Die CRP-Apherese: Eine neue Therapiemöglichkeit bei Inflammation - Pentracor
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CRP-Adsorber bei Inflammation Die CRP-Apherese: Eine neue Therapiemöglichkeit bei Inflammation Selective C-Reactive protein-apheresis in patients. Ries W, Heigl F, Garlichs C, Sheriff A, Torzewski J. Ther Apher Dial 2019 [Epub ahead of print] Das C-reaktive Protein (CRP) hat sich tische Inhibition oder Entfernung von in der Klinik als klassischer Marker zur CRP nach einem akuten Myokardinfarkt Überwachung des Entzündungsgesche- eine Kardioprotektion bewirken könnte. hens bei Infektionen, Inflammation und Bisher bestanden keine therapeutischen Traumata etabliert. CRP ist das klassi- Möglichkeiten, erhöhte CRP-Spiegel sche Akute Phase Protein, das an Ligan- nach einem akuten Myokardinfarkt rasch den von geschädigten Zellen bindet und zu senken. Durch die Verfügbarkeit ei- das Komplementsystem aktiviert. nes selektiven CRP-Adsorbers (Pent- Die Ergebnisse zahlreicher Tierversuche raSorb® CRP) besteht nun seit kurzem sprechen dafür, dass das CRP nicht nur diese Option. ein Marker, sondern auch ein Mediator Der selektive CRP-Adsorber ist ein re- für Entzündungen ist. In Tiermodellen Abb. 1: Der CRP-Adsorber PentraSorb® generierbarer, hocheffizienter Adsorber mit Kaninchen, die einen akuten Myo- CRP (Pentracor GmbH) zur selektiven mit einem niedrigen Volumen (30 ml). kardinfarkt gesetzt bekommen, führt ein CRP-Apherese. Die kumulative Behandlungszeit beträgt erhöhter CRP-Spiegel zu einem ver- 24 Stunden. größerten Infarktareal im Vergleich zur ker PM; N Engl J Med 2017; 377:1119). So wird es mit PentraSorb® CRP zum Kontrollgruppe ohne CRP-Erhöhung. Hier wurde erstmals eine antiinflamma ersten Mal möglich, selektiv CRP aus Gibt man in einem anderen Tiermodell torische Therapie bei Atherosklerose als dem Plasma zu entfernen. Der Adsorber Ratten mit einem Myokardinfarkt hu- therapeutisches Ziel eingesetzt. Der ge- ist für die Behandlung von Erkrankun- manes CRP, so ist das Infarktareal eben- gen Interleukin-1β gerichtete monoklo- gen in Verbindung mit erhöhten CRP- falls vergrößert; ein CRP-Inhibitor hebt nale Antikörper Canakinumab wurde 30 Konzentrationen ausgelegt. Mögliche diesen Effekt wieder auf (Pepys MB; Na- Tage nach einem Myokardinfarkt appli- therapeutische Indikationen sind: Myo- ture 2006; 440:1217). ziert. War das CRP nach der ersten Cana- kardinfarkt, Schlaganfall, globale zere Hohe CRP-Spiegel nach einem Myo- kinumab-Injektion innerhalb von 3 Mo- brale Ischämie (GCI) nach Reanimation, kardinfarkt korrelieren zudem mit ei- naten auf < 2 mg/L Blut gesunken, redu- akute Pankreatitis, Morbus Crohn und nem ungünstigeren Outcome durch zierte sich das Risiko für kardiovaskuläre rheumatische Erkrankungen. Herzinsuffizienz, Myokardruptur und Komplikationen um 25%. Dieser Effekt Der neue CRP-Adsorber wurde erstmals einer höheren Mortalität. So konnte ge- war vorhanden, obwohl die Patienten der an Schweinen mit künstlich induziertem zeigt werden, dass bei einem CRP-Wert CANTOS-Studie zu Beginn der Thera- Myokardinfarkt erforscht. Die Ergebnis- > 47.5 mg/l nach Myokardinfarkt die Pa- pie nur geringgradig erhöhte CRP-Werte se zeigen, dass durch die CRP-Apherese tienten signifikant häufiger eine Herz- (im Median 4,2 mg/l) hatten. die CRP-Spiegel der behandelten Tiere, insuffizienz bekamen und eine