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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Aktuelles: hATTR-Polyneuropathie
Homepage:
Löscher W
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Journal für Neurologie JNeurolNeurochirPsychiatr
Neurochirurgie und Psychiatrie Online-Datenbank
mit Autoren-
2019; 20 (4), 144-147
und Stichwortsuche
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
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Aktuelles
hATTR-Polyneuropathie
W. Löscher
Die hereditäre Transthyretin-Amyloi- Nomenklatur p.Val50Met lauten müsste, bensjahr, im Mittel um das 33. Lebens-
dose (hATTR) ist eine seltene, autoso- wird in der Regel Val30Met verwendet jahr, vor allem in endemischen Regionen
mal-dominant vererbbare, systemische [2]. mit Ausnahme Schwedens auf, während
Erkrankung mit variabler Penetranz, in nicht-endemischen Regionen die spät
die durch zahlreiche Mutationen im Eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Kor- beginnende Form dominiert [6].
Transthyretin- (TTR-) Gen verursacht relation existiert, allerdings scheint es
wird. Die hATTR-Amyloidose präsen- etliche „Modifier“ zu geben. So beginnt Art der Mutation und geographische
tiert sich bei ca. 50 % der Betroffenen die Val30Met assoziierte hATTR in Region beeinflussen das klinische Bild.
mit einer Polyneuropathie („familial Portugal um das 30. Lebensjahr (Lj), in Eine längenabhängige Small-Fiber-Neu-
amyloid polyneuropathy“; FAP), bei Schweden um das 60. Lj. Diese modi- ropathie mit früher und ausgeprägter
25 % mit einer Kardiomyopathie („fa- fizierenden Faktoren erklären auch die kardialer, urogenitaler und gastroin-
milial amyloid cardiomyopathy“; FAC) variable, altersabhängige Prävalenz, die testinaler autonomer Beteiligung ist
und ca. 25 % mit Kardiomyopathie und z. B. in Schweden bei 11 % bis zum 50. typisch für die früh beginnende FAP
Polyneuropathie [1]. Lj. und in Portugal bei 80 % bis zum in endemischen Gebieten [2, 7, 8]. Die
50. Lj. liegt. In Österreich sind derzeit 5 in nicht-endemischen Gebieten prä-
Epidemiologie Punktmutationen bekannt: p.His88Arg, valente spät beginnende FAP ist initial
p.Ile107Phe, p.Val20Ile, p.Val30Met und eine vorwiegende Large-Fiber-Neuro-
Die hATTR ist im nördlichen Portugal p.Val93Leu [4]. pathie, beginnend in den Beinen, die
und Schweden, in einigen Regionen frühzeitig auch die Hände betrifft, ohne
Japans und Brasiliens sowie in Zypern Transthyretin (TTR), das in Leber, Ple- wesentliche autonome Symptome. Früh-
und Mallorca eine endemische Erkran- xus choroideus und Retina syntheti- zeitig kommt es zu einer motorischen
kung. Die Prävalenz in diesen endemi- siert wird, bildet ein stabiles Tetramer Beteiligung vor allem an den unteren
schen Regionen beträgt 1–10/10.000. zum Transport von Thyroxin und des Extremitäten. Die typischen Symptome
Außerhalb dieser Regionen wird die Retinol-bindenden Proteins / Vitamin- sind daher sensible Ataxie, Hypästhesie,
Prävalenz als geringer eingeschätzt mit A-Komplexes. TTR-Mutationen verur- neuropathische Schmerzen, distal be-
ca. 1:100.000 in Europa [2]. Neuere Stu- sachen eine Instabilität des Tetramers, tonte Paresen der unteren Extremitäten
dien zeigen, dass die Prävalenz nicht bei so dass es in Monomere dissoziiert. Die und zunehmende Beeinträchtigung der
wie lange angenommenen 5000–10.000, gefalteten Monomere ändern ihre Kon- Gehfähigkeit.
