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CME Forst: Insulinentwicklung
CME
– zertifizierte Fortbildung –
100 Jahre Insulinentwicklung und kein Ende
in Sicht
T. Forst1,2
Diabetes Stoffw Herz 2021; 30: 272 – 278
Lernziele Nach Exozytose des Insulins aus der Be-
tazelle bewirkt es über parakrine Signale
Nach Lektüre dieses Beitrags sollten Sie wissen: eine Suppression der Glukagonfreiset-
⦁⦁ was Insulin ist, woher es kommt und wie es im Körper wirkt, zung aus den benachbarten Alphazellen
⦁⦁ wie die postprandiale Freisetzung des Insulins beeinflusst wird, der Langerhans-Inseln. Der Anstieg der
⦁⦁ welche Probleme mit der subkutanen Insulintherapie verbunden sind, Insulinsekretion und der Abfall der Glu-
⦁⦁ wie sich schnell wirkende Insulinanaloga von Normalinsulin unterscheiden, kagonkonzentration bewirken einen An-
⦁⦁ wie die Absorption von Insulin funktioniert, stieg des Insulin/Glukagon-Quotienten im
⦁⦁ welche Besonderheiten es bei Basalinsulinen und Basalinsulinanaloga gibt und Pfortaderblut und damit eine Hemmung
wann sie eingesetzt werden sollten. der hepatischen Glukosefreisetzung. Ein
Großteil des Insulins wird bei der an-
schließenden Passage durch die Leber
Einleitung Therapie oder einer Insulinpumpenthe- abgebaut und nur etwa 10 % des in der
rapie behandelt werden, basiert die In- Pfortader anflutenden Insulins erreichen
Mit der Entdeckung des Insulins vor nun- sulintherapie der Typ-2-Diabetiker pri- dann posthepatisch periphere Muskel-
mehr fast 100 Jahren durch Banting und mär meist auf einer Basalinsulintherapie oder Fettzellen. Hierbei erfolgt ein Abfall
Best wurde erstmalig eine wirksame The- in Kombination mit oralen Antidiabetika der Insulinkonzentration aus dem inter-
rapie des Diabetes mellitus Typ 1 einge- oder GLP-1-Rezeptoragonisten. Erst im stitiellen Raum der Langerhans-Inseln
führt und somit ein Überleben mit dieser weiteren Verlauf und bei Verlust der post- über das Pfortaderblut in die periphere
Stoffwechselerkrankung ermöglicht. Ne- prandialen Glukosekontrolle kommen Zirkulation von etwa 100 : 10 : 1 [Unger
ben Patienten mit einem Diabetes melli- dann komplexere Insulinregime durch 2012]. Dieser zentral-periphere oder he-
tus Typ 1 wurden im Lauf der Zeit auch Hinzunahme schnell wirksamer Insuli- pato-periphere Insulinquotient hat eine
zunehmend Patienten mit einem Diabetes ne in Form von zusätzlichen prandialen entscheidende Bedeutung in der Regu-
mellitus Typ 2 auf eine Insulintherapie Insulininjektionen oder der Verwendung lation der Glukosehomöostase (Abb. 1).
zur Blutzuckerkontrolle eingestellt. Auch von Mischinsulinen zum Einsatz. So führt eine Verdopplung der Insulin-
wenn sich heute zahlreiche neue Medika- freisetzung aus der Betazelle zu einer
mente zur Behandlung des Diabetes mel- 80%igen Hemmung der Glukosefreiset-
litus Typ 2 etabliert haben, bleibt die In- Physiologische zung aus der Leber, während die periphe-
sulintherapie auch für zahlreiche Patien- Insulinsekretion re Glukoseutilisation nur um ca. 20 %
ten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 ein gesteigert wird [Matteucci 2015].
zentraler Bestandteil ihrer pharmakolo- Unter physiologischen Bedingungen er-
gischen Therapie [Forst 2020]. Während folgt die Insulinabgabe aus den Betazel-
Patienten mit einem Diabetes mellitus len in Abhängigkeit von der aktuellen Subkutane
Typ 1 heute meist mit einer Basal-Bolus- Glukosekonzentration. Die Aktivität des Insulinsubstitution
autonomen Nervensystems oder der In-
1) Clinical Research Services Mannheim
kretine aus dem Darm können hierbei Bis zum heutigen Tag basiert die Insulin-
2) Johannes Gutenberg-Universität Mainz einen modulierenden Einfluss ausüben. therapie aus technischen Gründen wei-
272 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021Forst: Insulinentwicklung CME
testgehend auf einer subkutanen Insu-
lingabe. Hierbei folgt die Aufnahme des A Herz Insulin
10 – 30 pmol/l
B Herz
Insulins aus dem subkutanen Depot in
Insulin Insulin
die Blutbahn nicht der aktuellen Gluko- 10 – 30 pmol/l 15 – 40 pmol/l
sekonzentration, sondern unterliegt aus- Kapillar- Kapillar-
schließlich der Absorptionskinetik der bett bett
jeweiligen Insulinformulierung. Hier- Insulin
10 – 30 pmol/l
Insulin
15 – 40 pmol/l
bei entspricht die pharmakodynamische Leber Leber
s s
Wirkung des subkutan applizierten In- ea ea
n kr n kr
Pa Pfort- Pa Pfort-
sulins häufig nicht dem tatsächlichen ader ader
Bedarf mit der Folge von hyper- oder Insulin Insulin
15 – 40 pmol/l
100 – 1 000 pmol/l
hypoglykämischen Entgleisungen. Ne- Insulin
ben der glukoseunabhängigen Wirkung 15 – 40 pmol/l
teracreonte - AdobeStock
ist die gleichmäßige Verteilung des Insu-
Insulinverhältnis
lins unter Verlust des zentral-peripheren
Insulinquotienten als eine unphysiologi- ■ systemisch ■ hepatisch
sche Limitation der subkutanen Insulin-
therapie zu betrachten (Abb. 1). Wäh-
rend eine unzureichende Suppression der Abb. 1: Insulinkonzentration in verschiedenen Gefäß- und Gewebearealen (A) nach Freiset-
Glukagonfreisetzung und eine zu geringe zung aus der Betazelle und (B) nach subkutaner Injektion.
