RUNDSCHREIBEN MITGLIEDER - Staffelwechsel bei der DGHO
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1 | 2020
MITGLIEDER
RUNDSCHREIBEN
DGHO
2 VERANSTALTUNGEN
22 VERANSTALTUNGEN
32
Staffelwechsel Frühjahrstagung Jahrestagung 2020
bei der DGHO 18. bis 19. März 2020 Call for Abstracts
DGHO
Prof. Florian Weißinger, Prof. Diana Lüftner, Prof. Carsten Bokemeyer, PD Dr. Ingo Tamm,
Prof. Maike de Wit, Prof. Michael Hallek, Prof. Lorenz Trümper, Prof. Hermann Einsele (v. l. n. r.)
Staffelwechsel bei der DGHO
(MO) In einer gemeinsamen Sitzung Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter
am 15. Januar 2020 hat der ausgeschie- der Geschäftsstelle bedanken sich bei
dene Vorstand dem neuen Vorstand die dem ausgeschiedenen Vorstand für die
Amtsgeschäfte übergeben. vertrauensvolle Zusammenarbeit und
wünschen dem neuen Vorstand alles
Dem neuen Vorstand gehören an: Gute!
• Prof. Lorenz Trümper
Geschäftsführender Vorsitzender
• Prof. Hermann Einsele
Vorstandsvorsitzender
• Prof. Maike de Wit
Mitglied im Vorstand
• PD Dr. Ingo Tamm
Mitglied im Vorstand
Impressum
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werden in der Regel viermal pro Jahr heraus fassung des Vorstandes der DGHO oder der DGHO ten I Berlin); Handelsregister HRB 119462 B
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von Abbildungen, Vervielfältigungen jeder Art,
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2 DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020
DGHO
INHALT Editorial
1 | 2020
März L iebe Kolleginnen und Kollegen,
liebe Mitglieder,
als neuer Vorstand, der sein Amt am
sellschaften (AWMF) beim Jour Fixe.
Für unser Fachgebiet drohende Engpäs-
se können so früh adressiert werden.
1. Januar dieses Jahres angetreten hat, Eine Aufgabe der Fachgesellschaften ist
möchten wir uns ganz herzlich beim auch die Identifikation und Bewertung
ausgeschiedenen Vorstand für seine er- möglicher Therapiealternativen wie ak-
folgreiche Arbeit bedanken. Dem großen tuell bei Epirubicin.
Engagement von Prof. M ichael H
allek,
Prof. Carsten Bokemeyer, Prof. Diana Im Herbst des vergangenen Jahres wur-
Lüftner und Prof. Florian W eißinger ist de Larotrectinib als erstes sogenanntes
DGHO es zu verdanken, dass unsere Fachge- tumoragnostisches, d. h. primär durch
sellschaft so hervorragend dasteht. In die molekulare Alteration indiziertes
Editorial���������������������������������������� 3 den vergangenen Jahren wurden viele Arzneimittel in der EU zugelassen. Die-
Arzneimittelengpässe���������������� 4 Projekte erfolgreich realisiert, andere se Zulassung stellt uns vor neue Her-
Vorhaben auf den Weg gebracht. Wir ausforderungen. NTRK-Genfusionen
NTRK-Inhibitoren������������������������� 9 möchten – gemeinsam mit den Mitglie- sind selten und heterogen. Gemeinsam
ESH und DGHO schließen dern unserer Fachgesellschaft – dazu mit der Deutschen Gesellschaft für Pa-
Kooperation�������������������������������� 8 beitragen, diese Initiativen voranzutrei- thologie, der Gesellschaft für Pädia
ben und erfolgreich umzusetzen. trische Onkologie und Hämatologie,
DGHO-Stipendieninitiative������ 16
der Österreichischen Gesellschaft für
Ein Thema, das uns immer wieder be- Hämatologie und Medizinische Onko-
DGHO Historische schäftigt, sind Lieferengpässe bei Arz- logie sowie der Schweizerischen Gesell-
Forschungsstelle neimitteln. Auch wenn wirkliche Ver- schaft für Medizinische Onkologie hat
sorgungsengpässe eher selten sind, ist die DGHO ein Positionspapier mit Emp-
Geschichte in der Onkologie: die Verunsicherung bei PatientInnen, fehlungen zu Diagnostik und Therapie
Ein Thema für klinische Fort- ÄrztInnen und ApothekerInnen hoch. bei NTRK-Inhibitoren herausgegeben.
bildungen und Tagungen������� 17 In der Hämatologie und Onkologie sind
Versorgungsengpässe besonders dra- Die Hämatologie und Onkologie ist ei-
matisch, wenn unverzichtbare Arznei- nes der innovativsten Gebiete der Me-
Deutsche Stiftung für junge mittel fehlen und mitunter angesetzte dizin, und die Förderung des ärztlichen
Erwachsene mit Krebs Therapien verschoben werden müssen. und wissenschaftlichen Nachwuchses
Der Deutsche Bundestag hat am 13. Fe- ist von zentraler Bedeutung für unser
Treffpunkte�������������������������������� 18 bruar 2020 das „Gesetz für einen fairen Fachgebiet. Die in diesem Jahr zum
Umzug der Stiftung in Kassenwettbewerb in der gesetzlichen zehnten Mal stattgefundene Junioraka-
neue Räumlichkeiten��������������� 18 Krankenversicherung“ beschlossen. Im demie im Kloster Seeon hat deutlich
Gesetz sind wichtige Punkte enthal- gemacht, dass wir es als lebendige und
Promotionsstipendium������������� 19
ten, die die DGHO wiederholt gefordert bunte Fachgesellschaft schaffen, junge
hatte. Dazu gehören die Meldepflicht Menschen für unser Fach zu interessie-
Veranstaltungen von Lieferengpässen bei univerzicht- ren und zu begeistern. Unser besonde-
baren und die Lagerhaltung von versor- rer Dank gilt den ReferentInnen!
DGHO-Juniorakademie����������� 20 gungskritischen Arzneimitteln sowie
die Verstetigung des Jour Fixe beim Vom 9. bis zum 12. Oktober 2020 findet
DGHO-Frühjahrstagung����������� 22
Bundesinstitut für Arzneimittel und in Basel die Jahrestagung statt. Im Na-
Infektiologie-Seminar��������������� 25 Medizinprodukte (BfArM). Die DGHO men des Kongresspräsidenten Markus
3. Interdisziplinäre vertritt die Arbeitsgemeinschaft Wis- Manz dürfen wir Sie schon heute herz-
Frauenkonferenz���������������������� 27 senschaftlicher Medizinischer Fachge- lich einladen!
Veranstaltungshinweise����������� 28
Jahrestagung 2020 –
Call for Abstracts���������������������� 32
DGHO Intern Lorenz Trümper Hermann Einsele
Geschäftsführender Vorsitzender Vorsitzender
Kongresspräsidentschaft
Jahrestagung 2021������������������ 29
Bewerbungen um die
Mitgliedschaft��������������������������� 30
Maike de Wit Ingo Tamm
Mitglied im Vorstand Mitglied im Vorstand
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 3
DGHO
Arzneimittelengpässe in der Onkologie
Management verbessert – Bedrohung bleibt
(MO) Der Text wurde am 26. November
2019 als Pressemitteilung veröffentlicht.
