CARDIOUPDATE 23.09.2021 AMYLOIDOSE - OTMAR PFISTER KARDIOLOGISCHE KLINIK UNIVERSITÄTSSPITAL BASEL - UNIVERSITÄTSSPITAL BASEL

Kardiologie

CardioUpdate 23.09.2021
Amyloidose
Otmar Pfister
Kardiologische Klinik Universitätsspital Basel

Amyloidoseformen

 AL Amyloidose (abnorme Leichtketten)
 ATTR-Amyloidose (Transthyretin; wildtype, mutant)
 AA- Amyloidose (Serum-Amyloid-A-Protein; chron.
  entzündliche Erkrankungen)
 Dialyse-assoziierte Amyloidose (Beta-2-Mikroglobulin)

AL Amyloidose (Leichtketten Amyloid)

                 Klonale Plasmazellerkrankung; Myelom

                 Überproduktion von missgefalteten
                  Immunoglobulin-Leichtketten
                  Fragmenten (Lambda > Kappa)

                 Inzidenz: 5-10 / Million / Jahr

                 Primäre Manifestation: Herz 75%, Niere
                  75%, Leber 50%, peripheres
                  Nervensystem

                  Donnelly JP et al. Cleve Clin J Med 2017

Klinische „Red Flags“ für kardiale AL-Amyloidose

Makroglossie      Periorbitale Purpura

                                         • Niereninsuffizienz
                                         • Proteinurie

                  Waschbären-Augen

5TT.MM.JJJJ
   Typische EKG Veränderungen bei Amyloidose

              Low voltage in Extremitätenableitungen (30-50% )

                                                 pseudo-Infarkt Pattern (50%)

                                                                           Titel/Anlass/Autor

Echo

Septum 15 mm. Hinterwand 14 mm. Masseindex: 133 g/m2

Echo findings:

mitral inflow pattern   longitudinal strain

CMR - function

CMR - ATTR amyloidosis T1 mapping and ECV

Ana Martinez-Naharro; J Am Coll Cardiol Img 2018

TT.MM.JJJJ
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   Endomyokardbiopsie: Histologie

                 HE Färbung         Kongorot Färbung

                                                       Titel/Anlass/Autor

TT.MM.JJJJ
11
   Endomyokardbiopsie: Histologie

                  Polarisation      Lambda-Leichtketten

                                                          Titel/Anlass/Autor

Haaf P et al Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2021

Risikostratifizierung bei kardialer AL-Amyloidose

           cTnT            ≥ 25 ng/L
           NT-proBNP       ≥ 1’800 ng/L
           FLC-diff        ≥ 180 mg/LL

                                                              Mittleres Überleben

                                 Stage 1 = 0 Punkte                       (94 months)
                                 Stage 2 = 1 Punkt                        (40 months)
                                 Stage 3 = 2 Punkte                       (14 months)
                                 Stage 4 = 3 Punkte                       (6 months)

                          Revised Mayo Model according to Kumar S et al, J Clin Oncol 2012

Behandlungsziel bei AL Amyloidose

          Senkung der freien Leichtketten

      Chemotherapie           Autologe Stammzelltherapie

Titel/Anlass/Autor

ATTR-Amyloidose
ATTR-Amyloidose
                     Transthyretin: Transportprotein für
                     Thyroxin und Retinol

                           ATTR Amyloidose

                  ATTRv (variant)               ATTRwt (wildtype)

                                    Donnelly JP et al. Cleve Clin J Med 2017

Hereditary ATTRv
                    Amyloidosis
    Predominant                    Predominant
    Neurological                  Cardiac Features
      Features
                                         L131M
   V50M      C30R
   Early Onset

                                      V142I     I88L
       F53L      S70R

R54T     G67A    F84L   L78H    E109Q   I127V     S43N

 S97Y A56P       T69A   W61L    H108R   T80A     V50M
                                                  Late
                    Mixed Phenotype              onset

Kardiale ATTR-Amyloidose:
Daran denken, da häufiger als erwartet!