Suppression der hepatischen Glukose-
freisetzung Hyperglykämien bedingen Tag durch pharmakokinetische Grenzen um eine sehr komplexe Therapie handelt
können, bedeuten zu hohe periphere einer subkutanen Insulinzufuhr limitiert. und eine dauerhaft normoglykämische
Insulinspiegel eine Erhöhung des Hy- Während die Insulinfreisetzung unter Glukoseeinstellung mit den derzeitigen
poglykämierisikos insbesondere in der physiologischen Bedingungen streng in Möglichkeiten nur selten erreicht wer-
Nacht. Der Segen der Entdeckung der Abhängigkeit von der Glukosekonzen- den kann.
Insulintherapie für Patienten mit einem tration erfolgt, besteht die Herausforde-
Diabetes mellitus vor nunmehr 100 Jah- rung in der subkutanen Insulinsubstitu-
ren wird daher leider bis zum heutigen tion darin, die Insulindosis prospektiv Insulinentwicklung seit
für die nächsten Stunden möglichst ak- 1922
kurat abzuschätzen und dann ins sub-
Abkürzungen
kutane Gewebe in Form eines Depots Das Ziel in der Entwicklung neuer In-
zu applizieren. Einmal im subkutanen suline seit 1922 war es daher, die phar-
BIF Basal Insulin Fc
DEVOTE Comparing Cardiovascular
Gewebe deponiert, folgt die Wirkung makokinetischen Eigenschaften der sub-
Safety of Insulin Degludec des Insulins im Wesentlichen in Abhän- kutan verwendeten Insuline möglichst
versus Insulin Glargine in gigkeit von der gewählten Dosis und der nahe an die Kinetik einer physiologi-
Patients with Type 2 Diabe- für das jeweilige Insulinpräparat charak- schen Insulinsekretion unter Nüchtern-
tes at High Risk of Cardio- teristischen Pharmakokinetik. Hierbei und postprandialen Bedingungen anzu-
vascular Events kann die Absorptionskinetik des Insu- passen. Grundsätzlich muss ein basaler
GIP glukose-dependent lins aus dem subkutanen Gewebe durch Insulinbedarf zur Kontrolle der endo-
insulinotropic polypeptide einen Wechsel der Injektionsstelle oder genen Glukosefreisetzung aus der Leber
GLP glucagon-like peptide Schwankungen der lokalen Durchblu- von einem prandialen Insulinbedarf zum
HbA1c Hämoglobin A1c
tung im subkutanen Gewebe erheblich Abdecken der intestinalen Glukoseauf-
KDH Equilibrium-Konstanten
variieren und somit eine Ursache für nahme nach einer Mahlzeit abgegrenzt
zwischen Dimeren und
Hexameren
massive Blutzuckerschwankungen von werden. Es wurden daher langsam wir-
KMD Equilibrium-Konstanten Tag zu Tag darstellen. Darüber hinaus kende Insuline mit einer möglichst fla-
zwischen Monomeren und kann der Insulinbedarf von Tag zu Tag chen und langen Absorptionskinetik
Dimeren durch Veränderungen der Insulinsensi- zum Abdecken des basalen Insulinbe-
LADA late autoimmune diabetes bilität durch körperliche Aktivität oder darfs und schnell absorbierbare Insu-
in adults durch akute Erkrankungen erheblichen line zur schnellen und zeitlich begrenz-
NPH Neutrales Protamin Hage- Schwankungen unterworfen sein. Eine ten Insulinabdeckung für die intestinale
dorn unterschiedliche Absorption der intes- Glukoseaufnahme nach einer Mahlzeit
ORIGIN Outcome Reduction with tinalen Glukoseaufnahme kann eine angestrebt.
Initial Glargine Intervention
weitere Herausforderung bei der Wahl Während zunächst mit tierischen In-
SGLT sodium-dependent glucose
der korrekten Insulindosis darstellen. sulinen, die aus Bauchspeicheldrüsen
cotransporter
U100/U300 100 bzw. 300 Einheiten pro
Aus dieser Vielzahl von potenziellen geschlachteter Tiere gewonnen wurden,
Milliliter (E/ml) Einflussgrößen wird ersichtlich, dass es die subkutane Insulintherapie durchge-
sich bei der subkutanen Insulintherapie führt wurde, gelang mit Einführung der
Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021 www.diabetologie-online.de 273CME Forst: Insulinentwicklung
Insulinmolekül Handelsname Wirkeintritt Halbwertszeit Wirkdauer ihrer Anwendung sehr sorgfältig durch-
(Minuten) (Stunden) (Stunden) mischt werden. Selbst bei vorschriftsmä-
NPH-Insulin Huminsulin Basal®, ßiger Durchmischung der NPH-Insuline
Insuman Basal®,
90 5 – 10 13 – 16
durch 20-faches Schwenken der Ampul-
Protaphane®, le können NPH-Insuline eine erhebliche
Berlinsulin H Basal®
intraindividuelle pharmakokinetische
Insulin detemir Levemir® 60 7 – 13 16 –20 Variabilität von bis zu 50 % aufweisen
Insulin degludec Tresiba ®
60 25 > 42 [Heise 2004].