A uch in diesem Jahr sind Liefer-
engpässe bei Arzneimitteln in
Deutschland ein großes Thema. Zwar
sind wirkliche Versorgungsengpäs-
se weiterhin selten, die Verunsiche-
rung bei PatientInnen, ÄrztInnen und
ApothekerInnen ist aber hoch. Die
Engpässe des letzten Sommers haben
auch die Onkologie betroffen. Bei vie-
len KrebspatientInnen ist die medika-
mentöse Tumortherapie ein zentrales Prof. Martin Schulz, Prof. Karl Broich, Prof. Michael Hallek, Prof. Bernhard Wörmann, Michael Hennrich (v. l. n. r.)
Element der Behandlung. Von der Ver-
fügbarkeit eines Arzneimittels kann die Überlebenschance der pharmazeutischen Industrie besondere Problemlagen rasch
abhängen. Die DGHO hatte bereits im März 2017 einen Band identifizieren und mögliche Lösungswege für die Versorgungs-
ihrer Gesundheitspolitischen Schriftenreihe zu der Thema- sicherheit der Patientinnen und Patienten anstoßen. Deshalb
tik herausgegeben. Nun diskutiert sie aufgrund der weiter begrüßen wir ausdrücklich, dass unsere Handlungsmöglichkei-
bestehenden Probleme, welche weiteren Schritte zur Siche- ten im Sinne des Patientenschutzes künftig weiter ausgebaut
rung erforderlich und sinnvoll sind. werden.“
Arzneimittelengpässe sind ein welt- Frühzeitige Einbindung von
weites Problem. Die Ursachen sind viel- Fachgesellschaften
fältig, die Auswirkungen sind in jedem Den Aspekt des Versorgungsmanagements verdeutlichte
Land unterschiedlich. Zwar muss sich Hallek: „Am Beispiel des Lieferengpasses von Etopophos im
nicht jeder Lieferengpass zwingend zu Jahr 2016 haben wir gelernt, wie wichtig die frühzeitige Einbin-
einem Versorgungsengpass entwickeln, dung der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften
wenn es aber zu Schwierigkeiten bei und anderer betroffener Akteure ist. Unmittelbar nach Bekannt-
der Versorgung kommt, kann es sowohl werden der geplanten Kontingentierung von Etopophos haben
bei Erwachsenen als auch bei Kindern wir gemeinsam mit der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie
zur Verschlechterung der Prognose Prof. Michael Hallek und Hämatologie (GPOH) und dem Bundesverband Deutscher
führen. Dass Arzneimittelengpässe seit Krankenhausapotheker (ADKA) Empfehlungen erarbeitet, die
Jahren ein Problem sind, betonte Prof. Dr. med. Michael Hal- die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Etopophos,
lek (zum Zeitpunkt der Pressekonferenz Geschäftsführender bei denen aus medizinischen Gründen nicht auf das alkohollös-
Vorsitzender der DGHO), Direktor der Inneren Medizin I – liche Etoposid zurückgegriffen werden kann, sicherstellen konn-
Onkologie, Hämatologie, Klinische Infektiologie, Klinische ten.“
Immunologie, Hämostaseologie, Internistische Intensivme-
dizin an der Universitätsklinik Köln und des Centrums für Apotheken müssen entlastet werden
Integrierte Onkologie (CIO) Köln Bonn: „Wir stellen fest, dass Die Sicht der ApothekerInnen verdeut-
die Anzahl der Lieferengpässe von Arzneimitteln in den vergan- lichte Prof. Dr. rer. nat. Martin Schulz,
genen Jahren leider zugenommen hat. Das ist völlig inakzep- Vorsitzender der Arzneimittelkommis-
tabel. Dass sich Lieferengpässe nicht automatisch zu Versor- sion der Deutschen Apotheker (AMK),
gungsengpässen entwickeln, haben wir nur einer gemeinsamen Berlin: „Die Problematik der Liefer-
Kraftanstrengung verschiedener Akteure zu verdanken.“ engpässe hat sich in den letzten Jahren
deutlich verschärft. Von den etwa 450
Erste wichtige Schritte sind gemacht Millionen Rabattarzneimitteln in der
Ein erster wichtiger Schritt hin zu mehr GKV waren 2017 ca. 4,7 Millionen nicht
Transparenz und verbessertem Infor- lieferfähig. 2018 waren es 9,3 Millionen. Prof. Martin Schulz
mationsfluss, so Prof. Dr. med. Karl Das ist eine Verdoppelung! Jedes 50. ra-
Broich, Präsident des Bundesinstituts battfähige Arzneimittel war betroffen. Dieser Trend hält mit 7,2
für Arzneimittel und Medizinproduk- Millionen Packungen allein im ersten Halbjahr 2019 an.“ Un-
te (BfArM), war die Implementierung tersuchungen des Deutschen Arzneiprüfungsinstituts e.V.
eines Jour Fixe im Jahr 2016. „Durch (DAPI) zeigten, dass mengenmäßig vor allem Schmerzmit-
die gute Zusammenarbeit im Jour Fixe tel, Blutdrucksenker und Antidepressiva betroffen waren.
können wir im engen Austausch mit den Für die Apotheken bedeutet dies nach Ansicht von Schulz
Prof. Karl Broich medizinischen Fachgesellschaften und vor allem viel Arbeit: „60 Prozent wenden mindestens 10
4 DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020
Arzneimittelengpässe in der Onkologie DGHO
Prozent ihrer Arbeitszeit dafür auf, Lieferengpässe zu mana- der Produktion bedingt sind. Qualitätsmängel können in
gen. Neun von zehn ApothekenleiterInnen sagen, dass Liefer- allen Produktionsstätten auftreten. Die DGHO fordert die
engpässe das größte Ärgernis in ihrem Arbeitsalltag sind. Wir Förderung und die zuverlässige Überwachung von Produk-
wissen aus einer Umfrage bei den AMK-Referenzapotheken, tionsstätten nach EU-Standard.
dass Apotheken trotz dieser Hindernisse stets versuchen, die
adäquate Arzneimittelversorgung in Deutschland sicherzustel- Politik ist gefordert
len und damit die Patientensicherheit zu wahren. Dies bedarf Dass das Thema von Liefer- und Ver-
hoher fachlicher Expertise, interprofessioneller Zusammenar- sorgungsengpässen auch in der politi-
beit und einer intensiven Beratung der PatientInnen, denn nicht schen Debatte angekommen ist, mach-
immer steht ein Arzneimittel eines anderen Herstellers mit dem te Michael Hennrich (CDU), Mitglied im
identischen Wirkstoff als vollwertige Alternative zur Verfügung. Bundestag und Obmann im Ausschuss
Dann muss beispielsweise Rücksprache mit dem verschreiben- für Gesundheit, deutlich: „Patientin-
den Arzt zwecks einer Alternativverordnung gehalten werden, nen und Patienten sind zurecht beunru-
oder die Versorgung des Patienten wird durch Anfertigung eines higt, wenn ihr gewohntes Arzneimittel in
Rezepturarzneimittels sichergestellt.“ Letzteres bestätigten der Apotheke nicht erhältlich ist. Daher
laut Schulz über 55 Prozent der befragten Krankenhausapo- müssen wir Lieferengpässen von Medika- Michael Hennrich
theken und knapp 20 Prozent der öffentlichen Apotheken. menten nachhaltiger vorbeugen und eine
Schulz ergänzte: „Wir fordern seit langem, dass Probleme in dauerhaft zuverlässige Versorgung mit sicheren Arzneimitteln
der Lieferkette vor allem frühzeitig erkannt und kommuniziert gewährleisten.“ Mit dem jüngst verabschiedeten Gesetz für
werden müssen. Es bedarf jetzt einer gesetzlichen Meldepflicht mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) hat
für pharmazeutische Unternehmen, umfassende Informationen der Gesetzgeber zwar verschiedene Maßnahmen verankert.
allen Beteiligten schnellstmöglich zur Verfügung zu stellen, da- Darüber hinaus sind aber eine ganze Reihe von weiterge-
mit Apotheken rechtzeitig Gegenmaßnahmen ergreifen können.“ henden Schritten notwendig. Dazu gehörten, so Hennrich,
Transparenz über das Liefer- und Marktgeschehen, verbind-
DGHO fordert konkrete Maßnahmen liche Meldepflichten, längere Vorratshaltung, Exportbe-
Mit Blick auf die von Schulz angespro- schränkung im Falle bestehender Lieferengpässe, Anpassung
chenen weiterhin bestehenden Defizi- der Ausschreibungs- und Vergabemodalitäten und Erhöhung
te erläuterte Prof. Dr. med. Bernhard der Marktchancen und damit den Absatz für Arzneimittel
Wörmann, Medizinischer Leiter der „Made in Europe“.
