV 100,00% 85,00% 89,70% 91,00% 54,00% 46,00% 38,50% 18,20%
HPV16 94,50% 58,80% 63,60% 51,60% 43,60% 32,70% 13,60%
Abbildung 6: Anteil an HPV16 positiven Tumoren unter HPV positiven Krebsarten 12, 13, 14, 15,16, 17, 18
Datenquelle: „Human Papillomavirus and Related Diseases Report www.hpvcentre.net, Stand 27. Juli 2017
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16HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Ätiologie und Risikofaktoren
Übertragen wird HPV über den wiederholten Kontakt mit infizierter Schleimhaut, meist
über sexuelle Kontakte. Infektionen sind über Mikroläsionen der Haut und Schleimhaut
möglich, wobei Verletzungen durch Intimrasur und Piercing zusätzliche Möglichkeiten für
das Eindringen der HP-Viren schaffen.
Das Risiko, an HPV induzierte Karzinome zu erkranken, ist erhöht durch
• Promiskuität
• Analsex
• Immunschwäche
• Immunsuppression
• Nachweis von HPV16
• Hoher Tabakkonsum
• Chronische lokale Entzündungen mit Mikroläsionen oder offenen Wunden
• Feigwarzen (Kondylome) in der anogenitalen Zone
Für die Praxis sind Warzen mit ihren unterschiedlichen Wuchsformen nichts Ungewöhnliches.
Unter den HPV Typen, die sich bei bestimmten Warzen nachweisen lassen, finden sich
auch die Typen 16 und 18, unter anderem Condyloma acuminata, flachkondylomatöse
Effloreszenzen oder bei der Bowenoide Papulose. Diese High Risk Papillomviren können ihr
onkogenes Potential in Form von anogenitalen Karzinomen entfalten.
Besonders Analkarzinome treten häufig in Verbindung mit einer vorangegangenen HPV
Infektion auf. Das Risiko ist vor allem erhöht bei HIV-positiven homosexuellen Männern. In
einer Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Alexander Kreuter, der Ruhr-Universität Bochum,
hatten zwei Drittel der untersuchten Männer über einen Zeitraum von sechs Jahren bereits
eine Vorstufe und 2,5 % litten bereits unter Analkrebs.
Vorausgegangene Analysen hatten bestätigt, dass in ca. 70 % der Fälle HPV16 der Auslöser
für die Karzinome war. 19, 20 HIV-positive Männer, die Sex mit Männern haben, sollten daher
dringend eine regelmäßige Früherkennungsuntersuchung erhalten bzw. auf HPV bedingte
Dysplasien untersucht werden.
19
Presseinformation Nr. 200 der Ruhr-Universität Bonn vom 23.6.2010
20
Fuchs W. et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun;30(6):995-1001
17Symptome
Wie Mund- und Rachenkrebs werden auch Dysplasien und Neoplasien mit HPV16 Beteiligung
im Leisten-, Genital- und Analbereich spät entdeckt, bedingt durch Schamgefühl, aber auch,
weil mitunter typische Symptome fehlen.
Die Patienten bemerken
• Selten Juckreiz, Stechen, Schmerzen oder Blutungen
• Beetbildung, gelegentlich größere Tumorkonglomerate (Buschke-Löwenstein-Tumore
oder Condylomata gigantea) mit invasiven Wachstum und Funktionsstörung im Bereich
der Harnröhre oder des Analkanals
• Flache Knötchen in der Anogenitalregion (bowenoide Papulose)
• Geschwollene Lymphknoten im Anogenitalbereich und den dortigen Leisten
Diagnose
Je nach Lage des vermuteten Karzinoms erfolgt eine Abklärung entweder durch eine
gynäkologische, urologische oder proktologische Untersuchung, unter Umständen ergänzt
durch bildgebende Verfahren und einer Biopsie.
Behandlung
Die möglichst frühzeitige Diagnose eines malignen Geschehens ist ausschlaggebend für den
Therapieerfolg. Ängste und Schamgefühl von Seiten der Patienten können die Erstdiagnose
von Karzinomen im Anogenitalbereich unnötig verzögern.