signifi- Die Situation unmittelbar nach einem verglichen mit denen der Sham-Kontrol- kant höhere kardiovaskuläre Ereignisra- akuten Myokardinfarkt stellt sich je- len, signifikant gesenkt werden konnten. te (MACE) innerhalb von 12 Mo. hatten doch anders dar: Der CRP-Spiegel be- Das Infarktareal war in der Apherese- (Stumpf C; Arch Med Sci 2017; 13:1086). ginnt nach circa 8 h in der Regel mas- gruppe signifikant kleiner, die linksven- Weitere Hinweise für die prognostische siv zu steigen und erreicht nach 36 bis trikuläre Herzfunktion war entsprechend Rolle des CRP nach Myokardinfarkt 48 h sein Maximum. Diese Daten führ- signifikant größer (Sheriff A; J Clin Apher kommen aus der CANTOS-Studie (Rid- ten zu der Annahme, dass eine therapeu- 2015; 30:15). 20 Nr. 6, 2019
CRP-Adsorber bei Inflammation Die Rolle von CRP bei akutem Myokardinfarkt Kontrolle CRP-Apherese Aus diesen Daten ließ sich das aktuel- le pathophysiologische Modell zur Be- deutung des CRP als Entzündungsme- diator herleiten: Während eines akuten Myokardinfark- tes kommt es durch die ischämiebedingte Mangelversorgung zu einer Schädigung der Kardiomyozyten. Bleibt die Ischä- mie bestehen, kommt es zu einer Nek- rose der Herzmuskelzellen. Im Falle ei- ner erfolgreichen Revaskularisation mit- Abb. 2: Querschnitt durch das Myokard 14 Tage nach induziertem Infarkt im Schweinemodell. Die tels perkutaner Intervention werden die Kreise lokalisieren die Infarktareale: Bei der Kontrolle (links) sind charakteristische transmurale Zellen wieder mit Blut versorgt und kön- Narben zu sehen, während das mit CRP-Apherese behandelte Tier (rechts) eine fleckige Nar- nen sich erholen. benmorphologie, d. h. mehr konserviertes Gewebe zeigt (nach Sheriff A; J Clin Apher 2015; 30:15). Allerdings kann es hierbei auch zu ei- ner lokalen Inflammation mit einer Is- chämie/Reperfusionsschädigung kom- men. Die Muskelzellen könnten über- leben, sind allerdings geschädigt und so oxidieren sie durch Einwirkung der lös- lichen Phospholipase IIa das Phospha- tidylcholin der Zellmembran zu Lyso- phosphatidylcholin. Bei hoher CRP-Konzentration bindet CRP irreversibel an Lysophosphatidyl- cholin, über C1q wird der klassische Komlementweg aktiviert. Dadurch wer- den geschädigte, aber noch lebensfähige Zellen als apoptotisch markiert, was die Phagozytose durch Makrophagen aus- löst. Auf diese Weise kann eine hohe CRP-Konzentration im Blut zu einer großen Infarktnarbe führen. Ohne die Abb. 3: Pathophysiologisches Modell zur Rolle des CRP nach akutem Myokardinfarkt. Markierung durch CRP könnten sich die Bei hoher CRP-Konzentration bindet CRP, markierte geschädigte Herzmuskelzellen werden von geschädigten Kardiomyozyten erholen Makrophagen phagozytiert. Zellen, die nicht mit CRP markiert wurden, können ihre Lebens und ihre Funktion wieder aufnehmen. fähigkeit wiedergewinnen. Diesem pathophysiologischen Mo- dell zufolge könnte eine Reduktion des CRP-Apherese als therapeutisches und 12 h nach Symptombeginn mittels CRP-Spiegels durch die selektive CRP- Verfahren zur Behandlung nach akutem PCI erfolgreich versorgt worden waren. Apherese zu einer Verkleinerung des In- Myokardinfarkt (STEMI) Die CRP-Apherese wurde als zusätzli- farktareals und damit zu einer besseren che Therapie angeboten. Ausgeschlossen Prognose nach einem akuten Myokard- Das Ziel der Pilotstudie CAMI1 war waren Patienten mit einem