DGHO, die in der von der DGHO vor-
gelegten Aktualisierung enthaltenden Trotz aller positiven Entwicklungen:
Forderungen zur Vermeidung von Lie- Die Bedrohung bleibt
fer- und Versorgungsengpässen. Diese Zum Abschluss der Pressekonferenz betonte Hallek, dass
sind u. a.: das Thema von Liefer- und Versorgungsengpässen trotz al-
Prof. Bernhard Wörmann ler positiven Entwicklungen nichts an Brisanz und Dramatik
• Register mit Meldepflicht: eingebüßt hat. „Wir haben es in den vergangenen Jahren lei-
Ein Register ist (in der Onkologie) nur brauchbar, wenn es der viel zu oft erlebt, dass wir als Ärztinnen und Ärzte mit der
zuverlässig über alle Arzneimittel einschließlich der sup- Situation konfrontiert waren, dass unverzichtbare Arzneimittel
portiven Therapie Auskunft gibt. Die DGHO fordert ein nicht oder nur eingeschränkt zur Verfügung standen. Wir soll-
verpflichtendes Register für alle Lieferengpässe. ten im Sinne unserer Patientinnen und Patienten alles dafür
tun, dass in der Bundesrepublik Deutschland mit ihrem exzel-
• Schutz unverzichtbarer Arzneimittel: lenten Gesundheitssystem so etwas nicht mehr an der Tages-
Im März 2019 hat sich der Jour Fixe im Positionspapier zu ordnung ist.“
„Liefer- und Versorgungsengpässen beim BfArM zur Ver-
tragsgestaltung zwischen Kliniken und pharmazeutischen
Unternehmen mit dem Ziel einer Verbesserung der Liefer- Die im Rahmen der Pressekonferenz vorgestellte
fähigkeit versorgungsrelevanter Basistherapeutika in Kli- Aktualisierung und der 9. Band der Gesundheits
niken“ auf Kriterien versorgungskritischer Lieferengpässe politischen Schriftenreihe der DGHO „Arzneimittel
verständigt. Wirksame Maßnahmen zur Umsetzung der engpässe am Beispiel der Hämatologie und Onkologie“
Forderungen für die Onkologie sind: können heruntergeladen werden unter:
· Vorratshaltung R https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/
Fotos: Dirk Bleicker, DGHO e. V.
· Verträge mit langfristiger Liefersicherheit arzneimittelengpaesse
• Förderung qualitativ hochwertiger Herstellung von Die Aufzeichnung der Pressekonferenz vom
Arzneimitteln: 26. November 2019 ist unter folgendem Link abrufbar:
Das BfArM ging 2016 davon aus, dass 90 Prozent der Lie- R https://youtu.be/lw3OHJ6zCeM
ferengpässe bei Arzneimitteln durch Qualitätsmängel in
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 5
DGHO
Epirubicin in der Therapie solider Tumore
Aktuelle Empfehlungen
Die Stellungnahme wurde von der DGHO in Kooperation mit der
Deutschen Gesellschaft für Urologie und der Deutschen Gesell-
schaft für Senologie erarbeitet.
Zusammenfassung Geschichte
Epirubicin gehört zu den Anthrazyklinen, strukturchemisch Epirubicin ist ein Wirkstoff aus der Substanzklasse der An-
ist es ein 4‘-Epimer von Doxorubicin. In der Versorgung wird thrazykline [1]. Strukturchemisch unterscheidet es sich von
Epirubicin am häufigsten bei Patienten* mit Mammakarzi- Doxorubicin nur in der Konfiguration des 4’-C Atoms, in dem
nom eingesetzt. Es ist aber auch bei weiteren fortgeschritte- es nicht in axialer (Doxorubicin), sondern in äquatorialer
nen soliden Tumoren zur systemischen Therapie und beim Stellung angeordnet ist. Erste klinische Studien zu Epiru-
Blasenkarzinom zur intravesikalen Therapie zugelassen. bicin wurden ab den späten 70er Jahren durchgeführt. Die
erste Zulassung von Epirubicinhydrochlorid erfolgte 1982
Das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte in Frankreich. In den USA wurde das Arzneimittel erst 1999
(BfArM) hat die Fachkreise über einen Lieferengpass bei durch die Food and Drug Administration (FDA) für die adju-
Epirubicin informiert. Hintergrund sind Schwierigkeiten bei vante Therapie des nodal positiven Mammakarzinoms zuge-
einem der größten Hersteller, Synbias Pharma Ltd (Donetsk, lassen.
Ukraine), mit Hinweis auf die aktuellen politischen Gegeben-
heiten in der Region. Es ist derzeit unklar, ob die Kapazitäten Indikationen
von Zulassungsinhabern, die alternative Wirkstofflieferan- Epirubicin ist in mehreren Indikationen zugelassen. Eine
ten nutzen, für eine vollständige Kompensation ausreichen. Übersicht über Zulassungen und Empfehlungen aus aktuel-
len Leitlinien gibt Tabelle 1.
Die Sorge vor einem Versorgungsengpass ist Anlass für diese
aktuellen Empfehlungen zum Einsatz von Epirubicin: In den meisten zugelassenen Indikationen wird Epirubicin
• In den zugelassenen und in den nach aktuellen Leitlini- auch in den aktuellen Leitlinien erwähnt. Ausnahme ist das
en empfohlenen Indikationen der systemischen Thera- fortgeschrittene Ovarialkarzinom. Beim Adenokarzinom des
pie kann Epirubicin durch Doxorubicin ersetzt werden, distalen Ösophaguskarzinom wird Epirubicin analog zum
ohne dass das Therapieziel einer Verlängerung der Über- fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens eingesetzt, ist
lebenszeit gefährdet wird. aber formal nicht zugelassen.
• Unter Epirubicin treten gegenüber Doxorubicin bei glei-
cher Dosierung weniger Nebenwirkungen auf, insbe- Epirubicin steht nicht auf der aktuellen WHO Model List of
sondere Übelkeit/Erbrechen, Neutropenie und kardiale Essential Medicines [15].
Toxizität. Bei Verwendung von Doxorubicin anstelle von
Epirubicin muss die Dosis an die jeweilige, in Leitlinien
empfohlene Standarddosierung angepasst werden. * Die in diesem Text verwendeten Genderbegriffe vertreten alle Geschlechtsformen.