Insulin glargin U 100 Lantus®
60 7 – 13 20 – 30
Abasaglar®
Insulin glargin U 300 Toujeo® 60 18 – 19 26 – 34 Basalinsulinanaloga
Tab. 1: Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Charakterisierung unterschiedlicher Basal
insulinformulierungen; Wirkeintritt, Halbwertszeit und Wirkdauer sind Durchschnittswerte. Neben einer Reduktion der Insulinin-
jektionen von zwei täglichen Injektio-
gentechnischen Herstellung von Insulin veränderten Aminosäuresequenz und ei- nen auf eine tägliche Injektion sind bei
in den 1980er-Jahren die Herstellung ner dadurch bedingten verzögerten Ab- diesen Insulinen das flachere Wirkprofil
von Humaninsulin. Die gentechnische sorption aus dem subkutanen Gewebe in und eine Reduktion der pharmakoki-
Herstellung von Insulin erlaubte auch die Therapie des Diabetes mellitus einge- netischen und pharmakodynamischen
die gezielte Modifikation der Amino- führt. Einen Überblick über die derzeit Variabilität im Vergleich zu NPH-Insu-
säuresequenz mit dem Ziel, die physiko- in Europa zugelassenen Basalinsuline linen als wesentlicher Vorteil hervorzu-
chemischen Eigenschaften der Insuline gibt Tabelle 1. heben. Moderne Basalinsulinanaloga
so zu modulieren, dass die pharmako- machen ein Durchmischen der Insuline
kinetischen Profile nach der subkuta- vor der Injektion überflüssig und erlau-
nen Applikation dem physiologischen NPH-Insuline ben eine deutlich reproduzierbarere In-
Insulinbedarf möglichst nahe kommen. sulinwirkung mit einer verbesserten Glu-
Das Ziel war hierbei, Basalinsulinfor- Als ältester Vertreter der Verzögerungs- kosekontrolle und einer Reduktion des
mulierungen mit langen und flachen insuline wird bei NPH-Insulinen (Pro- Hypoglykämierisikos im Vergleich zu
Wirkprofilen sowie prandiale Insulin- taphane®, Insuman Basal®, Huminsu- NPH-Insulinen. Moderne Basalinsulin
formulierungen mit einer beschleunigten lin Basal®, Berlinsulin H Basal®) durch analoga ermöglichen eine bessere Abde-
Insulinabsorption aus dem subkutanen die Bindung des Insulins an das Eiweiß ckung des Insulinbedarfs über 24 Stun-
Gewebe zu entwickeln. So stehen heute Protamin eine verzögerte Absorption den mit einer Reduktion der Glukose
zahlreiche unterschiedliche Insulinfor- aus dem subkutanen Fettgewebe er- variabilität von Tag zu Tag.
mulierungen zur basalen und prandialen reicht. NPH-Insuline weisen eine Halb-
Insulinsubstitution zur Verfügung. wertszeit von ca. 5 bis 10 Stunden und
ein Wirkmaximum nach 5 bis 7 Stun- Insulin glargin U 100
den auf. Dieses Wirkmaximum und die
Basalinsuline/ relativ kurze Wirkdauer können mit Als erstes lang wirkendes Insulinana-
Verzögerungsinsuline Hypoglykämien in der Nacht und mit logon mit einer modifizierten Amino-
Insulinlücken am frühen Morgen und säuresequenz hat Insulin glargin U 100
Neben der Entwicklung über Zink- und späten Nachmittag bei zweimal tägli- (Lantus®, Abasaglar®) über viele Jahre
NPH (neutrales Protamin Hagedorn)- cher Injektion in Verbindung gebracht den Standard der Basalinsulintherapie
Insuline wurden in den letzten Jahren werden (Abb. 2). NPH-Insuline liegen für Patienten mit einem Diabetes melli-
mehrere Basalinsulinanaloga mit einer in einer Suspension vor und müssen vor tus Typ 1 und Typ 2 neu gesetzt. Insu-
lin glargin ist charakterisiert durch die
Kopplung zweier zusätzlicher Arginine
am C-terminalen Ende der B-Kette des
Humaninsulins sowie einen Austausch
Hyperinsulinämie Basalinsulinlücke
von Asparagin durch Glyzin in Positi-
on 21 der A-Kette. Insulin glargin liegt
in einer sauren Lösung zur Injektion vor.
Nach Injektion des Insulins in das subku-
tane Gewebe kommt es durch einen pH-
Anstieg zur Ausbildung amorpher Prä-
22.00 Uhr 8.00 Uhr
zipitate im subkutanen Gewebe mit der
■ physiologisches Insulinprofil ■ NPH-Insulin Folge einer verzögerten Aufnahme ein-
zelner Insulinmoleküle in die Blutbahn.
Abb. 2: Schematische Darstellung des Wirkprofils eines NPH-Insulins bei Injektion um 22.00 Mit Insulin glargin wurde erstma-
und um 8.00 Uhr. lig ein Insulin mit einer Wirkung über
274 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021Forst: Insulinentwicklung CME
24 Stunden in die Therapie des Diabe- im subkutanen Gewebe erfolgt eine lang- Hypoglykämien im Vergleich zu Insulin
tes mellitus eingeführt. Neben einer Re- samere Absorption des höher konzent- glargin U 100 bestätigt werden [Heller
duktion der Insulininjektionen von zwei rierten Insulin glargin U 300 in die Blut- 2012, Marso 2017]. Ähnlich wie bei In-
täglichen Injektionen auf eine tägliche bahn. Dies führt zu einer im Vergleich zu sulin glargin U 300 ergibt sich auch bei
Injektion sind bei diesen Insulinen das Insulin glargin U 100 nochmals stärker Insulin degludec durch die verlängerte
flachere Wirkprofil und eine Reduktion verzögerten Insulinwirkung und zu einer Wirkdauer eine stärkere Flexibilität im
der Variabilität in der Wirkung von Tag weiteren Reduktion der Absorptionsva- Injektionszeitpunkt. So zeigte sich unter
zu Tag als wesentliche Vorteile hervor- riabilität. In verschiedenen klinischen Variation der Injektionszeit innerhalb
zuheben. Insulin glargin U 100 zeichnet Studien konnten eine Reduktion nächt- von 8 bis 40 Stunden kein Einfluss auf
sich nicht nur durch eine verlängerte licher Hypoglykämien und eine vermin- die Qualität der Blutzuckerkontrolle
Wirkdauer und eine bessere Abdeckung derte Gewichtszunahme unter Insulin [Mathieu 2013].