sondern bei 38.000 Personen liegen figuration, bilden Oligomere und letzt-
dürfte [3]. Allerdings liegt die Prävalenz endlich Amyloidfibrillen, die sich im Sogenannte „Red Flags“, bei denen an
in Österreich derzeit bei ca. 0,3/100.000, Gewebe ablagern und so dessen Struktur eine FAP gedacht werden sollte, wur-
so dass von etlichen undiagnostizierten und Funktion beeinträchtigen [1, 5]. den beschrieben (Tab. 1) [8]. Vor allem
Fällen auszugehen ist. eine rasche Progredienz, ein unerklärter
Klinisches Bild und Gewichtsverlust und ein beidseitiges
Genetik und Patho Karpaltunnelsyndrom sind für die spät
Prognose beginnende FAP richtungsweisend.
physiologie Männer sind in der Regel häufiger be-
Ursache der autosomal-dominant ver- troffen. Zusätzlich werden früh und spät Der progressive Krankheitsverlauf ist
erbten hATTR sind Mutationen in TTR- beginnende FAPs beschrieben. Die früh durch eine progrediente Einschrän-
Gen, meistens in Form von Punktmuta- beginnende Form tritt vor dem 50. Le- kung bis zum Verlust der Gehfähigkeit
tionen [2], von denen bis dato über 130 gekennzeichnet. Nach ca. 3–5 Jahren
Mutation in der Literatur beschrieben wird eine, nach weiteren 2–3 Jahren
Tabelle 1: „Red flags“, bei denen an
wurden [1]. Diese Mutationen sowie der eine FAP gedacht werden soll werden zwei Gehhilfen benötigt und
assoziierte Phänotyp werden in einer nach weiteren 1–2 Jahren haben die
Datenbank gesammelt: http://amyloido- Rasch progrediente symmetrische senso meisten Patienten die Gehfähigkeit
motorische Polyneuropathie + mindes
sismutations.com/ tens ein weiterer Faktor: verloren [9, 10]. Entsprechend wird
–– Positive Familienanamnese der Schweregrad der TTR-FAP in drei
Die weltweit häufigste und vor allem in –– Frühe autonome Störungen Schweregrade eingeteilt (siehe Tabel-
den endemischen Regionen vorkom- –– Gastrointestinale Beschwerden le 2). Die Prognose hängt von der Mu-
–– Unerklärter Gewichtsverlust
mende Mutation ist die Substitution von tation und dem Alter bei Krankheitsbe-
–– Kardiomyopathie oder Rhythmus
Valin durch Methionin an der Position störungen ginn ab – so ist z. B. die Prognose der
30 des Proteins, in der Literatur weit –– Beidseitiges Karpaltunnelsyndrom spät beginnenden Val30Met-FAP mit
verbreitet als p.Val30Met beschrieben. (vor allem bei Männern) einer mittleren Überlebenszeit von 7
–– Niereninsuffizienz
Obwohl die korrekte Bezeichnung auf Jahren ungünstiger als die der früh be-
–– Glaskörpertrübung
Grund der inzwischen standardisierten ginnenden [9].
144 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (4)Aktuelles
Nachweis einer bekannten TTR-Muta Tetramers beginnt, wurden Substanzen
Tabelle 2: Stadieneinteilung der
TTR-FAP tion [14–16]. Im Fall einer Gewebeana- entwickelt, die dies verhindern sollen.