Tabelle 1: Indikationen zum Einsatz von Epirubicin
Indikation Applikation Zulassung aktuelle Leitlinien
(alphabetische Reihenfolge)
Blasenkarzinom intravesikal X [2] S3 [3]
Hepatozelluläres Karzinom systemisch S3 [4]
Lungenkarzinom (kleinzellig) systemisch X Onkopedia [5], S3 [6]
Magenkarzinom, fortgeschritten systemisch X Onkopedia [7], S3 [8]
Mammakarzinom systemisch X AGO [9], Onkopedia [10],
S3 [11]
Ösophaguskarzinom (distal), fortgeschritten systemisch Onkopedia [12], S3 [13]
Ovarialkarzinom, fortgeschritten systemisch X
Weichgewebssarkome, fortgeschritten systemisch X Onkopedia [14]
6 DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020
Epirubicin in der Therapie solider Tumore DGHO
Tabelle 2: Empfehlungen zum Ersatz von Epirubicin bei einem Versorgungsengpass
Indikation Therapeutische Alternative Evidenz
Blasenkarzinom Doxorubicin, Mitomycin C indirekter Vergleich
Hepatozelluläres Karzinom Doxorubicin indirekter Vergleich
Lungenkarzinom (kleinzellig) Doxorubicin indirekter Vergleich
Magenkarzinom Doxorubicin indirekter Vergleich
Mammakarzinom Doxorubicin randomisierte kontrollierte Studien
Ösophaguskarzinom (Adeno-Ca.) Doxorubicin indirekter Vergleich
Weichgewebssarkome Doxorubicin randomisierte kontrollierte Studien
Vergleich von Epirubicin und Doxorubicin
raler Blasenresektion (TUR-B). Die einmalige, postoperative,
Wirksamkeit intravesikale Frühinstillation von Zytostatika (Doxorubicin,
Die meisten randomisierten Studien zum Vergleich von Epi- Epirubicin oder Mitomycin C) führt zu einer signifikanten
rubicin gegenüber dem früher eingeführten Doxorubicin Senkung des Rezidivrisikos. Die dabei eingesetzten und in
wurden bei Patientinnen mit Mammakarzinom durchge- Leitlinien empfohlenen Zytostatika wurden gegenüber Kon-
führt. Dabei wurden sowohl Monotherapien als auch Kom- trollen, aber nicht untereinander verglichen [21].
binationstherapien verglichen. Bei gleicher Dosierung fan-
den sich keine Unterschiede in den Ansprechraten und im Sicherheit/Nebenwirkungen
Gesamtüberleben [16, 17]. Das günstigere Nebenwirkungs- Bei gleicher Dosis trat in den randomisierten Studien zum
spektrum hat zum vermehrten Einsatz von Epirubicin in Mammakarzinom unter Epirubicin gegenüber Doxorubicin
Studien geführt, bei denen höhere Dosierungen mit dem Ziel signifikant weniger Übelkeit/Erbrechen, Neutropenie und
einer höheren Wirksamkeit eingesetzt wurden. Dabei zeig- kardiale Toxizität auf [16]. In den vergleichenden EORTC-
ten sich beim Mammakarzinom in den Metaanalysen höhere Studien bei Patienten mit Weichteilsarkomen wurden in den
Ansprechraten, aber keine Verlängerung der Gesamtüberle- Epirubicin-Armen bei gleicher Dosierung niedrigere Raten
benszeit [16]. an Neutropenie und Alopezie registriert [18].
Auch bei Patienten mit Weichteilsarkomen wurde Epirubicin Die kardialen Nebenwirkungen sind mit Blick auf die Lang-
zunächst in gleicher, dann in höherer Dosierung gegenüber zeitkomplikation einer irreversiblen Kardiomyopathie von
Doxorubicin verglichen. Dabei zeigten sich moderate Un- besonderem Interesse. Bei Kindern/Jugendlichen ist dieses
terschiede in den Ansprechraten, aber keine signifikanten Problem von geringer Bedeutung [22], steigt aber mit zuneh-
Unterschiede in Bezug auf das progressionsfreie und das Ge- mendem Alter der Patienten. In neueren Metaanalysen zur
samtüberleben [18]. Kardiotoxizität wurde neben Doxorubicin und Epirubicin auch
liposomales Doxorubicin verglichen. Dabei zeigten sich bei
In den weiteren zugelassenen oder empfohlenen Indikati- Nicht-Überschreiten der kumulativen Toxizitätsgrenzen keine
onen war zuerst die Wirksamkeit von Doxorubicin gezeigt signifikanten Unterschiede zwischen Doxorubicin und Epiru-
worden, z. B. beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des bicin, aber eine signifikant niedrigere Kardiotoxizität von lipo-
Magens [19]. Basierend auf in-vitro-Untersuchungen und in somalem Doxorubicin gegenüber Doxorubicin [23, 24].
Analogie zu den vergleichenden Daten beim Mammakarzi-
nom wurden dann Therapieschemata entwickelt, in denen Eine belastende Nebenwirkung von Anthrazyklinen ist das
Epirubicin Doxorubicin ersetzte. Ziel war vor allem eine Do- Risiko von Paravasaten. Diese können sowohl unter Epiru-
sissteigerung des Anthrazyklins bei gleicher oder geringerer bicin als auch und Doxorubicin auftreten, und erfordern die
Toxizität [20]. Epirubicin-haltige Regime gehören heute zum sofortige Einleitung von Gegenmaßnahmen.
Standard in der systemischen Therapie des fortgeschrittenen
Adenokarzinoms von Magen und Ösophagus [7, 8, 12, 13]. Empfehlungen
Aus den vorliegenden Daten lassen sich Empfehlungen zum
Eine andere Indikation ist die intravesikale Gabe bei Patienten Ersatz von Epirubicin durch andere Zytostatika ableiten,
mit klinisch nicht-invasivem Blasentumor nach transureth- siehe Tabelle 2. »
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 7
DGHO Epirubicin in der Therapie solider Tumore
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gen_2019.pdf 4:31-35, 2000. DOI: 10.1155/S1357714X00000062
19. Plosker GL, Faulds D: Epirubicin. A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cancer chemotherapy.
Drugs 45:788-856, 1993. DOI: 10.2165/00003495-199345050-00011
20. O’Connell MJ: J Clin Oncol 3:1032-1039, 1985. Current status of che-
ESH und DGHO motherapy for advanced pancreatic and gastric cancer. DOI: 10.1200/
JCO.1985.3.7.1032
schließen Kooperation 21. Sylvester, R.J., W. Oosterlinck, and J.A. Witjes, The schedule and duration
of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive blad-
der cancer: a systematic review of the pu blished results of randomized cli-
nical trials. Eur Urol 53:709-719, 2008. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.01.015
Die ESH European School of 22. Stöhr W, Paulides M, Brecht I et al.: Comparison of epirubicin and doxoru-
Hematology setzt sich für die bicin cardiotoxicity in children and adolescents treated within the German
Weiterbildung der ärztlich Tätigen Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study (CWS). J Cancer Res Clin Oncol
132:35-40, 2006. DOI: 10.1007/s00432-005-0041-0
im Bereich der Hämatologie
23. Van Dalen, Michiels EMC, Caron HN, Kremer LCM: Different anthracycline
und ihrer verwandten derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients (Review). Cochrane
medizinischen Gebiete ein. Database of Systematic Reviews. Issue 5, 2010. Art. No.: CD005006. Latest
Die ESH wurde 1985 gegründet edition, 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD005008.pub4
und bietet in Europa Konferenzen und Seminare 24. Yamaguchi N, Fujii T, Aoi S et al.: Comparison of cardiac events associated
with liposomal doxorubicin, epirubicin and doxorubicin in breat cancer: a
zur Grundlagenforschung, Entwicklung neuer Bayesian network meta-analysis. Eur J Cancer 51:2314-2320, 2015. DOI:
Therapien und klinischem Standard an. 10.1016/j.ejca.2015.07.031
https://www.esh.org/ Die Stellungnahme wurde von Prof. Dr. Bernhard Wörmann zu-
sammen Prof. Dr. Sara Brucker (Universitätsklinikum Tübingen,
Die ESH und die DGHO haben eine Kooperation Forschungsinstitut für Frauengesundheit, Tübingen), Prof. Dr.