des Insulinbedarfs über 24 Stunden aus, glargin U 300 im Vergleich zu Insulin
sondern auch durch eine stringentere glargin U 100 bei Patienten mit Typ-1-
Blutzuckerkontrolle insbesondere über oder Typ-2-Diabetes dargestellt werden. Sicherheit unter einer Therapie
die Nacht ohne einen Anstieg des Hypo- Darüber hinaus erlaubt diese Insulin- mit Basalinsulinen
glykämierisikos im Vergleich zu NPH- formulierung ein weiteres Flexibilisie-
Insulinen. ren des Zeitpunkts der Insulininjektion. Während bei Patienten mit einem Dia-
So zeigt ein Flexibilisieren des Injekti- betes mellitus Typ 1 eine Therapie mit
onszeitpunkts um ± 3 Stunden unter In- Insulin ohne Alternative ist, wurde die
Insulin detemir sulin glargin U 300 keinen Einfluss auf Sicherheit einer Therapie mit Insulin bei
die Stoffwechselkontrolle [Riddle 2015]. Patienten mit einem Diabetes mellitus
Durch Austausch der Aminosäure Thre- Übereinstimmend zeigt sich in den Stu- Typ 2 immer wieder kontrovers disku-
onin in Position B30 und Ankopplung dien mit Insulin glargin U 300 ein um tiert. Die Datenlage zur Sicherheit einer
einer langkettigen Fettsäure in Positi- 10 bis 15 % erhöhter Basalinsulinbedarf Therapie mit Insulin bei Patienten mit ei-
on B29 wird bei Insulin detemir (Leve- im Vergleich zu Insulin glargin U 100, nem Diabetes mellitus Typ 2 ist begrenzt
mir®) eine gesteigerte Bindung an das der auf einen vermehrten subkutanen und beschränkt sich derzeit im Wesent-
Eiweiß Albumin erreicht. Hierdurch Insulinabbau bei der verlängerten Ver- lichen auf zwei randomisierte, kontrol-
kommt es zu einer Bindung des Insu- weildauer des Insulins im subkutanen lierte Studien. In der Studie ORIGIN
lins an Albumin im subkutanen Gewebe Gewebe zurückgeführt wird. (Outcome Reduction with Initial Glar-
und in der Blutzirkulation, aus der es gine Intervention) wurde eine frühzei-
verzögert freigesetzt wird. Aufgrund der tige Therapie mit Insulin glargin U 100
intermediären Wirkdauer dieses Verzö- Insulin degludec im Vergleich zu einer Standardtherapie
gerungsinsulins ist häufig eine ein- bis überwiegend aus Sulfonylharnstoffen
zweimalige tägliche Injektion erforder- Ähnlich wie Insulin detemir basiert Insu- und Metformin bei prädiabetischen
lich. Klinisch konnte unter Insulin de- lin degludec (Tresiba®) auf einem gering Patienten und bei Patienten mit rela-
temir eine im Vergleich zu NPH-Insulin veränderten Humaninsulinmolekül, dem tiv frisch manifestem Diabetes mellitus
vergleichbare Wirkung bei geringerer eine langkettige Fettsäure (Hexadecan- untersucht. Nach einer durchschnittli-
Gewichtszunahme demonstriert werden dioyl) in Position B29 angehängt wurde. chen Beobachtungsdauer von 6,2 Jah-
[Rosenstock 2020]. Nach Injektion in das Unterhautfettge- ren zeigte sich unter der Therapie mit
webe bilden sich lange Multihexamer- Insulin glargin U 100 kein Unterschied
ketten, aus denen einzelne Insulinmono- im Hinblick auf das Risiko für einen
Insulin glargin U 300 mere an den Enden der Ketten langsam gemeinsamen Endpunkt aus kardiovas-
freigesetzt werden. Auch Insulin deglu- kulärem Tod, nicht tödlichem Myokard-
Insulin glargin steht auch in einer hö- dec bindet im subkutanen Gewebe und infarkt oder nicht tödlichem Schlagan-
her konzentrierten Formulierung mit in der Blutbahn an Albumin, welches fall im Vergleich zur Standardtherapie
300 Einheiten/ml (U 300; Toujeo®) mit ei- zur protrahierten Wirkung von Insulin [Gerstein 2012]. In der Studie DEVOTE
ner im Vergleich zu Insulin glargin U 100 degludec mit einer Halbwertszeit von (Comparing Cardiovascular Safety of
veränderten Pharmakokinetik zur Verfü- über zwei Tagen beiträgt [Heise 2012]. Insulin Degludec versus Insulin Glargi-
gung. Die dreifach höhere Konzentration Neben der langen Halbwertszeit und der ne in Patients with Type 2 Diabetes at
des Insulin glargin U 300 führt im Ver- geringen Absorptionsvariabilität wird High Risk of Cardiovascular Events)
gleich zu Insulin glargin U 100 zu einer die intravasale Bindung des Insulins an wurde die Sicherheit einer Therapie mit
Reduktion des Injektionsvolumens. Auch Albumin auch für die unter Insulin de- Insulin degludec im Vergleich zu Insulin
Insulin glargin U 300 liegt in saurer Lö- gludec darstellbare geringe Glukoseva- glargin U 100 untersucht [Marso 2017].
sung vor und präzipitiert aufgrund des riabilität von Tag zu Tag verantwortlich Bezüglich des primären Endpunkts, be-
pH-Anstiegs nach subkutaner Injekti- gemacht. In klinischen Studien konnten stehend aus kardiovaskulärem Tod,
on. Aufgrund des niedrigeren Volumens mit Insulin degludec eine Reduktion des nicht tödlichem Myokardinfarkt und
und einer Verkleinerung der Absorpti- Nüchternblutzuckerwerts und/oder eine nicht tödlichem Schlaganfall, zeigte sich
onsoberfläche des amorphen Präzipitats Verminderung nächtlicher und schwerer kein Unterschied zwischen den beiden
Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021 www.diabetologie-online.de 275CME Forst: Insulinentwicklung
über die Gefäßwand absorbiert werden,
600
können Insulinhexamere die Gefäßwand
sehr schlecht penetrieren und werden
sehr langsam über die Lymphbahnen
500 absorbiert. Bei den schnell wirkenden
Glukoseinfusionsrate (GIR) (mg/kg/min)
Insulinanaloga wurden durch gering-
fügige Modifikation in der Aminosäu-
400
resequenz die Equilibrium-Konstanten
zwischen Dimeren und Hexameren
300 (KDH) und zwischen Monomeren und
Dimeren (KMD) modifiziert, sodass die
Insulinmoleküle im subkutanen Depot
200
sehr schnell in Insulindimere und Insu-
linmonomere zerfallen und somit rasch
100 in die Blutbahn aufgenommen werden
können. Wie in Abbildung 3 dargestellt,
bedingt dies ein schnelleres Anfluten
0 (faster on) und Abfluten (faster off)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 des Insulins, was wiederum mit einem
Zeit (Stunden)
geringeren Glukoseanstieg nach einer
■ Insulinanalogon ■ Humaninsulin ■ faster on ■ faster off
Mahlzeit und einem reduzierten Hypo-
glykämierisiko in den Nüchternphasen
Abb. 3: Schematische Darstellung des Wirkprofils eines subkutan applizierten Humaninsulins zwischen den Mahlzeiten einhergeht.