lyse lassen sich Amyloidablagerungen Von den beiden TTR-Stabilisatoren Di
Stadium I Selbständig ohne Hilfen
gehfähig
in der Kongorot-Färbung nachweisen. flunisal und Tafamidis ist nur letzteres zur
Allerdings färbt sich jede Form von Behandlung der TTR-FAP im Stadium 1
Stadium II Braucht eine oder zwei Amyloid, so dass immunhistochemische zugelassen (siehe Tab. 2). In der Zulas-
Gehhilfen
oder massenspektrometrische Untersu- sungsstudie [18] wurde ein co-primärer
Stadium III Rollstuhlpflichtig oder bett chungen notwendig sind, um den Amy- Endpunkt nach 18 Behandlungsmonaten
lägerig
loidtyp exakt zu bestimmen [16]. untersucht: Responder (< 2 Punkte Ver-
schlechterung) im NIS-LL („Neuropathy
Differentialdiagnose Viel wurde diskutiert, welches Gewe- Impairment Score Lower Limbs“; 0 = nor-
be zur Biopsie am geeignetsten ist. Am mal bis 88 = maximale Beeinträchtigung)
Auf Grund der Seltenheit und der vie- sinnvollsten scheint die Biopsie eines und der „Norfolk Quality of Life Diabetic
len Neuropathie-Ursachen sind initiale betroffenen Gewebes – im Fall einer FAP Neuropathy Total Score“ (QOL-DN; -2 =
Fehldiagnosen häufig (in 32–74 % [2]) die Biopsie eines Nervs. Heutzutage ist bestmögliche Lebenqualität bis 138 =
und entsprechend lang ist der diagnos- eine genetische Testung als erster dia schlechtest mögliche Lebensqualität). In
tische Delay von 2,9 (2,3–8,6) Jahren gnostischer Schritt einer Biopsie vorzu- der Intention-to-treat-Analyse war die-
[11]. Die häufigsten Fehldiagnosen in ziehen. ser Endpunkt nicht signifikant, jedoch
einer Studie an 150 FAP-Patienten wa- in der „Efficacy-Evaluable Population“.
ren CIDP (chronisch inflammatorische Ist die Diagnose einer FAP gestellt, muss Auch waren etliche sekundäre Endpunk-
demyelinisierende Polyneuropathie), eine Mitbeteiligung anderer Organ te signifikant, die Verträglichkeit gut. Die
Spinalkanalstenose, paraproteinämische systeme, vor allem jener des Herzens, Wirksamkeit beschränkte sich allerdings
Neuropathie, AL-Amyloidose und sel- abgeklärt werden. auf eine langsamere Krankheitsprogres-
tener vaskulitische Neuropathie oder sion in der Behandlungs- als in der Pla-
Motoneuronerkankung [12]. Therapie cebogruppe. So verschlechterte sich in
18 Monaten die Verumgruppe um 2,81
Die CIDP ist eine wichtige Differential- Neben symptomatischen Therapien wur- und die Placebogruppe um 5,83 Punkte
diagnose für die sporadische spät begin- den zahlreiche krankheitsmodifizierende im NIS-LL.
nende FAP auf Grund der klinischen Therapien entwickelt (siehe Tabelle 3).
Ähnlichkeit mit Progredienz, Areflexie, Die erste dieser Therapien war die Le- In einer Studie an Patienten mit spät
Hypästhesie und distaler und rasch auch bertransplantation, um die Hauptquelle beginnender Val30Met-FAP und schwe-
proximaler Schwäche. In einer Studie er- der Produktion von mutiertem Amyloid rerem Erkrankungsstadium zeigte Tafa-
füllten 7/19 Patienten auch die elektro- zu reduzieren. Eine große retrospektive midis keine Wirkung. Insgesamt zeigte
physiologischen EFNS-Kriterien [13] Analyse von 1940 transplantierten Pa sich, dass Tafamidis die Progression
für eine definitive Demyelinisierung tienten hat eine 20-Jahres-Überlebensrate zwar etwas verlangsamen, aber nicht
und das Liquor-Eiweiß war in 5/7 – von 55,3 % gezeigt [17]. Allerdings ist das aufhalten kann und dass die Wirksam-
allerdings gering – erhöht [12]. Outcome stark vom Genotyp abhängig keit auf das frühe Krankheitsstadium
[16], eine Progression von Kardio- und begrenzt scheint [19–21]. Erwähnens-
Diagnose Neuropathie sowie von okulären Symp- wert ist der vor kurzem in einer rando-
tomen ist häufig und diese Therapieform misierten kontrollierten Studie (RCT)
Bei klinischem Verdacht auf eine FAP scheint vor allem bei der früh beginnen- nachgewiesene positive Effekt auf die
stehen mehrere diagnostische Möglich- den FAP erfolgreich zu sein [10]. Kardiomyopathie bei Wild typ- und
keiten zur Verfügung: einerseits der hereditärer TTR-Amyloidose [22].