geschlossen, die es den DGHO-Mitgliedern Marc-Oliver Grimm (Universitätsklinikum Jena, Urologische
ermöglicht alle Veranstaltungen der ESH mit Klinik und Poliklinik, Jena), Prof. Dr. Bernd Kasper (Univer-
einem Rabatt in Höhe von 20 % zu buchen. sitätsmedizin Mannheim, Interdisziplinäres Tumorzentrum,
Diese Vereinbarung gilt ab sofort für zwei Jahre. Mannheim), Prof. Dr. D. Lüftner (Charité Campus Virchow,
Bei Online-Anmeldungen zu Konferenzen der ESH Med. Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tu-
können DGHO Mitglieder über einen separaten morimmunologie, Berlin), und Prof. Dr. Jochen Schütte (Über-
Anmelde-Button und unter Angabe ihrer DGHO- örtliche Schwerpunktpraxis für Hämatologie/Onkologie/ambu-
Mitgliedsnummer ihre Buchung abschließen. lante Tumortherapie, Düsseldorf) erarbeitet.
8 DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020
DGHO
NTRK-Inhibitoren als sogenannte
tumoragnostische Arzneimittel
Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie
Die Stellungnahme wurde von der DGHO in Kooperation mit • Die Selektion der geeigneten Methodik zum Nachweis von
der Deutschen Gesellschaft für Pathologie, der Gesellschaft für NTRK-Genfusionen hängt von der zu erwartenden Präva-
Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, der Österreichischen lenz, den beteiligten Genen und dem Tumortyp ab. Gold-
Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie sowie der Schwei- standard sind RNA-NGS-basierte Verfahren. Die Pan-TRK-
zerischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie erarbeitet. Immunhistologie kann bei Tumorentitäten mit niedriger
Prävalenz von NTRK-Fusionsgenen als vorgeschaltetes
1. Zusammenfassung Screening-Verfahren eingesetzt werden, Ausnahme sind
Im September 2019 wurde Larotrectinib (Vitrakvi®) als ers- Hirntumoren aufgrund der hohen Hintergrundexpression
tes, sogenanntes tumoragnostisches, d. h. primär durch die von NTRK im ZNS. Bei Entitäten, in denen eine Multi-
molekulare Alteration indiziertes Arzneimittel in der Euro- genanalytik den diagnostischen Standard darstellt, sollen
päischen Union (EU) zugelassen. Larotrectinib wird als Mo- NTRK-Translokationen inkludiert werden. Die molekular-
notherapie zur Behandlung von erwachsenen und pädiatri- biologischen Analysen müssen in die weiteren Schritte der
schen Patienten* mit soliden Tumoren und Nachweis einer Diagnostik integriert sein.
neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion
eingesetzt. Es ist zugelassen bei lokal fortgeschrittener oder NTRK-Inhibitoren sind eine neue, wirksame Therapieopti-
metastasierter Erkrankung, für die keine zufriedenstellen- on für Tumorpatienten mit nachgewiesenen, erworbenen
den Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Die Zulassung NTRK-Genfusionen in den Tumorzellen. Die Ansprechra-
von Larotrectinib in der Schweiz steht noch aus. Als weiterer ten sind hoch, die Wirkung tritt schnell ein. Allerdings ist
NTRK-Inhibitor wurde Entrectinib (RozlytrekTM) im Juni 2019 die Datenlage noch lückenhaft, bedingt durch die Seltenheit
in Japan und im August 2019 von der US-amerikanischen Zu- dieser Aberrationen, ihre Heterogenität mit Auftreten in un-
lassungsbehörde FDA zugelassen, ebenfalls für NTRK-Fusi- terschiedlichen Tumorentitäten mit unterschiedlich aggres-
ons-positive solide Tumoren ohne Organbezug. siver Biologie und durch die kurze Nachbeobachtungszeit
der Zulassungsstudien. Wir empfehlen die Einleitung einer
Diese Zulassung stellt uns vor neue Herausforderungen. NTRK-Diagnostik bei den geeigneten Patienten spätestens
NTRK-Genfusionen sind selten und heterogen. Unsere Emp- während der letzten leitliniengerechten Therapielinie. Zu-
fehlungen sind: sätzlich sollten Patienten in einer palliativen Therapiesitu-
• Die Indikation zur Anforderung einer Testung auf Nach- ation über die Möglichkeit des Vorhandenseins einer NRTK-
weis von NTRK-Genfusionen soll zielgerichtet erfolgen. Es Fusion informiert werden und die Testung ggf. im Rahmen
gibt zwei patientenrelevante Ziele: einer gemeinsamen Entscheidungsfindung bereits in einer
· Diagnose: Bei einigen seltenen Tumorerkrankungen ist früheren Therapielinie erfolgen. Die Einleitung einer Thera-
der Nachweis des Fusionsgens ETV6-NTRK3 entschei- pie mit NTRK-Inhibitoren erfolgt entitätenspezifisch unter
dend für die exakte Diagnose und sollte zum Zeitpunkt Berücksichtigung verfügbarer Therapieoptionen und patien-
der Diagnosestellung erfolgen. Bei diesen Patienten tenindividueller Faktoren.
ist der Nachweis zudem prädiktiv für den Einsatz eines
NTRK-Inhibitors. Alle Behandlungen sollten im Rahmen klinischer Studien
· Therapie: Die zielgerichtete Testung auf eine NTRK- durchgeführt oder in qualitätsgesicherten, prospektiv ange-
Fusion ist indiziert, wenn bei positivem Testergebnis der legten Registern dokumentiert werden. Register sollen in-
Einsatz eines NTRK-Inhibitors bei dem jeweiligen Krank- ternational vernetzt sein und einen Vergleich mit Daten aus
heitsbild die bestverfügbare Behandlung im Vergleich krankheitsbezogenen, klinischen Registern ermöglichen. Sie
mit anderen Therapieoptionen darstellt. Die Testung soll sollen auch Erkenntnisse über primäre und sekundäre Resis-
rechtzeitig eingeleitet werden. Das Untersuchungsmaterial tenzmechanismen liefern.
soll repräsentativ für den aktuellen Krankheitsstatus sein.
Die Entscheidung über die bestverfügbare Behandlung 2. Hintergrund
orientiert sich an den individuellen Therapiezielen des Die systemische Therapie von Tumorpatienten erlebt derzeit
Patienten und dem Vergleich mit den verfügbaren Al- einen bisher einmaligen Innovationsschub. Basis sind Fort-
ternativen. Die vergleichende Bewertung erfolgt in der schritte der Grundlagenforschung, vor allem in der Identifi-
Regel nicht tumoragnostisch, sondern auf der Basis von kation therapeutisch relevanter genetischer Veränderungen
Daten, die im Kontext von Organbezug und Histologie er- in den Tumorzellen, aber auch in der Interaktion der Tu-
hoben wurden. morzellen mit ihrer Umgebung, z. B. mit dem Immunsystem.