und eines schnell absorbierbaren Insulinanalogons. Drei schnell wirkende Insulinanalo-
ga (Insulin lispro, Insulin aspart und In-
Behandlungsgruppen. Bei vergleichba- kungen unter SGLT-2-Hemmern oder sulin glulisin) stehen derzeit zur subku-
rer Senkung des HbA1c-Werts war die GLP-1-Rezeptoragonisten bleibt eine tanen Applikation zur Verfügung. Diese
Nüchternglukosekonzentration unter Insulintherapie jedoch ersatzlos. unterscheiden sich durch geringfügige
Insulin degludec im Vergleich zur mit Modifikationen der Aminosäuresequenz
Insulin glargin U 100 behandelten Grup- (Tab. 2). Die pharmakokinetischen und
pe signifikant niedriger. Das Risiko für Schnell wirksame Bolus-/ pharmakodynamischen Eigenschaften
nächtliche und schwere Hypoglykämien Mahlzeiteninsuline dieser schnell wirkenden Insulinanaloga
war unter Insulin degludec signifikant zeigen jedoch nur marginale Unterschie-
niedriger als unter Insulin glargin U 100. Während bei Basalinsulinen eine mög- de. In Clamp-Untersuchungen konnte
Die Therapie mit Insulin glargin und lichst langsame und konstante Absorp- eine geringfügig schnellere Absorption
Insulin degludec kann daher insgesamt tion aus dem subkutanen Gewebe an- von Insulin glulisin dargestellt werden,
als sicher eingestuft werden. Ein direkter gestrebt wird, sollen Mahlzeiteninsuli- was auf das Fehlen von Zn2+ in der For-
Vergleich einer Therapie mit Basalinsuli- ne nach der Injektion einen möglichst mulierung zurückgeführt wird [Arnolds
nen mit einer Therapie mit GLP (gluca- raschen Wirkeintritt aufweisen, um so 2010].
gon-like peptide)-1-Rezeptoragonisten exzessive Glukoseanstiege nach einer Durch die schnelle Dissoziation der
und SGLT (sodium-dependent glucose Mahlzeit zu verhindern. Insuline liegen Insulinhexamere im subkutanen Gewebe
cotransporter)-2-Hemmern im Hinblick in ihrer Formulierung in einem Equili- wird mit diesen schnell wirkenden Insu-
auf kardiovaskuläre Endpunkte liegt bis- brium aus Hexameren, Dimeren und linanaloga ein schneller Wirkbeginn in-
her nicht vor. Aufgrund der positiven Monomeren vor. Während Insulinmono- nerhalb von 10 bis 20 Minuten im Ver-
Datenlage für kardiorenale Endpunkte mere und Insulindimere relativ schnell gleich zu Normalinsulin (kurz wirkendes
für die SGLT-2-Hemmer und GLP-1-Re-
zeptoragonisten wird daher von vielen Insulin Handelsname Modifikation der Aminosäuresequenz
Fachgesellschaften der Einsatz dieser
Substanzen vor dem Beginn einer Ba- Insulin lispro Humalog®, Austausch von Prolin durch Lysin in
Liprolog®, Position B29
salinsulintherapie für Patienten mit ei- Insulin lispro Sanofi®,
nem Diabetes mellitus Typ 2 gefordert. Lyumjev®
Bei Patienten mit einem Diabetes melli- Insulin aspart Novorapid®, Austausch von Prolin durch Asparagin
tus Typ 2 und schnell fortschreitendem Insulin aspart Sanofi®, an Position B28
Verlust der Betazellfunktion, Patienten Fiasp®
mit einem LADA (late autoimmune dia Insulin glulisin Apidra® Austausch von Asparagin durch Lysin
betes in adults), Patienten mit katabol- in Position B3 und Austausch von Lysin
durch Glutamin in Position B29
ketoner Stoffwechsellage oder Patienten
mit Kontraindikationen oder Nebenwir- Tab. 2: Übersicht der derzeit verfügbaren schnell wirkenden Insulinanaloga.
276 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021Forst: Insulinentwicklung CME
Humaninsulin) mit 30 bis 60 Minuten stärken der lokalen Durchblutung am ckelten lang wirksamen Insulinformu-
und eine verkürzte Wirkdauer von Injektionsort zugesetzt. Im Vergleich zur lierung (Basal Insulin Fc, BIF) werden
2 bis 5 Stunden im Vergleich zu Nor- bisherigen Insulin-lispro-Formulierung zwei Insulinmoleküle an ein Fragment
malinsulin mit 5 bis 8 Stunden er- konnte durch diese Modifikation der einer humanen IgG-FC-Domain gekop-
reicht. Die maximale Wirkung entfal- Formulierung ein um ca. 12 Minuten pelt. In einer pharmakokinetischen und
ten schnell wirkende Insulinanaloga schnellerer Wirkeintritt und eine mehr pharmakodynamischen Untersuchung
nach 1 bis 1,5 Stunden, während dies als 3-fach höhere Insulinwirkung inner- konnte nach einmaliger Applikation die-
bei Normalinsulin nach 1,5 bis 3 Stun- halb der ersten 30 Minuten nach sub- ses Basalinsulins eine stabile glukose-
den der Fall ist. In zahlreichen Studien kutaner Applikation im Vergleich zur senkende Wirkung über 10 Tage nach-
konnten mit den schnell wirkenden In- klassischen Insulin-lispro-Formulierung gewiesen werden. Bei einem weiteren
sulinanaloga eine bessere postprandiale dargestellt werden [Linnebjerg 2020]. In einmal wöchentlich zu injizierenden
Glukosekontrolle und eine Reduktion der späten postprandialen Phase mehr Insulin, Insulin Icodec vom Hersteller
des Hypoglykämierisikos zwischen den als 4 Stunden nach der Injektion war die Novo Nordisk, handelt es sich um ein an
Mahlzeiten im Vergleich zu Normalin- Wirkung der neuen Insulin-lispro-For- drei Stellen der Aminosäuresequenz mo-
sulin dargestellt werden [Home 2012]. mulierung um ca. 50 % geringer als un- difiziertes Insulinanalogon, an das eine
Auch wenn mit der Einführung der ter der klassischen Formulierung. Diese C20-Icosan-Fettsäure gekoppelt wurde.
