Stress, Gene und Gedächtnis - Dominique J.-F. de Quervain - Division of Cognitive Neuroscience Faculty of Medicine & Faculty of Psychology ...
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Stress, Gene und Gedächtnis
Dominique J.-F. de Quervain
Division of Cognitive Neuroscience
Faculty of Medicine & Faculty of Psychology
University of Basel
Switzerland
Stress und Gedächtnis
Stress kann den Gedächtnisabruf behindern
?
Neurobiologische Grundlage?
Stress und Gedächtnis
24 h
Lernen Räumlicher Gedächtnistest
Effekte von Stress auf Gedächtnisabruf
Kein Stress Stress 30 min vor dem Test
Stress 2 min vor dem Test
Stress 4 h vor dem Test
de Quervain, Roozendaal and McGaugh, Nature (1998)
Stresshormone
GLUCOCORTICOIDE
CORTISOL (Mensch)
ADRENALIN CORTICOSTERON (Ratte)
Blutkonzentration
30 min Zeit
Stress
Effekte von Stress und Glucocorticoiden
Kein Stress Stress 30 min vor dem Test
Stress 2 min vor dem Test Glucocorticoide vor dem Test
Stress 4 h vor dem Test
de Quervain, Roozendaal and McGaugh, Nature (1998)
Sind diese Befunde auf den Menschen übertragbar?
Glucocorticoid-Effekte beim Menschen
PLACEBO
25 CORTISONE
recall Wörter 20
15
erinnerter
AnzahlWord
10
5
0
de Quervain, et al., Nat. Neurosci. (2000)
Glucocorticoid-Effekte auf den Blutfluss im Gehirn
L R
5
4
3
Z-score
2
1
0
de Quervain et al., European Journal of Neuroscience (2003)
Beta-Blocker verhindern Glucocorticoid-Effekte
Placebo
Cortisone (25 mg)
8
Tierexperimentell: Glucocorticoid-Effekte sind abhängig
6 von einer gleichzeitigen
Aktivierung von Beta-adrenerger Rezeptoren.
Recall
4
2
Gesunde Probanden: 0
Placebo
Placebo
Cortisone (25 mg) +
Cortisone (25 mg)
Propranolol (40 mg)
8 8
6 6
Recall
Recall
4 4
2 2
0 0
Placebo
Cortisone (25 mg) +
Propranolol (40 mg)
8
6
Recall
4
2
0 de Quervain et al., Am.J.Psychiatry, 2007Glucocorticoide und Gedächtnis
Consolidation Long-term! Retrieval
memory
Norepinephrine
Glucocorticoids Glucocorticoids
Acute stress Acute stressMaladaptiv vs. adaptiv Während sich erhöhte Cortisolspiegel negativ auswirken, wenn Information aus dem Gedächtnis abgerufen werden soll (z.B. in einer Prüfungssituation), könnten sie sich positiv auswirken, wenn der Gedächtnisabruf störend oder gar schädlich ist.
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) Intensive schmerzhafte Erinnerungen an das traumatische Ereignis
Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS)
Patient 1
50-jähriger Mann, der 4.5 Jahren vor dem Studieneinschluss einen Terrorangriff überlebte.
of traumaticErinnerungen
2.5
memories 2
P < 0.005
Intensity score
der traumatischen
1.5
NoMedikamente
medication
1
10 mg/d
Placebo
Cortisol
Cortisol
Intensity
0.5
Intensität
0
Monat
Month 1 Month
Monat 22
Treatment Month
Monat33
A e r n i , T r a b e r, H o c k , R o o z e n d a a l , S c h e l l i n g ,
Papassotiropoulos, Nitsch, Schnyder, & de Quervain;
American Journal of Psychiatry, 2004Phobie Unangemessene und exzessive Angst, welche durch eine phobische Situation oder ein phobisches Objekt ausgelöst wird.