 25% der Patienten ≥ 85 Jahre (Autopsie-Daten)1
 13% der Patienten ≥ 60 Jahre mit einer Herzinsuffizienz
  mit erhaltener Ejektionsfraktion ; HFpEF (Szintigraphie-
  Daten)2
 12% der Patienten nach TAVI (Szintigraphie-Daten)3

             1) Tanskannen M et al. Ann Med 2008
             2) Gonzalez-Lopez E et al. Eur Heart J 2015
             3) Longhi S et al. JACC Cardiovasc Imaging 2016

Klinische „Red Flags“ für kardiale ATTR-
Amyloidose
  Karpal-Tunnel Syndrom, Spinalkanal Stenose bei HFpEF
  Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) bei Hypertrophie
   (Septum / Hinterwand > 12mm)
  Erstdiagnose Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) im Alter
  Paradoxe low flow, low gradient Aortenstenose im Alter
  Neue Hypotonie bei Patienten mit einer Hypertonie-Vorgeschichte
  Intoleranz für Betablocker und ACE-Hemmer

Klinische „Red Flags“ für kardiale ATTR-
Amyloidose
                Biceps-Sehnen-Ruptur

                                  33%                2.4%

                Im Mittel 5 Jahre vor kardialer Diagnose
                                             Geller HI et al, JAMA 2017

Echobefund

  Masse 162g/m2; Septum 16mm, Hinterwand 18mm

(99mTc-DPD) Szintigraphie
                                                      Einteilung nach Perugini

                                                     0, absent cardiac uptake and normal bone uptake;
                                                     1, mild cardiac uptake inferior to bone uptake;
                                                     2, moderate cardiac uptake associated with attenuated
                                                        bone uptake;
                                                     3, cardiac uptake with mild or absent bone uptake

                                                           Sensitivität: 92%
                                                           Spezifität: 95%

Moore PT et al. Heart, Lung and Circulation 2017   Treglia G et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018

Evaluation Algorithm in pts with suspected Amyloidosis

Gillmore JD et al. Circulation. 2016;133:2404-2412

Role der kardialen Biomarker für Diagnose /Prognose

FAP = familial amyloid polyneuropathy

                                        Castiglione V et al. Eur J Heart Fail 2021

Risikostratifizierung der Kardialen ATTR-Amyloidose:
               cTnT                ≥ 50 ng/L
               NT-proBNP           ≥ 3000 ng/L

                                                                     Stage 1 = 0 Punkte
                                                                     Stage 2 = 1 Punkt
                                                                     Stage 3 = 2 Punkte

                            Grogan M et al, J am Coll Cardiol 2016

Klinische Stadien der ATTR-CM gemäss NAC

                         National Amyloidosis Center (NAC) Staging
                         Übernommen durch Swiss Amyloidosis Network (SAN)

TT.MM.JJJJ
27
   Therapie

     Allgemeine Behandlung
     • Unabhängig vom Amyloidose-Typ
     • Symptomatische Behandlung
     • Verhinderung von kardio-embolischen Ereignissen

     Spezifische Behandlung
     • Risikostratifizierung (wichtig für Patientengespräch)
     • Behandlung der zugrunde liegenden Amyloid-Erkrankung

                                                           Titel/Anlass/Autor

TT.MM.JJJJ
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   Allgemeine Therapie: Unabhängig vom Amyloidose Typ

  To do:
  • Hypervolämie verhindern: Schleifendiuretika, Spironolacton,
  Salzrestriktion

  • Hypovolämie verhindern: Cave Dehydratation (Sommer)

  • Sinusrhythmus erhalten (Atrialer Kick); bei VHF grosszügig Amiodaron

  • OAK bei VHF, allenfalls bereits bei fehlender LA-Kontraktion oder
  Smoke im LA

                                                                  Titel/Anlass/Autor

TT.MM.JJJJ
29
   Allgemeine Therapie: Unabhängig vom Amyloidose Typ

  Not to do:

  • Betablocker ungünstig, da das HMV des Amyloid-Herzens wegen des oft
  tiefen Schlagvolumens von der Herzfrequenz abhängig ist

  • ACE-Hemmer ohne prognostischen Nutzen. Starke Hypotonie-Tendenz
  wegen Amyloidose assoziierter autonomer Neuropathie

  • Digoxin: Verstärkte Toxizität da Amyloid an Digoxin bindet

  • Verapamil und Diltiazem sind kontraindiziert, Bindung an Amyloid
  (Hypotonie und Synkopen)
                                                                 Titel/Anlass/Autor

Sehr hohe Prävalenz von Vorhofflimmern bei kardialer Amyloidose

          Sanchis K et al, Amyloid 2019   Rodney H. Falk et al, JACC 2016

Ischämie und Infarkte aufgrund koronarer Amyloid Ablagerungen

TT.MM.JJJJ
32
   Devices?

  Schrittmacher:
  • Ja, bei AV-Block Grad III

  ICD:
  • Sudden Cardiac Death häufig (25%); meist durch elektromechanische Dissoziation
  • Keine Primär-Prophylaktische Indikation
  • Sekundär-prophylaktisch bei VT’s falls Überleben > 1 Jahr (Indikation IIa; Level C)

                                                                Priori SG, Eur Heart J 2015

                                                                           Titel/Anlass/Autor

ICD ohne Überlebensvorteil bei kardialer Amyloidose

                               Lin G, J of CV Electrophysiologie 2013

Neue Strategien zur Behandlung von ATTR Amyloidose

5-Jahres Überleben mit Tafamidis

                                   5 – Jahresmortalität (45%)

                                   5 – Jahresmortalität (63%)

                                     Hoffman JE et et al, HFSA 2021

Tafamidis: Effekt auf Leistungsfähigkeit und QOL

                                     Dami T et al, Eur J Heart Fail 2021

Tafamidis: Effekt auf kardiale Biomarker

                                      Dami T et al, Eur J Heart Fail 2021

The RNAi Patisiran in cardiac ATTR Amyloidosis
                           All cause death or hospitalization

                                                          - 51 %

                                   Solomon S et al JAHA 2019

Limitierter Zugang zu kausalen Therapien

 Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) in der CH hat Tafamidis noch
  nicht als Therapie gelistet. Die Vergütung hängt von den jeweiligen
  Krankenkassen ab
 Einschlusskriterien (gemäss ATTR-ACT Studie) für eine Therapie mit
  Tafamidis greifen schlecht bei früh diagnostizierter ATTR-CM

DPD-Skelettszintigrafie: Perugini Grad 3

                               63-jähriger Patient
                               • NYHA II
                               • NT-proBNP: 345 ng/L
                               • Troponin T hs: 21 ng/L
                               • GFR: 90 ml/min
                               • Bisher keine Diuretika

Einschluss Kriterien für Tafamidis Therapie in CH
 Evidenz einer Herzbeteiligung durch Echokardiografie mit einer
  enddiastolischen interventrikulären Septumwanddicke > 12mm

 Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz ≥ 1 Hospitalisation
  aufgrund einer Herzinsuffizienz oder klinischer Nachweis einer
  Herzinsuffizienz welche mit einem Diuretika behandelt wird oder
  wurde

 NT-pro BNP ≥ 600 pg/ml

 Distanz gemäss 6 min Gehtest > 100 Meter

Spiroergometrie:
Risikostratifizierung / Verlaufskontrolle

                                    2020: NTproBNP: 345 ng/L

                                    VO2max: 22.8 ml/(min*kg); 83% Soll
                                    122 Watt

                                    2021 NTproBNP: 361 ng/L

                                    VO2max: 19.8 ml/(min*kg); 74% Soll
                                    112 Watt

Spiroergometrie: Risikostratifizierung bei kard. Amyloidose
                    N=150: 91 AL, 59 ATTR
               1. Endpunkt (Tod, HI-Hospitalisation)