• In die Bewertung der Sicherheit von NTRK-Inhibitoren, Entscheidend für die Entwicklung wirksamer Arzneimittel
auch im Hinblick auf Medikamenten-Interaktionen, sollen auf der Basis molekularer Aberrationen war die Identifika-
Daten unter Berücksichtigung der Erfahrungen aus allen tion sogenannter Treiberalterationen. Diese bezeichnen ins-
bisherigen Behandlungen einfließen. Hier muss zwischen besondere aktivierende Mutationen, aber auch Genfusionen,
den Erfahrungen bei Erwachsenen und bei Kindern/Ju- die entscheidend für die Entstehung und/oder die Ausbrei-
gendlichen differenziert werden. tung der malignen Erkrankung sind [1]. Viele dieser moleku-
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 9
DGHO NTRK-Inhibitoren als sogenannte tumoragnostische Arzneimittel
laren Aberrationen sind nicht spezifisch für eine bestimmte mit ungedecktem medizinischem Bedarf aufgenommen. Eine
maligne Erkrankung, sondern können bei sehr unterschied- Zulassung für die EU und für die Schweiz besteht bisher nicht.
lichen Malignomen auftreten. Entsprechend können zielge-
richtete, für eine bestimmte Erkrankung entwickelte Arz- 3. Grundlagen
neimittel auch bei anderen Tumorentitäten mit identischer Die NTRK-Rezeptoren (synonym: TRK-Rezeptoren) sind
molekularer Veränderung wirksam sein. Der Türöffner für eine Familie von Tyrosinkinasen. Unterschieden werden
die klinische Einführung kleiner zielgerichteter Moleküle NTRK1 (TRKA), NTRK2 (TRKB) und NTRK3 (TRKC). Nach der
war Imatinib für die Therapie der ABL/BCR positiven chro- Embryogenese haben sie physiologisch eine zentrale Funk-
nischen myeloischen Leukämie (CML) [2]. Imatinib ist inzwi- tion in der Entwicklung des Nervensystems. Liganden sind
schen für 5 weitere, maligne Erkrankungen zugelassen [3]. Neurotrophine.
Die Wirksamkeit eines zielgerichteten Inhibitors kann in Erworbene, molekulare Aberrationen mit Beteiligung der
verschiedenen Indikationen stark variieren. So reichen die NTRK-Gene werden in sehr unterschiedlichen Malignomen
Ansprechraten der Inhibitoren bei BRAF V600-Mutationen gefunden. Dabei sind aus pathophysiologischer und klini-
von >90% [4] bei der Haarzellleukämie über 50% [5] beim scher Sicht zwei Krankheitsgruppen zu differenzieren.
Melanom bis zuNTRK-Inhibitoren als sogenannte tumoragnostische Arzneimittel DGHO
Die Translokation ETV6-NTRK3 wurde auch beim Strahlen- Während das genetische Bild sehr heterogen ist, ist der da-
therapie-induzierten, papillären Schilddrüsenkarzinom [15] durch induzierte biochemische Prozess homogener. Die
und bei der sogenannten „Philadelphia-Like ALL“ gefunden Genfusionen führen zur konstitutiven Aktivierung oder
[16]. Phosphorylierung der Kinasedomäne von NTRK und damit
zur Stimulation von Signalübertragungswegen der Zellproli-
3.2. Malignome mit Nachweis anderer NTRK-Genfusio- feration und des Überlebens. Der Prozess ist schematisch in
nen Abbildung 1 dargestellt.
Die erste Genfusion TPM3-NTRK1 wurde bereits 1982 beim
kolorektalen Karzinom publiziert [1]. Bei vielen anderen Ma- 4. Diagnostik
lignomen wurden Fusionen der drei Kinasen (NTRK1, NTRK2 Voraussetzung für den Einsatz eines NTRK-Inhibitors ist
und NTRK3) mit unterschiedlichen Partnergenen gefunden, der Nachweis einer NTRK-Genfusion. Anders als in der FDA-
bisher wurden über 25 Fusionspartner identifiziert [17, 18, 19]. Zulassung müssen in der EU-Zulassung keine bekannten, er-
worbenen Resistenzmutationen ausgeschlossen werden.
Im Kindesalter können neben infantilen Fibrosarkomen
NTRK1-3-Genfusionen insbesondere bei niedrig- und hoch- Die Anforderung einer NTRK-Diagnostik ist zielgerichtet. Es
gradigen Gliomen auftreten, bei hochgradigen Gliomen im gibt zwei Indikationen:
ersten Lebensjahr wird in bis zu 30% eine NTRK-Fusion nach- • Diagnosesicherung bei klinischem und histologischem
gewiesen [20, 21]. Auch bei anderen Weichgewebstumoren Verdacht auf eine Entität, in der der Nachweis einer NTRK-
bei Kindern und Erwachsenen, z. B. gastrointestinalen Strom- Fusion diagnostisch richtungsweisend ist. Dazu zählen
tumoren (GIST), Spindelzellsarkomen, undifferenzierten u. a. infantile Fibrosarkome, kongenitale mesoblastische
Sarkomen, myoperizytären/myofibroblastischen Tumoren Nephrome, sekretorische Mamma- oder Speicheldrüsen-
wurden NTRK-Genfusionen nachgewiesen. Kürzlich wurden karzinome, aber auch niedriggradige Gliome des Kindes-
NTRK1-Fusionen als pathognomonisch für sogenannte „lipo- alters ohne die charakteristische KIAA1549-BRAF Fusion
fibromatosis-like neural tumors“, beschrieben [22]. oder BRAF V600E-Mutation, infantile hochgradige Gliome
und andere Weichgewebstumore bei Kindern und Erwach-
Neben Fusionen sind weitere Aberrationen wie Punktmu- senen (siehe Abschnitt 3.2).
tationen, Insertionen, Deletionen und Genamplifikationen • Onkologische Indikation zur Therapie mit einem NTRK-
in den NTRK-Genen gefunden worden u. a. bei der akuten Inhibitor bei Nachweis einer NTRK-Fusion gegeben, siehe
myeloischen Leukämie (AML), bei kolorektalem Karzinom, Kapitel 5.
Lungenkarzinom, Melanom, Neuroblastom, Ovarialkar-
zinom und Weichgewebssarkomen. Diese Veränderungen Die Durchführung der molekularbiologischen Analysen
können onkogen sein. Ihre Relevanz im Einzelfall und ihre muss in die weiteren Schritte der Diagnostik integriert sein.
funktionelle Bedeutung sowie Sensitivität gegenüber NTRK- Wissenschaftliche medizinische Fachgesellschaften haben
Inhibitoren ist bisher nicht vollständig klar. Anfang 2019 in einem Positionspapier die verschiedenen
Schritte eines integrativen Ansatzes molekularer Diagnostik
beschrieben. Das angepasste Vorgehen in Bezug auf NTRK-
Genfusionen ist in Abbildung 2 graphisch dargestellt [23, 24].
Für den Nachweis von NTRK-Genfusionen und die Indikation
zur Therapie mit einem NTRK-Inhibitor stehen verschiede-
ne technische Möglichkeiten zur Verfügung. Der Einsatz der
jeweiligen Methodik hängt vor allem von der Fragestellung,
ggf. auch von der Erfahrung und den Ressourcen ab [23, 25].
Immunhistologie
Die Pan-TRK-Immunhistologie kann bei Tumorentitäten mit
niedriger Prävalenz von NTRK-Fusionsgenen als vorgeschal-
tetes Screening-Verfahren eingesetzt werden. In jedem Fall
und in allen Konstellationen muss ein positives Ergebnis in
der Immunhistologie mittels Next-Generation-Sequencing
(NGS)/Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) als fu-
sionspositiv bestätigt werden. Je niedriger die Sensitivität,
umso höher das Risiko für falsch-negative Ergebnisse.
