Vom Neugeborenenscreening zur Früherkennung und präventiven Therapie der Cystischen Fibrose
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Vom Neugeborenenscreening zur
Früherkennung und präventiven
Therapie der Cystischen Fibrose
Prof. Dr. med. Marcus A. Mall
Direktor der Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie,
Immunologie und Intensivmedizin
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH)
Cystische Fibrose/Mukoviszidose
• Häufigste tödlich verlaufende
Erbkrankheit (1:2500 bis 1:5000)
• Multisystemerkrankung verursacht
durch Mutationen im CFTR-Gen
• Lungenerkrankung bestimmt > 90%
der Morbidität und Mortalität
• Bronchiektasen, Mukusobstruktion,
chronische Infektion und
Inflammation
• Bei klinischer Diagnosestellung und
symptomatischer Therapie:
Endstage Lung Disease im mittleren
Erwachsenenalter
O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009
Folgen der CFTR-Dysfunktion in den Atemwegen
Hochvisköser Schleim/
Mukusplugging
Bakterielle Infektion
(Pseudomonas et al.) &
chronische Entzündung
Bronchiektasen
Quelle: Jeffrey Wine
Absehbare Zukunft: effektive kausale Therapie mit CFTR-
Modulatoren (Dreifach-Kombinationstherapie): erste
Ergebnisse zur Wirksamkeit in Phase 3 Studien
KEY PHASE 3 Minimal CFTR
F508del F508del F508del
RESULT function allele
IN COM BINATION Homozygous Heterozygous
W ITH TEZACAFTOR
Incremental to Tezacaftor/Ivacaftor Treatment
AND IVACAFTOR
KEY PHASE 1 & 2 At week 4, absolute change from At week 4, absolute change from
RESULTS baseline: ppFEV1
baseline: ppFEV1
VX-445 (200 mg) +10.0 +13.8
Total N=510 (incl Plc) Increm ental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatm ent
VX-659 (400 mg) +10.0 +14.0
Total N=491 (incl Plc) Increm ental to Tezacaftor/ Ivacaftor Treatm ent
• Abfall des Schweißchlorid in oberen Normalbereich
Vertex press releases, March 6th 2019 and November 7th 2018
4 ©2019 Vertex Pharmaceuticals Incorporated
CF-Lungenerkrankung beginnt in den ersten
Lebensmonaten – selbst bei früher Diagnosestellung
und ohne klinische Symptome
57 CF-Säuglinge
Normal (19%) Bronchiektasen (19%) (46 ohne Symptome)
Wandverdickungen (45%) Air Trapping (67%)
Bakterien 21%
Sly PD et al, AJRCCM 2009
Modell zu Beginn und Progression der
CF-Lungenerkrankung
Jugendlicher/
Geburt Säugling Kind Erwachsener
Progression der CF-Lungenerkrankung
Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen
• Mucus plugging
CFTR • Bronchiektasen
• Air trapping
Dysfunktion • Inflammation • Chronische Infektion
GI-Trakt • Intermittierende
Infektion
Ramsey BW, PATS 2007
Modell zu Beginn und Progression der
CF-Lungenerkrankung
Jugendlicher/
Geburt Säugling Kind Erwachsener
Progression der CF-Lungenerkrankung
Normal → Reversible → Irreversible Veränderungen
• Mucus plugging
CFTR • Bronchiektasen
• Air trapping
Dysfunktion • Inflammation • Chronische Infektion
GI-Trakt • Intermittierende
Infektion
„Window of Opportunity“
für Prävention irreversibler
Lungenschäden
Ramsey BW, PATS 2007
Voraussetzungen für effektive präventive Therapie
zur Vermeidung irreversibler Lungenschäden bei CF
1. Frühe Diagnosestellung durch Neugeborenenscreening
2. Sensitive nicht-invasive Untersuchungsmethoden zur
Erkennung früher (noch reversible) Lungenveränderungen
bei Säuglingen und Kleinkindern
3. Evidenz-basierte präventive Therapien (möglichst kausal
mit Korrektur der CFTR-Dysfunktion)
2016: Einführung des CF-Neugeborenenscreenings in
Deutschland ermöglicht frühe Diagnosestellung
~740.000 Neugeborene/Jahr
Landkarte CF-Neugeborenenscreening 2015
Elborn JS Lancet 2016
Sommerburg O et al., Pediatr Pulmonol 2015 150–300 Neugeborene
Sommerburg O et al., Klin Pediatr 2017 mit CF/Jahr
Herausforderungen bei der Umsetzung des
CF-Neugeborenenscreenings in Deutschland
• Extra Elterneinverständnis für CF-Screening
• Hebammen dürfen nicht aufklären
• Komplizierte Informationswege (Screeninglabor → Einsender
→ Eltern → Konfirmationsdiagnostik?)
• Keine Verpflichtung zur Konfirmationsdiagnostik in einem
CF-Zentrum
• Kein einheitliches Tracking-System
→ Dunkelziffer an Patienten die im CF-NGS nicht erfasst
werden
→ Bei klinischen Symptomen weiter an CF denken!