Das Tumorgewebe wird in der Regel operativ entfernt. Unter Umständen wird noch
zusätzlich eine Radiochemotherapie eingesetzt. Der Therapieerfolg zeigt sich etwa nach
12 Wochen. Den Behandlungserfolg bei früher Diagnose belegt die 5-Jahres Überlebensrate
von ca. 90 %. 21
21 Gärtner et al. (2016)
18HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Harmlose Primärinfektion oder Tumorgenese?
Nach einer Infektion der menschlichen Haut- und Schleimhautzellen über eine vulnerable
Stelle des Plattenepithels, meist Mikroläsionen, nistet sich das Virus zunächst in den Basal-
zellen des Epithels ein, ohne dass es zu einer klinisch manifesten Erkrankung kommt. Diese
subklinische oder latente Phase im viralen Lebenszyklus kann individuell unterschiedlich
lange dauern und viele Jahre betragen. Aus bisher noch unbekannten Gründen tritt das Virus
irgendwann in eine produktive Phase über und es kommt zu einer Vermehrung der Viren.
Infizierte Zellen proliferieren und gelangen mit der einseitig vertikal ausgerichteten Zellre-
generation des Epithels in die oberen Schichten der Haut und Schleimhaut. Die Infektion ist
damit nach außen gerichtet und die oberflächlichen Superfiscialzellen geben neue infektiöse
Viruspartikel ab.
Da die Viren nach außen abgegeben werden, kommt es zu diesem Zeitpunkt nicht zu einer
klassischen Virämie, d.h. die Viren haben keinen direkten Kontakt mit Immunzellen des
Blutes. Darüber hinaus bleibt die Zelloberfläche der vom Virus befallenen menschlichen Zelle
unverändert, so dass die dendritischen Zellen die virale Infektion nicht erkennen können.
In genau diesem Zusammenhang liegt der evolutionäre Erfolg des Humanen Papillomvirus
begründet: Es umgeht die Abwehrmechanismen des Immunsystems.
Anders während der Tumorentstehung: Der Beginn einer Präkanzerose bedingt durch HPV16
ist durch das Auftreten von Antikörpern gekennzeichnet, die im harmlosen Infektionsstatus
mit HPV16 nicht gebildet werden. Die
Bildung der Antikörper erfolgt, nachdem
die Zellkerne des Tumorgewebes große
Mengen des Kapsidproteins HPV16 L1
bilden, das im Verlauf der Tumorentste-
hung und des -wachstums einen starken
Stimulus auf das Immunsystem ausübt.
Die ursprünglich nach außen proliferieren-
den Zellen haben in diesem Stadium ihre
Polarität verloren und üben jetzt starken
Stress auf das umliegende Gewebe aus.
Abbildung 7: Gefärbtes histologisches Präparat: HPV16 L1 in Zellkernen von Tumorgewebe eines Platten
epithelkarzinoms. Mit freundlicher Genehmigung durch Prof. Dr. Dr. Alexander Eckert, Klinikdirektor a.
Universitätsklinikum Halle (Saale)
19Bei Patienten steht der Nachweis von Antikörpern gegen HPV16 L1 (oder Nachweis von Anti- körpern HPV16 L1) aufgrund der außerordentlich hohen Spezifität im direkten Zusammen- hang mit dem Vorliegen einer Kanzerose, d.h. mit einer Krebsvorstufe oder einem Tumor. Erst verändertes Gewebe in Form einer Krebsvorstufe oder eines Tumors führt zu einem signifikanten Anstieg des Antikörpertiters. Die Antikörper anti HPV16 L1 zeigen ein klinisch relevantes HPV induziertes abnormales Zellwachstum an und sind daher als frühzeitiger Tumormarker zu werten. Das Auftreten von Antikörpern gegen HPV16 L1 ist ein wichtiges Anzeichen für eine Präkan- zerose bzw. für einen Tumor und erfordert die Abklärung durch einen Spezialisten. Nicht zutreffend ist dieser Zusammenhang für Männer und Frauen, die in den vergangenen Jahren eine HPV Impfung erhielten und Antikörper aufgrund der Impfung vorweisen. Serologischer Nachweis von HPV 16 L1 Antikörper-Äquivalenten Hat HPV16 mit seinem onkogenen Potential eine Krebsvorstufe oder ein Karzinom ausgelöst, befinden