kardiogenen infarkt führen. es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Schock oder einem früheren kardiovas- Nach der erfolgreichen Evaluation der CRP-Apherese am Menschen nachzu- kulären Ereignis. Methode im Schweinemodell haben wir weisen und den Zusammenhang zwi- Der primäre Endpunkt war die Infarkt- in einer kontrollierten, explorativen kli- schen Infarktgröße, Myokardfunktion größe. Sie wurde von dem Deutschen nischen Studie (CAMI1) die Sicherheit und CRP-Konzentration bei Patienten Herzzentrum (Core-Lab) in einer ver- und Wirksamkeit der CRP-Apherese mit akutem STEMI wissenschaftlich zu blindeten Analyse mittels Kardio-MRT nach akutem Myokardinfarkt am Men- untersuchen: (nach 2-9 Tagen und 12 Wochen nach schen untersucht (Ries W; Ther Apher Es wurden Patienten mit einem akuten dem STEMI) ausgewertet. Als sekun- Dial 2019; e-pub). STEMI eingeschlossen, die zwischen 2 däre Endpunkte wurden neben der Si- Nr. 6, 2019 21
CRP-Adsorber bei Inflammation
cherheit der Apherese die LVEF und die Punktionsstelle, leichte Kopfschmer-
MACE untersucht. Die Behandlung er- zen nach der Behandlung, ein gerin-
folgte über periphere Venen. ges Ödem, leichter Temperaturanstieg,
leichtes Schwitzen und geringgradiger
Ergebnisse und Diskussion Blutdruckabfall als Nebenwirkungen
beschrieben, deren Behandlung jedoch
In der multizentrischen Pilotstudie nicht erforderlich war. Zwei Patienten
CAMI1 wurden zwischen November erwähnten ein leichtes Druckgefühl in
2015 und November 2018 1.558 Pati- der Brust, ein Patient hatte typische An-
enten mit akutem STEMI untersucht, gina pectoris. Die Therapie konnte am
von denen 83 Patienten in die Studie ein- nächsten Tag ohne Komplikationen fort-
geschlossen werden konnten. Alle Pa- Abb. 4: Laufende CRP-Apherese am Patienten gesetzt werden.
tienten erhielten eine Standardtherapie Im Durchschnitt wurden trotz massiver
für STEMI. Danach wurden die Patien- Sicherheit und Verträglichkeit CRP-Neusynthese in der akuten In-
ten entweder mit 2-3 CRP-Apheresen der CRP-Apherese flammationsphase 53% (± 15 %), maxi-
behandelt oder der Kontrollgruppe zu- mal 79% aus dem Plasma des Patienten
geordnet. Die Apheresegruppe (n=32) Die Behandlungen wurden insgesamt entfernt (Ries W; Ther Apher Dial 2019; e-
unterschied sich von der Kontrollgrup- gut von den Patienten vertragen, es tra- pub). Dabei wurden jeweils 6000 ml Plas-
pe (n=34) signifikant (p < 0,05) in einem ten keine schwerwiegenden Neben- ma prozessiert, was durchschnittlich dem
höheren Anteil an Patienten mit Diabe- wirkungen bei der CRP-Apherese auf. etwa 1,8-fachen Plasmavolumen der Pa-
tes mellitus und höherem BMI. Vereinzelt wurden Schmerzen an der tienten entspricht. Die Beladung wurde
überwiegend mit 500 ml Plasma durch-
geführt, danach erfolgte die Regenera-
Tabelle 1: Apherese-Daten (Mittelwert ± SD). tion der Säule.
1. Apherese 2. Apherese
Die CRP-Selektivität des Verfahrens ge-
(n = 13) (n = 13) genüber anderen Plasmaproteinen wur-
de untersucht. Die Reduktion des Ge-
Zeitintervall zwischen Symptombeginn und 27,5 ± 4,6 47,9 ± 5,4
samtproteins, der γ-Globulin-Fraktion
Start der Apherese [h]
und von Fibrinogen durch die Aphere-
Behandlungsdauer [h] 4,6 ± 0,8 4,9 ± 0,6 se [8,4% (± 6,2), 9,4% (± 6,0) bzw. 6,4%
CRP zu Beginn der Apherese [mg/l] 25,1 ± 11,1 30,2 ± 21,4 (± 12,2 )] entspricht den Werten anderer
selektiver Aphereseverfahren.