schnell wirkenden Insulinanaloga eine optimierte prandiale Pharmakokinetik Dieses Insulin weist eine starke Bindung
weitere Annäherung an ein physiolo- schlägt sich in den klinischen Studien an Albumin im subkutanen Gewebe, im
gisches Insulinprofil nach einer Mahl- als verbesserte postprandiale Gluko- Blut und im interstitiellen Raum auf, aus
zeit erreicht werden konnte, bleibt die sekontrolle und eine Reduktion später der es nur stark verzögert wieder freige-
Kinetik auch dieser schnell wirkenden postprandialer Hypoglykämien im Ver- setzt wird. Da sich nach Therapiebeginn
Insulinanaloga noch hinter der Kinetik gleich zur klassischen Formulierung nie- mit diesem Insulin erst eine Sättigung
einer prandialen Insulinfreisetzung aus der [Bue-Valleskey 2021, Klaff 2020]. In in der Bindung an Albumin einstellen
den Betazellen zurück. Das Ziel in der einer Studie mit Insulin lispro in der In- muss, kommt eine Steady-State-Kinetik
weiteren Entwicklung von Mahlzeiten- sulinpumpe konnte mit der schnelleren erst nach 3 bis 4 Wochen zustande. In
insulinen war es daher, Insuline mit ei- Insulin-lispro-Formulierung (Lyumjev®) einer Studie über 26 Wochen zeigte eine
nem noch schnelleren Wirkeintritt nach eine signifikant bessere postprandiale einmal wöchentliche Applikation von
der subkutanen Injektion zu entwickeln. Glukosekontrolle und eine Reduktion Insulin Icodec im Vergleich zu einer ein-
Da weitere Modifikationen der Ami- der Gesamthypoglykämien und der Hy- mal täglichen Applikation von Insulin
nosäuresequenz keine zusätzliche Ab- poglykämien im Tagesverlauf im Ver- glargin U 100 eine vergleichbare Glu-
sorptionsbeschleunigung ergaben, wur- gleich zur Insulinpumpentherapie mit kosekontrolle bei guter Verträglichkeit
de durch Zusatz von Hilfsstoffen in der der klassischen Insulin-lispro-Formu- [Rosenstock 2020].
Formulierung der Insuline eine verbes- lierung (Humalog®) dargestellt werden Wie bereits dargestellt, wird phy-
serte Absorption angestrebt. So wur- [Warren 2020]. siologisch die Freisetzung des Insulins
den der Formulierung von Insulin aspart Auch im Hinblick auf potenzielle aus den Betazellen über den aktuellen
Niacinamid (Vitamin B3) und L-Arginin selbstregulierende Insulinpumpensyste- Glukosespiegel reguliert, wobei gastro-
zugesetzt (Faster Insulin aspart, Fiasp®). me (Closed Loop, artifizielles Pankreas) intestinale Hormone wie GLP-1 oder
Hierbei bewirkt Niacinamid eine weite- verspricht man sich durch die beschleu- GIP (glukose-dependent insulinotropic
re Verschiebung des Equilibriums von nigte Absorption dieser ultraschnell wir- polypeptide), aber auch das autonome
Insulinhexameren hin zu Dimeren und kenden Insulinformulierungen erhebli- Nervensystem bereits vor einem An-
Monomeren und damit eine weitere Be- che Vorteile in der Glukosekontrolle. stieg der Glukosekonzentration einen
schleunigung der Insulinabsorption aus konditionierenden Effekt auf die Beta-
dem subkutanen Gewebe. Der Zusatz zellen ausüben können. Während bei
von L-Arginin wurde erforderlich, um Ausblick in der Menschen ohne Diabetes mellitus die In-
die Stabilität der Insulinformulierung in Insulintherapie sulinfreisetzung aus der Betazelle ständig
Lösung aufrechtzuerhalten. Durch diese an die aktuelle Glukosekonzentration
Modifikation in der Formulierung von Die derzeit am meisten verwendeten adaptiert wird, muss die Insulindosis für
Fiasp® konnte ein doppelt so schnelles Basalinsulinanaloga weisen eine Halb- die subkutane Therapie prospektiv ab-
Anfluten im Blut, eine 2-fache Insulinex- wertszeit von 20 bis 25 Stunden und geschätzt werden. Eine dauerhaft stabi-
position und eine 50 % höhere Insulin- ausreichend stabile pharmakokinetische le Blutzuckereinstellung innerhalb phy-
wirkung im Vergleich zum herkömmli- Profile mit einer relativ geringen Ab- siologischer Glukosekonzentrationen
chen Insulin aspart in den ersten 30 Mi- sorptionsvariabilität auf und werden in wird hierdurch oft nahezu unmöglich.
nuten nach der Injektion dargestellt der Regel einmal täglich appliziert. In Neue Möglichkeiten der kontinuierli-
werden [Heise 2015]. In einer neuen Entwicklung befindliche Insuline mit chen Glukosemessung in Verbindung
Formulierung des schnell wirkenden In- noch längeren Halbwertszeiten lassen in mit Insulinpumpen könnten insbeson-
sulinanalogons Insulin lispro (Lyumjev®) Zukunft eine einmal wöchentliche Ba- dere in Verbindung mit schnell wirken-
wurden Citrat zum Steigern der Gefäß- salinsulininjektion möglich erscheinen. den Insulinformulierungen diese Lücke
permeabilität und Treprostinil zum Ver- In einer vom Unternehmen Lilly entwi- weiter schließen und eine an die aktu-
Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021 www.diabetologie-online.de 277CME Forst: Insulinentwicklung
elle Glukosekonzentration angepasste lity than insulin glargine under steady-state 17. Unger RH, Cherrington AD: Glucagonocen-
Insulinzufuhr erlauben. Darüber hinaus conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes tric restructuring of diabetes: a pathophysio-
Metab 2012; 14: 859-864 logic and therapeutic makeover. J Clin Invest
könnten neue Technologien, die eine glu- 7. Heise T, Hövelmann U, Brøndsted L, Adrian 2012; 122: 4-12
koseabhängige Absorption des Insulins CL, Nosek L, Haahr H: Faster-acting insulin 18. Warren M, Tobian J, Ignaut D, Liu R, Cho JI:
aus dem subkutanen Gewebe ermögli- aspart: earlier onset of appearance and Improved postprandial glucose control with
greater early pharmacokinetic and phar- ultra rapid lispro (URLi) versus lispro with
chen, den aktuell tatsächlich benötigten macodynamic effects than insulin aspart. continuous subcutaneous insulin infusion in
Insulinbedarf besser abdecken. Hierbei Diabetes Obes Metab 2015; 17: 682-688 type 1 diabetes. EASD 2020: Abstract #58.
werden Insulinmoleküle an Trägerstoffe 8. Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre https://www.easd.org/virtualmeeting/home.