sich in der Blutbahn Antikörper (HPV 16 L1 Antikörper-Äquivalente) als Reaktion auf die von den Tumorzellen freigesetzten viralen Antigene. Mit dem Schnelltest Prevo-Check® gelingt der Nachweis dieser Immunantwort. Der speziell entwickelte immunologische lateral Flow Test verwendet einen hoch spezifischen Anti körperklon HPV 16 L1 zum Nachweis der Immunreaktion auf die Antigene, die von den Tumorzellen freigesetzt werden. Prevo-Check® weist eine sehr hohe Spezifität auf, so dass falsch positive Ergebnisse kaum zu erwarten sind. Auch die Sensitivität ist vor allem bei Krebsvorstufen hoch. Für die Durchführung benötigt der Schnelltest 1 Tropfen Kapillarblut oder 25µL Serum. Nach 20 Minuten liegt das entscheidende, qualitative Ergebnis vor. Patienten mit einem positiven Testergebnis sollten explizit darauf hingewiesen werden, dass es sich um ein ernstzunehmendes Ergebnis handelt, welches weiter abgeklärt werden muss. Der Nachweis von Antikörpern gegen HPV16 L1 geht praktisch immer einher mit einer Prä- kanzerose oder einem Tumor. 20
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Die Patienten sollten sorgfältig anogenital auf kanzerogene Veränderungen untersucht und
bei negativem Befund zu einem HNO-Arzt oder Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen überwiesen
werden mit Hinweis auf die HPV16 Seropositivität. Lässt sich – noch – keine Krebsvorstufe
oder ein Tumor nachweisen, sollten die Patienten über mögliche Symptome aufgeklärt und
in den folgenden 2 Jahren regelmäßig zu Kontrollen einbestellt werden.
Inhalt eines Prevo-Check® Kits:
4 Testkassetten
4 Reagenzien
8 Pipetten
Prevo
-Ch
1 ausführliche Gebrauchsanweisung Schne eck®
lltest.
Überz
eu
Kurza gend einfa
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.abvir nter:
is.de
Abbildung 8: Prevo-Check®
21DIAGNOSTISCHE SENSITIVITÄT / SPEZIFITÄT Etwa 25 % der oralen Plattenepithelkarzinome sind HPV assoziiert. Mundhöhlenkarzinome sind weltweit die 6-häufigsten Tumorerkrankungen mit > 500.000 Fällen jährlich. Zur Bewertung der klinischen Leistungsfähigkeit wurden mit dem Prevo-Check® insgesamt 913 Proben mit bekanntem klinischen Status untersucht. Darunter waren Proben von klinisch gesunden Personen mit einem Alter ≥ 30 Jahren, die keine klinischen Anzei- chen für Tumore oder Infektionen (CRP < 1,0 mg/L) zeigten sowie Proben von Patienten mit klinisch bestätigten HPV16 induzierten Kopf-Hals Tumoren, die zuvor positiv auf HPV16 DNA sowie auf P16 getestet wurden. Aus den Ergebnissen ergeben sich eine Spezifität von 99,3 % und eine Sensitivität von 94,4 %. Die Richtigkeit der Ergebnisse des Prevo-Check® im Vergleich zum klinischen Status beträgt 99,2 %. Evaluationsdaten lt. Gebrauchtsanweisung für Prevo-Check® INTER- UND INTRACHARGENVARIANZ / REPRODUZIERBARKEIT Die Untersuchungen zu Inter- und Intrachargenvarianz sowie Reproduzierbarkeit zwischen unterschiedlichen Anwendern zeigten absolut äquivalente Ergebnisse. 22
HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
Der Patient und die Kommunikation in Ihrer Praxis
Ein vielfältiges Angebot für Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen signalisiert
Patienten, dass ihre Gesundheit der Praxis am Herzen liegt. Früherkennung rettet Leben und
ist in ihrer Konsequenz bedeutsamer als jeder Therapieansatz.
Die Ansprache dieses Themas und eine Sensibilisierung für die Risiken und Symptome
oropharyngealer und anogenitaler Karzinome ist enorm wichtig.
Es ist sinnvoll, Patienten durch Auslage von Broschüren und mit einem Wartezimmerposter
sowie Hinweisen auf der Praxis-Website über HPV16 bedingte Karzinome zu informieren.