Aktuelle Daten eines Zentrums ergeben für die Pan-NTRK-
Abbildung 1: Mechanismus der Signalübertragung durch chimäre Immunhistologie eine Sensitivität von 88% und eine Spezifi-
NTRK-Genfusionen [17] tät von 81% [25]. Eine besonders hohe Sensitivität fand sich
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 11DGHO NTRK-Inhibitoren als sogenannte tumoragnostische Arzneimittel
Abbildung 2: Indikation und Durchführung molekularer Diagnostik zum Nachweis von NTRK-Genfusionen
bei NTRK1-(96%) und bei NTRK2-(100%) Fusionen, ebenso 100%, aber nur eine Sensitivität von 81%. Ursächlich für die
beim kolorektalen Karzinom, Lungen-, Schilddrüsen-, Pan- falsch-negativen Ergebnissen in fokussierten DNA-basierten
kreaskarzinom und bei biliären Tumoren (jeweils 100%). Die Assays sind biologische und technische Gründe wie das feh-
Detektion des Vorliegens einer NTRK3-Fusion mittels Im- lende Abgreifen intronischer/intergenischer Bruchpunktre-
munhistologie ist mit einer geringeren Sensitivität verbun- gionen und schwer lesbare GC-reiche Regionen [23].
den (ca. 80%) [25].
Fokussierte Assays auf RNA-Ebene, die das Fusionstranskript
Die NTRK-Immunhistologie erfordert Erfahrung, da posi- nachweisen, weisen eine höhere Sensitivität auf. Allerdings
tive Signale in diversen Zellkompartimenten vorkommen ist zu beachten, dass es sich bei den eingesetzten Verfahren
können. Zudem sind NTRKs auch ohne Fusionsereignis in nicht um eine vollständige Transkriptomanalytik handelt
einigen neural oder glattmuskulär differenzierten Tumoren und somit auch hier, in Abhängigkeit vom verwendeten As-
überexprimiert, damit ist die Immunhistochemie bei Hirntu- say, falsch-negative Ergebnisse möglich sind.
moren zur Diagnostik nicht geeignet.
Detaillierte technische Kenntnisse zu den Vor- und Nachtei-
Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierte Verfahren len der einzelnen NGS-basierten Assays sind für die Inter-
RNA-NGS-basierte Verfahren mit Erfassung aller Tran- pretation und Kommunikation der Testergebnisse von zen-
skript-Varianten gelten als derzeitiger Goldstandard zum traler Bedeutung.
definitiven Nachweis von NTRK-Fusionsgenen [23, 25]. Bei
NGS-Verfahren zur Detektion einer NTRK-Genfusion ist zwi- NGS oder FISH-Analytik (s. u.) sollte im Hochprävalenzset-
schen RNA- und DNA-basierten Methoden zu unterscheiden. ting als bevorzugtes diagnostisches Verfahren zum Einsatz
DNA-NGS-basierte Verfahren haben eine Spezifität von fast kommen, siehe Abbildung 2.
12 DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020NTRK-Inhibitoren als sogenannte tumoragnostische Arzneimittel DGHO
Zudem sollte in Entitäten, in denen eine Multigenanalytik biditäten. In der Zulassungsstudien zu Larotrectinib waren
insbesondere unter Einschluss von Translokationen den di- viele Kinder und Jugendliche eingeschlossen.
agnostischen Standard darstellt, die zur Anwendung kom-
mende RNA-NGS-Methodik so modifiziert werden, dass sie 5.2. Wirksamkeit
unmittelbar NTRK-Translokationen inkludiert. Die Wirksamkeit eines Arzneimittels kann tumoragnostisch
erfasst werden, um einen Eindruck vom Einfluss des Arz-
Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) neimittels auf die relevanten Endpunkte zu gewinnen. Re-
Die Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) kann als levante Endpunkte in der palliativen Behandlungssituation
dreifache FISH (für NTRK1/2/3) ebenso wie RT-PCR-Verfah- bei Krebspatienten sind vor allem Gesamtüberlebenszeit,
ren zum Nachweis von bekannten Fusionsereignissen bei Tu- progressionsfreies Überleben mit Verbesserung klinischer
morentitäten mit hoher Prävalenz von NTRK-Fusionsgenen Parameter oder Funktionserhalt (PFS plus), Lebensqualität,
eingesetzt werden. Bei Szenarien mit niedriger Prävalenz Patient-Reported-Outcome und unerwünschte Wirkungen.
und/oder hoher Diversität von möglichen Fusionspartnern
ist FISH als Primärdiagnostikum nicht indiziert. Die der EMA-Zulassung zugrundeliegenden Daten zur Wirk-
samkeit von Larotrectinib sind auf Ansprechrate und Dau-
er des Ansprechens begrenzt. Die Gesamtansprechrate von
5. Therapie Larotrectinib in dem gemischten Patientenkollektiv lag bei
Die Zulassung von Larotrectinib erfolgte auf der Basis von 72%, der Median der Remissionsdauer war zum Zeitpunkt
drei Phase I/II-Studien [26-30]. des Datenschnittes für die Zulassung nicht erreicht. Das Al-
ter der Patienten lag im Median bei 47 Jahre (0–80 Jahre).
5.1. Sicherheit Die Daten sind in Tabelle 1 mit den Informationen aus der
Die Sicherheit von Larotrectinib (Vitrakvi®) wurde bei 125 deutschen Fachinformation zusammengefasst [30].
Patienten erfasst, 30% der Patienten waren pädiatrisch. Ne-
benwirkungen im Grad 3/4 traten bei 5% der Patienten auf, Tabelle 1: Ansprechraten und Ansprechdauer bei Einsatz
nicht bei Kindern und Jugendlichen. Die häufigsten Ne- von Larotrectinib [30]
benwirkungen waren (in absteigender Häufigkeit): Fatigue
Tumortyp N1 ORR2 DOR3
(32%), erhöhte ALT (31%), Schwindelgefühl (30%), erhöhte
Weichteilsarkom4 21 81 78
AST (29%), Obstipation (29%), Übelkeit (26%), Anämie (24%)
Speicheldrüse 17 88 91
und Erbrechen (20%). Larotrectinib ist ein schwacher Inhibi-
tor von CYP3A, ein Induktor von CYP2B6 und ein Inhibitor Infantiles Fibrosarkom 13 92 60
von OATP1B1. Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendli- Schilddrüse 10 70 86
chen unter Langzeitexposition von Larotrectinib liegen nicht Primärer ZNS-Tumor5 9 11 n. e.6
vor, vor allem liegen keine Daten zu spezifisch pädiatrischen Lunge 7 71 75
unerwünschten Wirkungen wie Einfluss auf Wachstum, Pu- Melanom 7 43 50
bertät und die neurokognitive Entwicklung vor. Kolon 6 33 n. e.6
Gastrointestinaler Stromatumor 4 100 67
Für die FDA-Zulassung von Entrectinib (Rozlytrek®) wurden
Knochensarkom 2 50 0
Daten von 51 Patienten mit ROS1-positivem NSCLC und
von 54 Patienten mit NTRK-Genfusionen erfasst [31-34]. Cholangiokarzinom 2 SD9, n. a.7 n. z.8
Auch unter Entrectinib war die Rate von Nebenwirkungen Kongenitales mesoblastisches 1 100 n. e.6
Nephrom
im Grad 3/4 niedrig. Die häufigsten Nebenwirkungen waren
(in absteigender Häufigkeit): Fatigue, Obstipation, Dysgeu- Appendix 1 SD9 n. z.8
sie, Ödeme, Verwirrtheit, Diarrhoe, Übelkeit, Dysästhesie, Brust 1 PD 9
n. z.8
Dyspnoe, Myalgie, kognitive Störungen, Gewichtszunahme, Pankreas 1 SD 9
n. z.8
Husten, Erbrechen, Fieber, Arthralgie und Sehstörungen. Alle 102 72 75
Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten wurde ein
vermehrtes Auftreten von Knochenfrakturen im Zusammen- 1
N – Anzahl der Patienten
hang mit Entrectinib beobachtet. Entrectinib ist ein mäßig- 2
ORR – Ansprechrate (Overall Response Rate) in %
gradiger bis starker Inhibitor von CYP3A Inhibitoren und ein
3
DOR – Remissionsdauer (Duration Of Response); Anteil der Patienten in
Remission nach 12 Monaten, in %
mäßiggradiger bis starker Induktor von CYP3A. 4
Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST
Version 1.1
Insbesondere bei seltenen Erkrankungen ist es sinnvoll, die 5
Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RANO-
Sicherheit aller behandelten Patienten zu erfassen. Voraus- Kriterien und RECIST Version 1.1
6
n. e. – nicht erreicht
setzung für eine Bewertung ist, dass die Kollektive in den 7
n. a. – nicht auswertbar
Studien repräsentativ für die Patienten im deutschen, öster- 8
n. z. – nicht zutreffend
reichischen und schweizerischen Versorgungskontext sind. 9
PD – Progress (Progressive Disease), SD – stabile Erkrankung (Stable
Das betrifft insbesondere das Altersspektrum und Komor- Disease)
DGHO Mitgliederrundschreiben 1/2020 13DGHO NTRK-Inhibitoren als sogenannte tumoragnostische Arzneimittel
Die der FDA-Zulassung zugrundeliegenden Daten zur Wirk- in den letzten Jahren zunehmend zusätzlich nach biologi-
samkeit von Entrectinib bei soliden Tumoren mit NTRK- schen Parametern stratifiziert waren. Starke Empfehlungen
Genfusionen sind ebenfalls auf die Ansprechrate und die in Leitlinien erfordern den direkten Vergleich verschiedener
Dauer des Ansprechens begrenzt. Die Gesamtansprechrate Therapien und besonders in der Onkologie nachhaltige Da-
von Entrectinib in dem gemischten Patientenkollektiv lag ten zum Einfluss der Therapie auf die Gesamtüberlebenszeit.