M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, html#!resources/improved-postprandial-
gekoppelt, die dann in Abhängigkeit von Philotheou A, Francisco AM, Pei H, Bode B: glucose-control-with-ultra-rapid-lispro-
der umgebenden Glukosekonzentration Insulin degludec, an ultra-longacting basal u rl i -ve r s u s - l i s p r o - w it h - c o nt i nu ou s -
das Insulin im subkutanen Gewebe frei- insulin, versus insulin glargine in basal-bolus subcutaneous-insulin-infusion-in-type-
treatment with mealtime insulin aspart in 1-diabetes-c931940e-e2b3- 4a0f-a3d4-
geben und damit eine glukoseabhängige type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): f4b1ed854c76 (Zugriff: 16.04.2021)
Wirkung des subkutan applizierten In- a phase 3, randomised, open-label, treat-to-
sulins ermöglichen. target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379:
1489-1497
Hepato-präferenzielle Insuline könn- 9. Home PD: The pharmacokinetics and
ten den hepato-peripheren Insulingradi- pharmacodynamics of rapid-acting insulin
enten wiederherstellen und somit eine analogues and their clinical consequences.
Diabetes Obes Metab 2012; 14: 780-788
optimierte Hemmung der hepatischen 10. Klaff L, Cao D, Dellva MA, Tobian J, Miura
Glukosefreisetzung bei geringerem Hy- J, Dahl D, Lucas J, Bue-Valleskey J: Ultra
poglykämierisiko durch übermäßige rapid lispro improves postprandial glucose
control compared with lispro in patients with
periphere Insulinwirkung an der Mus- type 1 diabetes: results from the 26-week
kelzelle erlauben. Alternative Applika- PRONTO-T1D study. Diabetes Obes Metab
2020; 22: 1799-1807 Korrespondenzadresse
tionswege wie die enterale Aufnahme Prof. Dr. Thomas Forst
11. Linnebjerg H, Zhang Q, LaBell E, Dellva
von Insulin mit einer Absorption in den MA, Coutant DE, Hövelmann U, Plum- Clinical Research Services
Pfortaderkreislauf könnten ebenfalls Mörschel L, Herbrand T, Leohr J: Pharma- Grenadierstraße 1
eine hepato-präferenzielle Insulinwir- cokinetics and glucodynamics of ultra rapid 68167 Mannheim
lispro (URLi) versus Humalog ® (lispro) in E-Mail: thomas.forst@crs-group.de
kung mit einer stärkeren Suppression younger adults and elderly patients with
der hepatischen Glukosefreisetzung bei type 1 diabetes mellitus: a randomised con-
geringerer peripherer Insulinwirkung trolled trial. Clin Pharmacokinet 2020; 59:
1589-1599 Manuskript eingegangen: 2. März 2021
mit einer verbesserten nächtlichen Glu- 12. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter Manuskript angenommen: 1. April 2021
kosekontrolle bei geringem Hypoglyk- NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE,
ämierisiko ermöglichen. Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen
K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse Interessenkonflikt
JB: Efficacy and safety of degludec versus Thomas Forst gibt an, dass er Angestellter bei
glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med Clinical Research Services ist und Mitglied in Be-
Literatur 2017; 377: 723-732 ratungsgremien der Unternehmen AstraZeneca,
1. Arnolds S, Rave K, Hövelmann U, Fischer A, 13. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma Bayer, Cipla, Eli Lilly, Eyesense, Fortbildungs-
Sert-Langeron C, Heise T: Insulin glulisine B, Cooper J, Franek E, Russell-Jones D, kolleg, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Bayer und
has a faster onset of action compared with Larsen J, Tamer SC, Bain SC; NN1250- Roche und dass er Referentenhonorare von den
insulin aspart in healthy volunteers. Exp Clin 3770 (BEGIN: Flex T1) Trial Investigators:
Unternehmen Abbott, AstraZeneca, Boehringer
Endocrinol Diabetes 2010; 118: 662-664 Efficacy and safety of insulin degludec in a
2. Bue-Valleskey J, Klaff L, Cho JI, Dellva MA, flexible dosing regimen vs insulin glargine Ingelheim, Berlin-Chemie, Cipla, Eli Lilly, Fortbil-
Schloot NC, Tobian J, Miura J, Dahl D: in patients with type 1 diabetes (BEGIN: dungskolleg, MSD, Novartis, Novo Nordisk und
Long-term efficacy and safety of ultra rapid Flex T1): a 26-week randomized, treat-to- Sanofi erhalten hat.