Einige Praxen führen Vorsorgewochen durch, zu denen sie Patienten mit entsprechendem
Risikoprofil (Alter, Tabak- und Alkoholkonsum, Vorerkrankungen und Läsionen der Mund-
schleimhäute) gezielt einladen.
Wir unterstützen Sie gerne bei der Patientenansprache und -aufklärung
und bieten eine Auswahl an Materialien an:
• Patientenflyer für Ihre Patienten
• Poster für das Wartezimmer
• Vorsorgepass für Ihre Patienten
• Aufklärungsbogen für Ihre Patienten
23Abrechnungsbeispiel
Leistung Ziffer Steigerungsfaktor Betrag
Basisuntersuchung und Beratung
Beratung GOÄ 1 2,3 (Durchschnittsatz) 10,72 €
und
Systembezogene Untersuchung GOÄ 5 2,3 (Durchschnittsatz) 10,72 €
Probenentnahme
Blutentnahme mittels Spritze,
GOÄ 250 1,8 4,19 €
Kanüle oder Katheter
Durchführung Prevo-Check® Schnelltest im Rahmen der Krebsvorsorge
Prevo-Check®; Bestimmung von 1,15 53,62 €
Antikörpern mittels Ligandenassay;
GOÄ 4405
analog Nachweis von Antikörpern
gegen Delta-Antigen 1,3 60,62 €
Wir bemühen uns um möglichst korrekte und aktuelle Informationen.
Dennoch weisen wir darauf hin, dass wir keine Gewähr übernehmen für die Richtigkeit,
Zuverlässigkeit, Vollständigkeit und Aktualität der hier aufgeführten Informationen.
Sollten Sie doch einmal Widerspruch erfahren, informieren Sie uns bitte.
24HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Prevo-Check
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis®
Kurzanleitung
Prevo-Check® 1 1
Kurzanleitung
Blutprobe mittels Pipette aus der Fingerbeere, dem Ohrläppchen
oder einer oralen Kontaktblutung entnehmen
2
1x
Einen Tropfen Blut in das Prevo-Check® Reagenz
geben und vermischen mittels Pipette
3
10 Minuten stehen lassen
4
Gesamte Lösung mit 2. Pipette entnehmen und
3 – 4 Tropfen auf die Testkassette geben
5
Testauswertung
nach 10 Minuten
Abviris Abviris
C C
T T
Positives Ergebnis Negatives Ergebnis
S S
= abklärungsbedürftig = alles OK
Bitte beachten Sie, dass die Kurzanleitung nicht die Kenntnisnahme der vollständigen Anleitung ersetzen kann.
Abviris Deutschland GmbH · Beimoorkamp 6 · 22926 Ahrensburg
Tel.: + 49 4102 677 56 14 · Fax: + 49 4102 677 56 15 · E-Mail: info@abviris.de · Web: www.abviris.de Rev.2/D/01.2020_MS
25Mögliche Abklärungswege Abviris
C
T
Prevo-Check®
positivS
(nur 1 Linie)
· Intensive visuelle Untersuchung
Auffälligkeiten der Mundschleimhaut
· Tastuntersuchung
Keine Auffälligkeiten
Weitergehende Differential-
diagnostik in der eigenen Praxis
oder Überweisung an Kollegen für
Mundkiefer- und Gesichts-
chirurgie oder HNO Patient männlich Patient weiblich
Befundmitteilung für den Patient: Befundmitteilung für den Patient:
„Das Ergebnis der Prevo-Check® „Das Ergebnis der Prevo-Check®
Untersuchung ist auffällig. Untersuchung ist auffällig.
Ich würde das gerne durch einen Ich würde das gerne durch einen
Spezialisten in der HNO untersuchen Spezialisten der Gynäkologie
lassen, da sich Auffälligkeiten Männern untersuchen lassen, da sich
häufiger im Rachenraum befinden. Auffälligkeiten bei Frauen häufiger im
Sollte sich bei der HNO Untersuchung Genitalbereich befinden. Sollte sich bei
keine Auffälligkeit finden, sollte eine der gynäkologischen Untersuchung
Abklärung beim Urologen folgen." keine Auffälligkeit finden, sollte eine
Abklärung beim HNO erfolgen."