Nachweis von Amyloid im Gewebe Nachdem die Bildung von Amyloid
durch die Biopsie von z. B. Bauchfett, ablagerungen mit der mutationsbe- Eine weitere Behandlungsstrategie ist
Speicheldrüsen oder Nerven oder der dingten Dissoziation des Transthyretin- die Reduktion der Bildung des TTR-Pro-
Tabelle 3: Wichtigste Eigenschaften zugelassener Medikamente
Tafamidis Inotersen Patisiran
Wirkmechanismus TTR-Stabilisator Antisense-Oligonukleotid Small-Interfering RNA
Indikation FAP-Stadium 1 FAP-Stadium 1 & 2 FAP-Stadium 1 & 2
Applikation oral subkutan intravenös
Dosis 20 mg / Tag 284 mg / Woche 0,3 mg/kg alle 3 Wochen
Prämedikation keine keine Dexamethason 10 mg oder Äquivalent i.v. Parace
tamol 500 mg p.o. H1-Blocker i.v. (Diphenhydra
min 50 mg oder Äquivalent)
H1-Blocker i.v., (Ranitidin 50 oder Äquivalent)
Zusatzmedikation keine Vit. A 3000 IE / Tag Vit. A 2500 IE / Tag
Sicherheitsmonitoring keines Bestimmung der Thrombozyten alle keines
2 Wochen und eine Kontrolle der Nieren
funktion alle 3 Monate
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (4) 145Aktuelles
teins auf RNA-Ebene. Derzeit sind zwei setzen [10]. In der Zulassungsstudie die Standardtherapie anspricht, sollte
Substanzen zur Behandlung der FAP im APOLLO an 225 TTR-FAP-Patienten eine FAP differentialdiagnostisch erwo-
Stadium 1 und 2 zugelassen: Inotersen im Stadium 1 und 2 (Tab. 2), die über gen werden.
und Patisiran. 18 Monate behandelt wurden, wurde
unter Patisiran eine mediane Reduk- Derzeit sind drei Substanzen zur The-
Inotersen ist ein Antisense-Oligonu tion der TTR-Serum-Spiegel von 81 % rapie der FAP zugelassen: Tafamidis im
kleotid, das TTR-prä-mRNA durch die erreicht [25]. Primärer Endpunkt war Stadium 1, Inotersen und Patisiran im
nukleäre RNAseH1 degradiert [23]. die Änderung im mNIS+7 und auch Stadium 1 und 2 (Tab. 3). Diese Sub
Diese Reduktion betrifft auf Grund des im QOL-DN als einem der sekundären stanzen unterscheiden sich hinsichtlich
Wirkmechanismus sowohl Wildtyp- wie Endpunkte. In der Patisiran-Gruppe Wirkmechanismus, Applikationsform
auch mutiertes TTR und die mediane kann es zu einer mittleren Reduktion im und Nebenwirkungsspektrum und er-
maximale Reduktion der TTR-Spiegel mNIS+7 von 6 Punkten, während es in lauben so eine situationsangepasste Be-
im Serum betrug in der Zulassungsstudie der Placebogruppe zu einer Zunahme, handlung. Nachdem diese Substanzen
79 % [24]. Diese Studie – NEURO-TTR – d.h. Verschlechterung, von 28 Punkten die Erkrankung in erster Linie verlang-
inkludierte 172 Patienten im Stadium 1 kam. Ähnliches wurde in der Änderung samen, sind eine frühzeitige Diagnose
und 2 (Tab. 2), die Behandlungsdauer des QOL-DN beobachtet, eine mittle- und Therapie entscheidend für den
betrug 15 Monate und umfasste zwei re Reduktion von 6,7 Punkten in der Erfolg.