                                           Circulatory Power (VO2max x BD syst max)

                                          Nicol M et al Eur J Heart Fail 2020

Empfohlene Nachsorge bei ATTR-CH in der Schweiz
                             Diagnose         6 Monate          12 Monate

                          Consensus Swiss Amyloidosis Network (SAN) in press

Erfassung der Krankheitsprogression / Therapieansprechen
     Diagnose                    6-Monate

                                               Repetitive Erfassung des
                                                NAC Stadiums

                                               6min Gehtest
     12-Monate                    24-Monate
                                              • NT-proBNP ?

                                              • Troponine ?

       Law S et al. ESC Heart Fail 2020

Reduktion des kardialen
                                        Tracer-Uptakes nach 6
                                        Monaten Tafamidis
                                        Therapie

                                        SUV = standardized uptake
                                        value

                                         Bellevre D et al.
                                         JACC Case Reports 2021
SUVmax = 14.3 g/ml SUVmax = 8.65 g/ml

ATTR-Amyloidose
Prävalenz unterschätzt bei älteren Patienten mit HFpEF (z.B.
 bei Aortenstenose) - Klinische “Red-Flag’s” beachten
Echokardiografie als “Gate-Keeper” für weitere Diagnostik
Zentrale Rolle der DPD - “Knochen”-Szintigrafie bei der
 Diagnose der kardialen ATTR Amyloidose
Troponin, NT-proBNP und GFR sind sinnvoll für
 Risikostratifizierung
Tafamidis und Patisiran senken die Mortalität entscheidend

Vielen Dank

www.cardiobasel.ch

“Knochenszintigraphie“ - DPD Szintigraphie

Charakteristika der kardialen wtATTR Amyloidose

                                    Goncales et al Eur Heart J 2017

Kazi DS et al, Circulation 2020

Kardiale ATTR Amyloidose: Steigende Prävalenz durch
besserenDiagnose

      Lane T et al, Circulation 2019   Gilstrap LG et al, Circ HF 2019

“Knochenszintigraphie“ - SPECT Technik

Fig.4

Maurer MS et al, New Engl J Med 2018

Tafamidis bei kardialer ATTR Amyloidose

Tafamidis bei kardialer ATTR Amyloidose

Maurer MS et al, New Engl J Med 2018

Li B et al, Cardiol Therapy 2020

Patisiran in cardiac ATTR Amyloidosis: Apollo Study

58 jähriger Patient
 notfallmässige Hospitalisation wegen seit 1 Monat Dyspnoe NYHA II, Husten
 Labor: Troponin Hb 131g/dl; Lc u. Tc normal; CRP 3.2, CK 390 U/l; Troponin T
119pg/l; Kreatinin 74umol/l;
 bekannte arterielle Hypertonie; Karpaltunnelsyndrom Arm rechts

 Arbeitshypothese:
 NSTEMI  normales Coro  Arbeitshypothese: Myokarditis

Kardiale Amyloidose im Jahre 2018

 Prävalenz whs. unterschätzt bei älteren Patienten mit HFpEF (z.B. bei
  Aortenstenose) - “Mosaiksteine der Diagnostik”
 zur Suche von Leichtketten, Eiweisselektrophorese mit Immunifxation im Blut und
  Urin (qualitativ und quantitativ Nachweis der Leichtketten)
 Zentrale Rolle der DPD - “Knochen”-Szintigrafie bei der Diagnose der kardialen
  ATTR Amyloidose
 Troponin und NT-proBNP sinnvoll für Risikostratifizierung
 Neue, wirksame (aber teure) Therapien ”verfügbar”

Titel/Anlass/Autor

Kardiologie

Besten Dank!

michael.zellweger@usb.ch

Mann 63-jährig: Vorstellung wegen Dyspnoe NYHA II

Septum 15 mm. Hinterwand 14 mm. Masseindex: 133 g/m2

CMR - tissue (late gadolinium enhancement)