80
*
Soziale Phobie 70 *
*
Salivary Cortisol (nmol/l)
** 60
50
40
Cortison
30 vermindert die subjektive Angst in einer
sozialen Stresssituation
20
10
0
Placebo
be 1h a aft 45
B fo re aft fter I e rT m Cortison
su er n
su trod SS in aft
bs b uc T er
tan s TS
ce tance tion ST
6
*
5 *
*
4
Angst
Fear *
3
2 *
1
0
be 1h aft 45
fo a er befo durin afte
fte Sozialer mi
re I Stress r
su r s ntro re T gT
SS
TS
ST
na
fte
bs ub du SS
tan sta cti T T rT
ce nc on SS
e T
Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006Spinnenphobie
Placebo in Sitzungen 2-5
Cortisol in Sitzungen 2-5
Angst
Sitzung
Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling, Ehlert, Roozendaal & de Quervain; PNAS, 2006Modell zur Glucocorticoidwirkung
Aversiver Reiz
Glucocorticoide
Extinktions- Aversives Gedächtnis
Gedächtnis
Rekonsolidierung Abruf
Konsolidierung
- Wiedererleben
Glucocorticoide - Phobische AngstGlucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Glucocorticoide in Kombination mit Verhaltenstherapie
Exposure
+ Placebo
Exposure
3 VR exposure sessions
+ Cortisol
Pre 3 days 30 days
post post
de Quervain, Bentz, Michael, Bolt, Wiederhold, Margraf, Wilhelm PNAS 2011Glucocorticoide bei Heroinabhängigkeit
Gene und Gedächtnis
Placebo condition: free recall - 24h delay
PLACEBO
25 CORTISONE 60
50
20
Number of freely recalled words
40
15
Word recall
30
10
20
10
5
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35
0
subjects
de Quervain et al., Nature Neuroscience (2000)
Zwillingsstudien haben gezeigt, dass diese Variabilität etwa zur Hälfte von
genetischen Faktoren bestimmt wird.
Welche Gene?
Projektstart 2002 mit dem Ziel, gedächtnisrelevante Gene zu identifizierenDesign
-" 349 junge gesunde Leute
-" Präsentation von 30 Wörtern
Sofortabruf Abruf nach 5 min Abruf nach 24 h5-HT2a Rezeptor Gen
-" 5-HT2a Rezeptor wichtig für
Gedächtnisprozesse bei der 25 His/His (N=279)
Ratte. 24
His/Tyr (N=70)
-" Gut charakterisierten, 23
funktionellen Polymorphismus
Number of recalled words
22
(His452Tyr)
10
P = 0.002
9
8 P = 0.005
7
6
5
4
Immediate recall 5-min recall 24-h recall
de Quervain, Henke, Aerni, Coluccia, Wollmer, Hock, Nitsch, and Papassotiropoulos, Nature Neuroscience (2003)Gedächtnisrelevante Signalkaskade beim Tier
Kandel, Science, 2001
Dr. Eric Kandel
Nobel prize 2000Ist diese Signalkaskade involviert beim Menschen?
Gedächtnisrelevante Gene beim Menschen
contributing loci non-contributing loci
25
% contribution to gene cluster
25
Korrelation zwischen Genotyp und
Cluster P = 0.00008
20 der Lern-induzierten Aktivierung im
20
Hippocampus und Parahippocampus
15
15
10
10
55
00
ADCY8
CAMK2G
PRKCA
PRKACG
PPP3CB
GRIN2B
GRIN2B
CREBBP
NCAM1
GRM3
GRIN2A
MAPK3
PRKACA
PRKAR2B
PRKCA
ADCY2
de Quervain and Papassotiropoulos, PNAS, 2006Gene und emotionales Gedächtnis Emotionale Information wird besser behalten als neutrale Dieses Phänomen hat eine adaptive Bedeutung Aus Tierstudien weiss man, dass der gedächtnisverbessernde Effekt von Emotionen von einer Aktivierung des noradrenergen Systems abhängig ist.
Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
435 gesunde Schweizer Probanden
No deletion
Deletion
90
** ***
increase inGedächtnis
80
memory recall
relative to neutral photographs
70
60
50
Emotionales
40
30
Percent
20
10
0
Positive Negative
photographs photographs
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience, 2007Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
Obwohl ein ausgeprägtes emotionales Gedächtnis aus evolutionären Überlegungen
durchaus sinnvoll ist, könnte es dazu führen, dass auch die Abspeicherung von
traumatischen Erlebnissen begünstigt wird.