primäre Endunkte: die Änderungen Patisiran- und eine Zunahme von 14,4
im modifizierten „Neuropathy Impair- Punkten in der Placebogruppe. Verbes-
ment Score-7“ (mNIS+7; Range: -22,3 serungen im mNIS+7 wurden in 56 % Literatur:
bis 346,3; höhere Punkte entsprechen der mit Patisiran behandelten Patienten 1. Finsterer J, Iglseder S, Wanschitz J, et al. Hereditary
transthyretin-related amyloidosis. Acta Neurol Scand 2018;
einer schlechteren Funktion) und im beobachtet und nur in 4 % in der Pla- 86: 1036.
QOL-DN (siehe oben). In der Inoter- cebogruppe. Der QOL-DN verbesserte 2. Adams D, Koike H, Slama M, et al. Hereditary transthyre-
sengruppe zeigte sich nur eine geringe sich in 51,4 % (Patisiran) bzw. 10,4 % tin amyloidosis: a model of medical progress for a fatal dis-
ease. Nat Rev Neurol 2019; 15 : 387–404.
mittlere Verschlechterung im mNIS+7 (Placebo). In einer prädefinierten kardi-
3. Schmidt HH, Waddington Cruz M, Botteman MF, et al.
(5,8 Punkte) und QOL-DN (1 Punkt), alen Subpopulation besserten sich unter Estimating the global prevalence of transthyretin familial
verglichen mit der Placebogruppe (25,5 Patisiran einige echokardiographische amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve 2018; 57: 829–37.
und 12,7 Punkte). Keine Verschlechte- Parameter und der NT-proBNP-Spiegel 4. Auer-Grumbach M, Duca F, Rettl R, et al. Genetic profiles
rung oder eine Verbesserung wurde für [25]. of patients with hereditary transthyretin amyloidosis in
Austria. Wien Klin Wochenschr 2019; 132: 352–3.
den mNIS+7 und den QOL-DN in 36,5
5. Galant NJ, Westermark P, Higaki JN, et al. Transthyretin
bzw. 50 % in der Inotersen-Gruppe und Patisiran wird intravenös, alle 3 Wochen amyloidosis: an under-recognized neuropathy and cardio-
in 19,2 bzw. 26,9 % in der Placebogruppe in einer Dosis von 0,3 mg/kg verab- myopathy. Clin Sci 2017; 131: 395–409.
beobachtet. Echokardiographische Pa- reicht, mit einer maximalen Dosis von 6. Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyre-
tin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet
rameter wurden durch Inotersen nicht 30 g. Eine Prämedikation 1 Stunde vor J Rare Dis 2013; 8: 31.
signifikant beeinflusst [24]. der Infusion ist notwendig (Dexametha- 7. Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneu-
son 10 mg oder Äquivalent iv.; Paracet ropathy. Lancet Neurol 2011; 10: 1086–97.
Inotersen wird wöchentlich subkutan in amol 500 mg p.o.; H1-Blocker i.v., Di- 8. Conceição I, González-Duarte A, Obici L, et al. “Red-
flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid
einer Dosis von 84 mg verabreicht. Häu- phenhydramin 50 mg oder Äquivalent; polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst 2016; 21: 5–9.
fige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Er- H1-Blocker i.v., Ranitidin 50 oder Äqui- 9. Adams D. Recent advances in the treatment of familial
brechen, Schüttelfrost, Fieber, Anämie, valent). Häufige Nebenwirkungen waren amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013; 6:
129–39.