CRP nach der Apherese [mg/l] 12,1 ± 6,4 13,9 ± 10,9
Wir haben erstmals in einer kontrol-
CRP-Absenkung [%] 52,1 ± 9,9 54,8 ± 13,4 lierten Studie selektiv CRP mittels ei-
ner therapeutischen Apherese aus dem
Blutplasma entfernt. Durch die CRP-
Apherese konnten die CRP-Spiegel ef-
fektiv gesenkt werden, obwohl in einer
Phase erhöhter Syntheserate behandelt
wurde. Es kommen mehrere Erkrankun-
gen, die mit hohen CRP-Werten ein-
hergehen, für die Behandlung mit der
CRP-Apherese in Frage, wie die Sep-
sis, die Pankreatitis oder rheumatische
Erkrankungen. Der akute Myokardin-
farkt wurde als erste Erkrankung zum
Einsatz der Apherese gewählt, da hier
besonders intensiv die Pathophysiologie
Abb. 5: Kardio-MRT [late gadolinum enhancement (LGE), 8 Bildebenen des Herzens] einer Patientin von CRP und Infarktgröße erforscht ist.
(64 Jahre) mit STEMI (Vorderwand, Verursacherläsionen im proximalen RIVA, distalen RCX, Unsere Daten stützen die tierexperimen-
medialen RCA) 6 Tage nach Infarkt, die mit CRP-Apherese behandelt wurde. tellen Arbeiten zur Rolle des CRP und
Die perkutane koronare Intervention (PCI) fand 3 Stunden nach dem Einsetzen der Schmerzen der Infarktgröße.
statt. Es wurden 3 Stents eingesetzt. Es ist überraschenderweise keine Infarktnarbe nach- Es besteht bei allen Patienten mit erhöh-
weisbar, welche sich als heller weißer Bereich im schwarzen Muskelgewebe um den linken tem CRP eine gute Korrelation zu der
Ventrikel abzeichnen würde. Die linksventrikuläre Auswurfleistung betrug 64%. Größe des Infarktareals, d. h., je höher
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CRP-Adsorber bei Inflammation
Reduktion des CRP-Wertes unter 25 mg/l
CRP (mg/l)
CRP
Infarktgebiet
AUC Reperfusion +
Schwellenwert
25 mg/L CRP-Apherese
ng
igu
Ste
Infarktgröße
Zeit nach Einsetzen der Symptome (h)
Abb. 7: Nach unseren Studiendaten haben Patienten nach akutem
Abb. 6: Der gesamte CRP-Verlauf eines Patienten der Kontrollgruppe. Aus Myokardinfarkt mit einem CRP-Schwellenwert > 25 mg/l ein
dem anfänglichen CRP-Anstieg lässt sich die gesamte CRP-Exposition des größeres Infarktareal. Die CRP-Apherese nach Reperfusion führt
Patienten (12 bis 72 Stunden nach dem Beginn der Symptome) ermitteln, zu einem geringeren CRP-Spiegel, wodurch das Infarktareal sich
dargestellt als AUC (Area Under the Curve). verkleinert. Der Patient hat damit eine günstigere Prognose.
die CRP-Konzentration im Blut ist, des- maspiegel der Kontrollgruppe innerhalb Apherese zur Verfügung, um Pati-
to größer ist der Schaden im Myokard. der ersten 24 Stunden nach STEMI spie- enten im aktiven Entzündungsge-
Durch die CRP-Apherese konnten die geln nahezu perfekt die gesamte CRP- schehen zu behandeln.