Befundtext auf Überweisung Befundtext auf Überweisung
für den HNO/MKG für die Gynäkologie
Verdacht auf HPV-induzierte Verdacht auf HPV-induzierte
Präkanzerose; (Prevo-Check® mit Präkanzerose; (Prevo-Check® mit
auffälligem Ergebnis) Bitte um auffälligem Ergebnis) Untersuchung
eingehende Untersuchung entsprechend auf HPV-induzierte Schleimhaut-
S3 Leitlinie „Mundhöhlenkarzinom" veränderungen im Genitalbereich
26HPV-bedingte Plattenepithelkarzinome
Chancen der Früherkennung in der Arztpraxis
· Patienteninformation
(Aufklärungsbogen) erfolgt
· Durchführung von Prevo-Check®
gewünscht Abviris
· Patient ist nicht geimpft
C
T
Prevo-Check®
negativ
S
(2 Linien)
· Intensive visuelle Untersuchung
der Leistengegend, Genital- und
Perianalgegend Befundmitteilung und
Aufklärung über Risikofaktoren
· Tastuntersuchung
"Das Ergebnis der Untersuchung ist gut
ausgefallen.
Auffälligkeiten
Achten Sie bitte auch weiterhin darauf,
Risikofaktoren wie Rauchen oder Alkohol zu
meiden. Melden Sie sich, falls Sie länger als 1
Weitergehende Differentialdiag- bis 2 Wochen Veränderungen im Mund- und
nostik in der eigenen Praxis oder Rachenbereich feststellen. Ansonsten
Überweisung an Kollegen für kommen Sie gerne zur nächsten Kontrolle."
Urologie/Proktologie/Gynäkologie
27Weiterführende Literatur Publikationen Attner P., Du J., Na ¨sman A. et al.: Human Papillomvirus and survival in patients with base of tongue cancer; Int. J. Cancer 2011; 128: 2892–2897 Bollen C.: Save Lives: do a HPV-Detection Test!; J Dent Health Oral Disord Ther 2016 4(1): 00097. DOI: 10.15406/jdhodt.2016.04.00097 Castellsague X., Alemany L., Quer M. et al.: ICO International HPV in Head and Neck Cancer Study Group: HPV Involvement in head and neck cancers: comprehensive assessment of biomarkers in 3680 patients; J Natl Cancer Inst 2016; 108:djv403 Chen C.-H., Chung C.-Y., Wang Che Lin L.-H. et al.: Risk of cancer among HIV-infected patients from a population- based nested case–control study: implications for cancer prevention; BMC Cancer (2015) 15:133; DOI 10.1186/ s12885-015-1099-y Choschzick M., Hantaredja W., Tennstedt P., Gieseking F., Wölber L., Simon R.: Role of TP53 mutations in vulvar carcinomas; Int J Gynecol Pathol. 2011 Sep;30(5):497-504. doi: 10.1097/PGP.0b013e3182184c7a Dreyer L.,Faurschou M., Mogensen M. et al.: High Incidence of Potentially Virus-Induced Malignancies in Systemic Lupus Erythematosus; ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 10, October 2011, pp 3032–3037 DOI 10.1002/ art.30483 Fuchs W., Wieland U., Skaletz-Rorowski A. et al.: Competence Network for HIV/AIDS.: The male ScreenING Study: prevalence of HPV-related genital and anal lesions in an urban cohort of HIV-positive men in Germany; J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun; 30(6): 995-1001. doi: 10.1111/jdv.13539. Epub 2016 Feb 1 Gillison M. L.: Human papillomavirus-related Diseases: Oropharynx Cancers and Potential Implications for Adolescent HPV Vaccination; Adolesc Health. 2008 October; 43(4 Suppl): S52–S60; doi:10.1016/j.jadohealth.2008.07.002 Gillison ML, Chaturvedi AK, Anderson WF, Fakhry C: Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma; J Clin Oncol 2015; 33:3235-3242 Hampl M., Sarajuuri H., Wentzensen N., Bender HG., Kueppers V.:Effect of human papillomavirus vaccines on vulvar, vaginal, and anal intraepithelial lesions and vulvar cancer.; Obstet Gynecol. 2006 Dec;108(6):1361-8 Hartwig S., Syrjänen S., Dominiak-Felden G. et al.: Estimation of the epidemiological burden of human Papillomvirus- related cancers and non-malignant diseases in men in Europe: a review; BMC Cancer 2012, 12:30 28
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31
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