erniedrigte Thrombozytenwerte bis hin periphere Ödeme und infusionsbezoge-
10. Kristen AV, Ajroud-Driss S, Conceição I, et al. Patisiran,
zur Thrombozytopenie [24]. Auf Grund ne Reaktionen. Regelmäßige Kontrollen an RNAi therapeutic for the treatment of hereditary trans
seltener Fälle schwerer Thrombozyto- von Laborwerten sind nicht notwendig. thyretin-mediated amyloidosis. Neurodegener Dis Manag
2018; 62: 429.
penie und Glomerulonephritis ist eine Eine orale Supplementierung von etwa
11. Waddington Cruz M, Schmidt H, Botteman MF, et al.
Bestimmung der Thrombozyten alle 2 2.500 IE Vitamin A pro Tag wird emp- Epidemiological and clinical characteristics of symptomat-
Wochen und eine Kontrolle der Nieren- fohlen. ic hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: a glob-
al case series. Orphanet J Rare Dis 2019; 1: 34-7.
funktion alle 3 Monate notwendig (siehe
12. Cortese A, Vegezzi E, Lozza A, et al. Diagnostic chal-
Fachinformation). Eine orale Supple- lenges in hereditary transthyretin amyloidosis with poly-
mentierung von etwa 3.000 IE Vitamin Zusammenfassung neuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable heredi-
tary neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2017; 88:
A pro Tag wird empfohlen. 457–8.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 13. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European
Patisiran ist eine „small-interfering die FAP in nicht-endemischen Regionen Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve
Society Guideline on management of chronic inflammatory
RNA“, die über Aktivierung des zyto- eine sehr seltene, aber rasch-progredien- demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint
plasmatischen „RNA-induced silencing te Neuropathie mit verkürzter Lebens- task force of the European Federation of Neurological
Societies and the Peripheral Nerve Society – First
complex“ (RISC) TTR-mRNA abbaut erwartung darstellt. Bei jeder rasch-pro- Revision. J Peripher Nerv Syst 2010; 1: 1–9.
(RNA-Interferenz). Patisiran ist in lipo- gredienten Neuropathie, für die in den 14. Adams D, Lozeron P, Lacroix C. Amyloid neuropathies.
phile Nanopartikel verpackt, die nach Routineuntersuchungen keine Ursache Curr Opin Neurol 2012; 25: 564–72.
Opsonisierung durch Apolipoprotein gefunden wird, sollte frühzeitig eine 15. Kapoor M, Rossor AM, Jaunmuktane Z, et al. Diagnosis
of amyloid neuropathy. Pract Neurol 2018; 19: 250.
E (ApoE) an ApoE-Rezeptoren von genetische Testung des TTR-Gens erfol-
16. Gertz MA, Mauermann ML, Grogan M, et al. Advances
Hepatozyten binden und nach Endo- gen, in Einzelfällen auch eine Nerven- in the treatment of hereditary transthyretin amyloidosis:
zytose Patisiran ins Zytoplasma frei- biopsie. Auch wenn eine CIDP nicht auf A review. Brain Behav 2019; 9 (9): e01371.
146 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (4)Aktuelles
17. Ericzon B-G, Wilczek HE, Larsson M, et al. Liver trans- 21. Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects Korrespondenz
plantation for hereditary transthyretin amyloidosis: after 20 of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amy-
years still the best therapeutic alternative? Transplantation loid polyneuropathy. J Neurol 2013; 260: 2802–14. adresse:
2015; 99: 1847–54. 22. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Prof. Dr. Wolfgang
18. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid
for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a rando cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007–16. Löscher
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neuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Val30Met: A 24. Benson MD, Waddington Cruz M, Berk JL, et al.
phase III, open-label study. J Neurol Sci 2016; 362: 266–71. Inotersen treatment for patients with hereditary trans
versität Innsbruck
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Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin
Anichstraße 35
ropathy with tafamidis: a clinical and neurophysiological
study. J Neurol 2017; 264: 268–76. amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379: 11–21. E-mail: wolfgang.loescher@i-med.ac.atMitteilungen aus der Redaktion
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