CRP-Spiegel effektiv gesenkt werden. Exposition des Patienten wider (Abb. 6). OO Bei 2-3 Behandlungen an den 2-3 Ta-
Patienten mit einer gesteigerten CRP- Aus dieser Grafik kann man den CRP- gen nach AMI führt die CRP-Aphere-
Synthese nach einem STEMI profitie- Anstieg ableiten, welcher signifikant mit se zu signifikant kleineren Infarktgrö-
ren von der Apherese, sie haben ein sig- der CRP-Gesamtmenge über 12-72 h ßen und einem Erhalt der LVEF.
nifikant kleineres Infarktareal als zu er- (Area Under the Curve, AUC) korreliert. OO Patienten mit einer CRP-Synthese-
warten war. Bestimmt man zwei CRP-Werte in der Rate von > 0,65 mg/l/h profitieren be-
Es haben allerdings nicht alle Patienten Zeit von 8-24 Stunden nach Symptom- sonders von der CRP-Apherese.
nach einem STEMI ein deutlich erhöh- beginn, so kann man über den CRP-An- OO Die selektive CRP-Apherese könnte
tes CRP. Das führt zu folgenden Fragen: stieg den zu erwartenden Maximalwert eine neue therapeutische Option bei
Gibt es einen Schwellenwert, der zu ei- berechnen. Steigt das CRP über 0,65 mg/ der Behandlung des akuten Myokard-
ner schlechteren Prognose nach einem l/h an, muss mit einem maximalen CRP- infarktes darstellen.
STEMI führt? Gibt es Patienten, die Wert von über 25 mg/l gerechnet werden. OO Weitere mögliche therapeutische Indi-
voraussichtlich besonders von der CRP- Auf diese Weise lassen sich die Patienten kationen sind: Schlaganfall, globale ze-
Apherese-Therapie profitieren? In unse- ermitteln, die mit einer höheren Wahr- rebrale Ischämie (GCI) nach Reanima-
rer Studie liegt die Schwelle für ein grö- scheinlichkeit von der Therapie mittels tion, akute Pankreatitis, M. Crohn und
ßeres Infarktareal und eine schlechtere CRP-Apherese profitieren. rheumatische Erkrankungen.
Auswurfleistung nach einem STEMI bei
einem Wert von > 25 mg/l CRP nach Auf einen Blick Interessenkonflikte: Keine
48 Stunden nach Einsetzen der Symp-
tome. Der Wert liegt circa halb so hoch Die CRP-Apherese ist ein neues Aphe- Ausblick CRP-Apherese nach akutem Myokardin-
wie der Wert, der für Patienten mit einer reseverfahren zur selektiven Entfernung farkt: Im Mai 2019 wurde ein CAMI-Register gestartet.
Weitere Zentren sind willkommen.
schlechten Prognose nach einem STE- von CRP.
Kontakt: camireg@pentracor.de
MI bislang in der Literatur beschrieben OO CRP ist nicht nur ein Biomarker, der
wurde. Die empfindliche Methodik des Inflammation anzeigt, sondern spielt Besonderer Dank an die Studiengruppe CAMI1: W. Ries, F. Heigl, A.
Kardio-MRTs und der damit verbunde- auch eine zentrale Rolle im Entzün- Sheriff, C. Pflücke, S. Kelle, T. Lapinskas, H. Darius, S. Lehrke, S. Schmie-
del, J. Torzewski, H. Ince, S. Mitzner, P. Nordbeck, C. Butter, M. Zänker,
ne Einblick in den physikalischen Scha- dungsgeschehen. CRP führt Komple- C. D. Garlichs; Flensburg, Kempten, Berlin, Dresden, Immenstadt, Ros-
den am Herzen ist ausschlaggebend für ment-vermittelt zu Gewebeschäden. tock, Würzburg, Bernau
diesen niedrigeren Schwellenwert. OO Erstmals konnte eine Korrelation zwi-
Für die Identifikation der besonders von schen der CRP-Konzentration im Dr. Wolfgang Ries
der künftigen Behandlung profitierenden Blut und der Infarktgröße sowie der Klinik für Innere Medizin
Patienten ist ein Tool zur Bestimmung LVEF gezeigt werden. Ev.-Luth. Diakonissenanstalt
des voraussichtlichen CRP-Maximums OO Mit der CRP-Apherese steht ei- zu Flensburg, Flensburg
rieswo@diako.de
von großer Bedeutung. Die CRP-Plas- ne neue Form der therapeutischen
Nr. 6, 2019 23
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