bei 57%, die Remissionsdauern reichen von 2,8 – 26,0 Mona-
te. Das Alter der Patienten lag im Median bei 57 Jahre (21–83 Damit ergibt sich für die Einordnung der NTRK-Inhibitoren
Jahre). Die Daten sind in Tabelle 2 aus der US-amerikani- zum jetzigen Zeitpunkt ein heterogenes Bild. Die Entschei-
schen Fachinformation zusammengefasst [34]. dung zum Einsatz eines NTRK-Inhibitors wird bei einem
pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenem infantilem
Tabelle 2: Ansprechraten und Ansprechdauer bei Einsatz Fibrosarkom oder infantilem hochgradigen Gliom und weni-
von Entrectinib [34] gen oder keinen weiteren Therapieoptionen früher gestellt
werden als bei einem erwachsenen Patienten mit metasta-
Tumortyp N1 ORR2 DOR3
siertem, solidem Tumor, für den mehrere zugelassene Arz-
Weichteilsarkom4 13 46 2,8-15,15
neimittel zur Verfügung stehen.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom 10 70 1,9-20,16
Speicheldrüse 7 86 2,8-16,56 Der Einsatz von NTRK-Inhibitoren in der Erstlinientherapie
Mammakarzinom 6 83 4,2-14,86 von NTRK-Fusion positiven Tumoren im Kindes- und Ju-
Schilddrüsenkarzinom 5 20 7,9 gendalter sollte nur im Rahmen von prospektiven Studien
Kolorektales Karzinom 4 25 4,86 erfolgen. Bei pädiatrischen Tumoren ohne verfügbare Stan-
Neuroendokrine Karzinome 3 PR7 5,66 dardtherapie oder bei Hochrisikoerkrankungen mit primär
Pankreaskarzinom 3 PR, PR7 7,1-12,9
infauster Diagnose kann im Einzelfall auch der Einsatz in der
Primärtherapie diskutiert werden. Wichtig ist in jedem Fall,
Gynäkologische Karzinome 2 PR7 20,36
eine Meldung und Dokumentation dieser seltenen Fälle auf
Cholangiokarzinom 2 PR 7
9,3
der nationalen Ebene im Kontext der entitätsspezifischen
Alle 54 57 458 Studien und Register der Gesellschaft für Pädiatrische Onko-
logie und Hämatologie (GPOH) durchzuführen.
1
N – Anzahl der Patienten
2
ORR – Ansprechrate (Overall Response Rate) in %
3
DOR – Remissionsdauer (Duration Of Response) in Monaten Bei Erwachsenen ist die Heterogenität der Tumortypen
4
Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST noch größer. Die Beurteilung der bestverfügbaren Therapie
Version 1.1 muss neben der Wirksamkeit der zur Verfügung stehenden
5
Spannbreite
Therapieoptionen auch die mit dem Alter zunehmende Ko-
6
zensiert
7
PR – partielle Remission
morbidität sowie die Art und den Schweregrad möglicher un-
8
Anteil der Patienten in Remission nach 12 Monaten, in % erwünschter Nebenwirkungen berücksichtigen. Auch bei Er-
wachsenen sollen alle Behandlungen im Rahmen klinischer
Innerhalb der jeweiligen Tumortypen waren die Patienten- Studien durchgeführt oder in qualitätsgesicherten Registern
kollektive der Zulassungsstudien für beide Arzneimittel un- mit internationaler Vernetzung dokumentiert werden.
terschiedlich, u. a. in Bezug auf die Histologie und die Anzahl
der Vortherapien. Dabei wurde mit beiden NTRK-Inhibitoren Für alle Patienten gilt, dass die Einleitung einer Diagnostik
ein Ansprechen auch bei Patienten mit mehr als 2 syste- zum Nachweis einer NTRK-Genfusion nur dann sinnvoll ist,
mischen Vortherapien beobachtet. Die bisher vorgestellten wenn die Therapie mit einem NTRK-Inhibitor (bei positi-
Daten zur medianen Gesamtüberlebenszeit der jeweiligen vem Ergebnis) die bestverfügbare Therapie darstellt oder der
Studienpopulation liegen für Larotrectinib bei 44,4 Monaten Nachweis der Fusion in histopathologisch unklaren Fällen
[35] und für Entrectinib bei 23,9 Monaten [36]. diagnostisch wegweisend ist. Bei entsprechender Indikation
sollte sie rechtzeitig erfolgen.
Das Ansprechen auf die NTRK-Inhibitoren ist rasch, die me-
diane Zeit liegt für Larotrectinib bei 1,8 Monaten (0,9 – 6,1) 6. Literatur
1. Pulciani S, Santos E, Lauver AV et al.: Oncogenes in solid human tumours. Nature
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imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355:2408-2417, 2006. PMID:
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5.3. Indikationsstellung und klinischer Nutzen 3. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/glivec
Die Empfehlungen zum Einsatz eines neuen Arzneimittels 4. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in
melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364:2507-2516, 2011. DOI:
im Rahmen von Leitlinien und in der individuellen Entschei- 10.1056/NEJMoa1408868
dung mit dem Patienten erfolgen nicht tumoragnostisch. 5. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G et al.: BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N
Sie erfordern eine Einordnung in den jeweiligen Therapie- Engl J Med 364:2305-2315, 2011. PMID: 21663470
6. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V et al.: Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma
standard. Dieser basiert auf klinischen Studien, die in der Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 373:726-736, 2015. DOI: 10.1056/
Vergangenheit vor allem nach Tumorentität und Stadium, NEJMoa1502309
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