lispro (URLi) in adults with type 1 diabetes: target trial with a 26-week extension. J Clin
the PRONTO-T1D extension. Diabetes Ther Endocrinol Metab 2013; 98: 1154-1162
2021; 12: 569-580 14. Matteucci E, Giampietro O, Covolan V,
3. Forst T, Choudhary P, Schneider D, Linetzky Giustarini D, Fanti P, Rossi R: Insulin ad-
B, Pozzilli P: A practical approach to the ministration: present strategies and future
clinical challenges in initiation of basal directions for a noninvasive (possibly more
insulin therapy in people with type 2 diabetes. physiological) delivery. Drug Des Devel Ther
Diabetes Metab Res Rev 2020: e3418 2015; 9: 3109-3118
4. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, 15. Riddle MC, Yki-Järvinen H, Bolli GB,
Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield Ziemen M, Muehlen-Bartmer I, Cissokho
J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, S, Home PD: One-year sustained glycaemic
Yusuf S: Basal insulin and cardiovascular control and less hypoglycaemia with new
and other outcomes in dysglycemia. N Engl insulin glargine 300 U/ml compared with
J Med 2012; 367: 319-328 100 U/ml in people with type 2 diabetes using
5. Heise T, Nosek L, Rønn BB, Endahl L, basal plus meal-time insulin: the EDITION 1
Heinemann L, Kapitza C, Draeger E: Lower 12-month randomized trial, including
within-subject variability of insulin detemir 6-month extension. Diabetes Obes Metab
in comparison to NPH insulin and insulin 2015; 17: 835-842
glargine in people with type 1 diabetes. 16. Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, Silver R,
Diabetes 2004; 53: 1614-1620 Begtrup K, Hansen MV, Jia T, Goldenberg
6. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman R: Once-weekly insulin for type 2 diabetes
A, Rasmussen S, Haahr H: Insulin degludec: without previous insulin treatment. N Engl
four times lower pharmacodynamic variabi- J Med 2020; 383: 2107-2116
278 www.diabetologie-online.de Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021Forst: Insulinentwicklung CME
Fragen zur zertifizierten Fortbildung
100 Jahre Insulinentwicklung und kein Ende in Sicht
1. Insulin … 5. Welche Aussage zu Absorption und 8. Eine Verlängerung der Halbwertszeit
a) ist ein Eiweiß, welches aus 8 Eiweiß- Wirkung von Insulin trifft zu? von Basalinsulin …
ketten aufgebaut ist. a) Humaninsulin-Monomere passieren a) erhöht die Absorptionsvariabilität.
b) wird in den L-Zellen des Dünndarms die Gefäßwand stark verzögert. b) führt zu einer deutlicheren Ge-
produziert. b) Humaninsulin-Hexamere werden wichtszunahme.
c) wird in den Alphazellen des Pan überwiegend lymphatisch absor- c) führt zu einer Reduktion des Insu-
kreas produziert. biert. linbedarfs.
d) wird bei der Passage der Leber (First c) Humaninsulin-Monomere werden d) führt zu einer Akkumulation von
Pass) zu einem großen Teil abgebaut. überwiegend lymphatisch absor- Insulin im extrazellulären Raum.
e) ist physiologisch im peripheren Blut biert. e) führt zu einer Reduktion des Hypo-
höher konzentriert im Vergleich zum d) Subkutan appliziertes Insulin wird glykämierisikos.
Pfortaderblut. renal ausgeschieden.
e) Subkutan appliziertes Insulin wirkt
primär im Fettgewebe. 9. Schnelle Insulinanaloga …
2. Die postprandiale Freisetzung des a) erlauben im Vergleich zu Humanin-
Insulins … sulin eine bessere postprandiale Glu-
a) erfolgt direkt aus L-Zellen des 6. Welche Aussage trifft für Basalinsu- kosekontrolle.
Darms. line zu? b) haben eine erhöhte Neigung zur
b) aus den Alphazellen stimuliert die a) Basalinsuline sollten postprandial Selbstassoziation im Vergleich zu
Freisetzung von Glukagon aus den gespritzt werden. Humaninsulin.
Deltazellen. b) Basalinsuline werden schnell aus dem c) bedingen im Vergleich zu Humanin-
c) aus den Betazellen wird durch subkutanen Gewebe aufgenommen. sulin ein erhöhtes Hypoglykämieri-
Inkretine und das autonome Ner- c) Eine höhere Konzentration des In- siko.
vensystem moduliert. sulins in der Formulierung bedingt d) werden im subkutanen Gewebe in
d) wird durch Fette gehemmt. bei Insulin glargin U 300 ein größe- langen Insulinketten polymerisiert.
e) aus den Betazellen ist glukoseunab- res Injektionsvolumen. e) eignen sich nicht zur Insulinpumpen
hängig. d) Eine höhere Konzentration des Insu- therapie.
lins in der Formulierung bedingt bei
Insulin glargin U 300 eine stärkere
3. Die subkutane Insulintherapie … Albuminbindung. 10. Bei Patienten mit einem Diabetes
a) erlaubt eine physiologisch angepass- e) Eine höhere Konzentration des In- mellitus Typ 2 …
te Insulintherapie. sulins in der Formulierung bedingt a) sollte eine Basalinsulintherapie vor
b) bedingt einen hepato-peripheren bei Insulin glargin U 300 eine lang- dem Einsatz von GLP-1-Rezeptor
Insulinquotienten. samere Pharmakokinetik. agonisten erwogen werden.
c) verhindert Hypoglykämien. b) sollte eine Therapie mit GLP-1-Re-
d) ermöglicht nicht, dass das gegebene zeptoragonisten vor dem Einsatz ei-
Humaninsulin ins Blut gelangt. 7. Welche Aussage trifft für langwir- ner Basalinsulintherapie erwogen
e) mit Insulinanaloga erlaubt eine bes- kende Insulinanaloga zu? werden.
sere Annäherung an physiologische a) Lang wirkende Insulinanaloga wer- c) sollte eine Basalinsulintherapie nicht
Inulinkinetiken. den einmal monatlich injiziert. mehr eingesetzt werden.
b) Lang wirkende Insulinanaloga wei- d) erhöht die Insulintherapie das Keto
sen im Vergleich zu NPH-Insulinen azidoserisiko.
4. Schnell wirkende Insulinanaloga … eine stärkere Variabilität auf. e) sollte bevorzugt schnell wirkendes
a) werden im Blut überwiegend an c) Lang wirkende Insulinanaloga müs- Insulin in Verbindung mit oralen
Albumin gebunden. sen vor der Injektion aufwendig Antidiabetika zum Einsatz kommen.
b) werden nach Absorption in die Blut- durchmischt werden.
bahn in Proinsulin umgewandelt. d) Insulin glargin hat sich in einer End-
c) werden schnell mit dem Urin ausge- punktstudie (ORIGIN-Studie) als
schieden. sicheres Insulin erwiesen.
d) zeichnen sich durch eine s chnellere e) Insulin degludec eignet sich nicht
Absorption aus dem subkutanen Ge- zur Therapie des Diabetes mellitus
webe aus. Typ 2.
e) werden schnell enzymatisch abge-
baut.
Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 30, 4/2021 www.diabetologie-online.de 279CME Forst: Insulinentwicklung
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