202 Überlebende des Bürgerkriegs in RuandaEmotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience 2007Emotionales Gedächtnis und !2B adrenerger Rezeptor
Der Preis für die adaptiven Effekte der Rezeptorvariation ist also, dass sich auch
traumatische Erlebnisse tiefer ins Gedächtnis eingraben und damit eher in Form
quälender traumatischer Erinnerungen weiter existieren.
de Quervain, Kolassa, Ertl, Onyut, Neuner, Elbert, Papassotiropoulos, Nature Neuroscience, 2007Funktionelle
Translational
Bildgebung
approach
(fMRI)
Amygdala
Rasch, Spalek, Buholzer, Lüchinger, Bösiger, Papassotiropoulos, de Quervain, PNAS 2009BclI glucocorticoid receptor polymorphism
Number of traumatic memories
Hauer D et al., Crit Care Med. 2010
In einer Studie mit gesunden Versuchspersonen ziegzen GG Träger bessere
Gedächtnisleistung für emotionale Information als CC oder CG Träger.
Ackermann et al., Psychoneuroendocrinology, 2012Epigenetische Modifikation des GR-Gens
Methylierung des GR Genpromotors findet während einer sensitiven Periode perinatal
statt und bleibt dann relativ stabil.
Weaver ICG, et al. (2004) Nat Neurosci
Mueller BR, Bale TL (2008) J Neurosci
(22-24) Suderman M, et al. (2012) PNAS
Oberlander TF, et al. (2008) EpigeneticsBedeutung von emotionalem Gedächtnis
René Descartes (1596 - 1650)
Der Nutzen von Emotionen liegt in der Verstärkung und Verlängerung von
Gedanken, für welche eine Konservierung in der Seele gut ist.
Und all der Schaden, der die Emotionen anrichten, lieg in der Verstärkung und
Konservierung von Gedanken, welche dort nicht fixiert sein sollten.Analyse des gesamten Genoms
KIBRA identifiziert als gedächtnisrelevantes Gen beim Menschen.
L R
6
5
T value
4
t value
3
2
H
1
P
0
Papassotiropoulos, Stephan, Huentelman, Hoerndli, Craig, Pearson, Huynh, Brunner, Corneveaux, Osborne, Wollmer, Aerni,
Coluccia, Hänggi, Mondadori, Buchmann, Reiman, Caselli, Henke & de Quervain; Science 2006Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Phase II proof-of-concept study with diphenhydramine
'&" '&" '&"
*** P < 0.001 P = 0.3 P = 0.4
'%" '%" '%"
'$" '$" '$"
'#" '#" '#"
'!" '!" '!"
&" &" &"
%" %" %"
$" $" $"
#" #" #"
!" !" !"
()*+,-." /012" ()*+,-." /012" ()*+,-." /012"
aversive positive neutral
Papassotiropoulos, Gerhards, Heck, Ackermann, Aerni, Schicktanz, Auschra, Demougin, Mumme, Elbert, Ertl, Gschwind, Hanser, Huynh,
Jessen, Kolassa, Milnik, Paganetti, Spalek, Vogler, Muhs, Pfeifer, de Quervain PNAS 2013Genome-guided identification of aversive memory-modulating drugs
Acknowledgments Division of Cognitive Division of Molecular Collaborations Neuroscience, Neuroscience, James McGaugh, Irvine University of Basel University of Basel Benno Roozendaal, Groningen Amanda Aerni Andreas Papassotiropoulos Peter Bösiger, Zürich Melanie Knabe Sandra Ackermann Ulrich Schnyder, Zürich Gediminas Luksys Bianca Auschra Björn Rasch, Zürich Kyrill Schwegler David Coynel Katharina Henke, Bern Christiane Gerhards Matthias Fastenrath Leila Soravia, Bern Matthias Fastenrath Leo Gschwind Gustav Schelling, Munich David Coynel Nils Hadziselimovic Ron de Kloet, Leiden Dorothée Bentz Angela Heck Jonathan Seckl, Edingburgh Klara Spalek Petra Hieber Iris Kolassa, Ulm Nathalie Schiktanz Gedi Luksys Thomas Elbert, Konstanz Julia Binder Annette Milnik Valeria Suhl Attila Stetak Bianca Auschra Klara Spalek Ursina Bircher Christian Vogler Nathalie Holz Vanja Vukojevic Julia Rihm Phil Demougin Julia Frey Sigrid Falk Fariduddin Qurbani Edveena Hanser Sophia Röhling Kim-Dung Huynh Stefanie Bartocha Fabian Peter
Sie können auch lesen