Sommerburg O et al., Moki 2017Konfirmationsdiagnostik bei positivem
CF-Neugeborenenscreening
• Schweißtest: bei Säuglingen Cl- > 30 mmol/l
pathologisch (in den ersten Lebenswochen oft zu
geringe Schweißmenge)
• Klinische Untersuchung
• CFTR-Gendiagnostik (F508del → Panel von
häufigen Mutationen → Sequenzierung) muss heute
bei jedem Patienten gemacht werden
• Funktionelle Diagnostik: Messung der CFTR-
Funktion in Rektumschleimhautbiopsien (ICM)
• Durchführung an CF-Zentrum
→ Bei Bestätigung der Diagnose sofortiger
Beginn der Therapie durch interdisziplinäres
CF-TeamNeue Untersuchungsmethoden zur Erkennung
früher Lungenveränderungen bei Säuglingen und
Kleinkindern mit CF
• MRT der Lunge: Morphologie und Perfusion
• Multiple Breath Washout (MBW): VentilationMRT erkennt frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen
und Kleinkindern mit CF ohne Strahlenbelastung
Wielpütz et al. AJRCCM 2014MRT erkennt frühe Veränderungen bei Säuglingen
und Kleinkindern mit stabiler CF Lungenerkrankung
Häufigste Veränderungen ab dem 1. Lebensjahr:
• Bronchialwandverdickung/Bronchiektasen (93%)
• Mucus plugging (63%)
• Perfusionsdefekte (85%)
Wielpütz et al. AJRCCM 2014MRT erkennt Ansprechen auf antibiotische Therapie
bei akuten Exazerbationen bei Kleinkindern mit CF
MRT geeignet für diagnostisches
Monitoring und Therapiekontrolle bei
früher CF-Lungenerkrankung
Wielpütz MO et al. AJRCCM 2014
Stahl M et al. AJRCCM 2017Untersuchung früher Veränderungen der Lungen-
funktion bei Säuglingen und Kleinkindern mit Multiple
Breath Washout (MBW)
Lung Clearance Index (LCI)
Verlängertes washin
• Mehr lung turnovers notwendig
zur Klärung des Markergases
• Höherer Lung Clearance Index (LCI)
Verlängertes washout
Robinson P. et al., ERJ 2013MBW erkennt frühe Veränderungen der Lungenfunktion
bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF
CF non-CF
3 months
Hoo AF et al. Thorax 2012; Stahl M et al. AJRCCM 2017; Stanojevic S et al. AJRCCM 2017Entwicklung evidenz-basierter Therapien zur
Prävention irreversibler Lungenschäden bei CF
• Proof-of-Concept im Tiermodell
• Wirksamkeit von präventiver Inhalation mit
hypertonem Kochsalz
• Kontrollierte Studien zu präventiver Therapie mit
CFTR-ModulatorenProof-of-Concept für präventive kausale Therapie
im CF-Frettchen mit G551D-Mutation
Beginn mit Ivacaftor in utero
oder unmittelbar postnatal Absetzen von Ivacaftor
verhindert CF-Lungenerkrankung führt zu CF-Lungenerkrankung
Sun X et al. Sci Transl Med 2019Gold-Standard to Determine Safety and
Efficacy in Intervention Studies
Randomised, double-blind, placebo-controlled trial
CFTR modulators
Standard Starting Lacking
in adults and in school in preschool
adolescents children children
(≥ 12 years) (6–12 years) (0–5 years)Proof-of-Concept für präventive Therapie bei Säuglingen
mit CF: Randomisierte, kontrollierte Studie zu präventiver
Inhalation von hypertonem Kochsalz (PRESIS)
Inhaliertes hypertones NaCl 6 % (HS), 2x täglich
Neugeborenen-
Screening Randomisierung (1:1)
Inhaliertes isotonisches NaCl 0,9 %, 2x täglich
Geburt Diagnose SoT Inhalation über 52 Wochen hinweg EoT
3 Monate 6 Monate
Bochum ●
Start 9 Monate Ende
Historie, klinische Beurteilung,
QoL, Multiple-Breath-Washout
Mikrobiologie
Historie, klinische Beurteilung, QoL, Thorax-MR,
Multiple-Breath-Washout Mikrobiologie ClinicalTrials.gov:
NCT01619657
• Untersuchung von 42 Säuglingen mit CF
• Einschluss in den ersten drei Lebensmonaten
• Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit
Stahl M et al. AJRCCM 2019PRESIS: frühe Inhalation mit hypertonem Kochsalz
verbessert Lungenfunktion bei Säuglingen mit CF
• Inhalation mit hypertonem Kochsalz ist sicher und gut verträglich
• Signifikante Verbesserung der Lungenfunktion in der HS-Gruppe
Stahl M et al. AJRCCM 2019Deutsche Studie zur Wirksamkeit der Frühtherapie mit
CFTR-Modulatoren bei Kleinkindern mit CF
VX16-809-121: Multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Studie mit Open-Label-Phase, um die Auswirkung von Lumacaftor/Ivacaftor auf das
Fortschreiten der Erkrankung bei zwei- bis fünfjährigen Kindern mit CF zu untersuchen
(F508del/F508del)
Lum/Iva
(n=33)
Lum/Iva q12 h
Sicherheitsnach-
Screening Lum/Iva q12 h kontrolle
Placebo
Placebo q12h ● Berlin
(n=17)
Tag Tag Woche Woche
-28 1 48 96
Teil 1:
Teil 2:
Placebokontrollierter
Open-label Zeitraum
Zeitraum
Screeningzeitraum Behandlungszeitraum Sicherheitsnachkontrolle
Wirksamkeitsendpunkte: LCI und MRTZusammenfassung • CF-Lungenerkrankung beginnt im Säuglingsalter – oft ohne klinische Symptome • Neugeborenenscreening ermöglicht frühe Diagnose und symptomatische Therapie, verhindert jedoch nicht die Entstehung von Bronchiektaken • MRT und MBW erkennen frühe Lungenveränderungen bei Säuglingen und Kleinkindern mit CF • Effektive Therapie mit CFTR-Modulatoren für ~90% aller CF-Patienten in Aussicht • Präventive kausale Therapie hat Potential irreversible Lungenschäden und andere Organmanifestationen bei CF zu verzögern oder zu verhindern
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