Evaluation der Unterschiede der CT-basierten Lebervolumina zwischen freier und angehaltener Atmung. Auswirkungen auf die SIRT-Dosimetrie - OPUS 4

Evaluation der Unterschiede der CT-basierten
 Lebervolumina zwischen freier und
 angehaltener Atmung.
 Auswirkungen auf die SIRT-Dosimetrie.

 Klinik für Nuklearmedizin am
 Universitätsklinikum Erlangen

 Der Medizinischen Fakultät
 der Friedrich-Alexander-Universität
 Erlangen-Nürnberg
 zur
 Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
 vorgelegt von
 André Maximilian Thyroff

Als Dissertation genehmigt von der
 Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
 Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Torsten Kuwert
Gutachterin: PD Dr. Daniela Schmidt

Tag der mündlichen Prüfung: 26. Oktober 2021

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

Abstract/Zusammenfassung ................................................................................. 1
 Abstract ............................................................................................................. 1
 Zusammenfassung ........................................................................................... 3
1. Einleitung .......................................................................................................... 5
 1.1 Lebertumoren.............................................................................................. 5
 1.1.1 Formen und Häufigkeit ......................................................................... 5
 1.1.2 Therapieprinzipien................................................................................ 7
 1.2 Selektive intraarterielle Radiotherapie ........................................................ 8
 1.2.1 Wirkprinzip und Anwendungsgebiet ..................................................... 8
 1.2.2 Vorbereitende Diagnostik und Dosimetrie............................................ 9
 1.2.3 Komplikationen................................................................................... 12
 1.3 Computertomographie .............................................................................. 15
 1.3.1 Entwicklung und technische Grundlagen ........................................... 15
 1.3.2 Determinanten der Scangeschwindigkeit ........................................... 16
 1.3.3 Einfluss von Atembewegung auf CT-Serien ...................................... 16
 1.4 Fragestellung und Ziele der Studie ........................................................... 18
2. Materialien und Methoden .............................................................................. 19
 2.1 Herkunft der Daten, Einschlusskriterien und Patientenkollektiv ............... 19
 2.2 Computertomographen und Bilddaten ...................................................... 20
 2.3 Volumetrie/manuelle Segmentierung ........................................................ 22
 2.4 Bildartefakte .............................................................................................. 27
 2.5 Kraniokaudale Höhe ................................................................................. 28
 2.6 Auswirkungen der Lebervolumetrie auf die SIRT-Dosimetrie ................... 29
 2.6.1 Veränderungen der Organdosis in Abhängigkeit vom Lebervolumen 29
 2.6.2 Veränderungen der Therapieaktivität in Abhängigkeit vom
 Lebervolumen ............................................................................................. 30
 2.7 Statistische Auswertung............................................................................ 31
3. Ergebnisse ...................................................................................................... 32
 3.1 Unterschiede der CT-basierten Lebervolumina zwischen freier und
 angehaltener Atmung...................................................................................... 32
 3.1.1 Ergebnisse der Lebervolumetrie ........................................................ 32
 3.1.2 Intra- und Interobserver-Übereinstimmung ........................................ 36
 3.1.3 Bildartefakte ....................................................................................... 38

3.1.4 Kraniokaudale Höhe........................................................................... 41
 3.2 Auswirkungen der Lebervolumetrie auf die SIRT-Dosimetrie ................... 44
 3.2.1 Veränderungen der Organdosis in Abhängigkeit vom Lebervolumen 44
 3.2.2 Veränderungen der Therapieaktivität in Abhängigkeit vom
 Lebervolumen ............................................................................................. 46
 3.2.3 Zusammenfassung der dosimetrischen Überlegungen...................... 48
 3.2.4 Kasuistiken ......................................................................................... 49
4. Diskussion ...................................................................................................... 51
 4.1 Unterschiede der CT-basierten Lebervolumina zwischen freier und
 angehaltener Atmung...................................................................................... 51
 4.2 Auswirkungen der Lebervolumetrie auf die SIRT-Dosimetrie ................... 57
 4.3 Schlussfolgerung ...................................................................................... 63
5. Literaturverzeichnis ........................................................................................ 64
6. Abkürzungsverzeichnis ................................................................................... 74
7. Anhang ........................................................................................................... 75
8. Danksagung ................................................................................................... 76

Abstract/Zusammenfassung

Abstract

Background and objective
For dosimetric calculations before Selective Intraarterial Radiotherapy (SIRT)
in the Clinic of Nuclear Medicine of the University Hospital Erlangen liver
volumes are estimated based on CT series acquired under free breathing
conditions. Due to artefacts caused by breathing or movement, respectively,
volumetry and, therefore, dosimetric calculations can be incorrect. The aim of
this study was to quantify volume differences between livers in CT series
acquired under free breathing and under breathhold conditions and to evaluate
the impact of these differences on activity and resulting absorbed dose.

Methods
Corresponding CT-series of 20 patients were investigated. One SPECT/CT
(free-breathing CT / FBCT) and one PET/CT (breathhold CT / BHCT) series
each were available in all these subjects. Liver volumes (VFBCT and VBHCT
respectively) were determined using computer based manual segmentation.
Craniocaudal height (HFBCT and HBHCT respectively) was estimated and
imaging artefacts were recorded. Differences in craniocaudal height and
severity of imaging artefacts were correlated with volume differences. Under
the assumption of constant activity in liver tissue, the organ doses in the
different distribution volumes were calculated. Furthermore, the activities
required for certain doses in the different distribution volumes were
determined.

Results
In 11 out of 20 cases VFBCT was larger than VBHCT (p < 0.001). There was a
mean VBHCT of 1806.1 ml (±344.3 ml) and a mean VFBCT of 1821.7 ml (±350.8
ml). There were mean relative volume differences of 6.1 % (±4.8 %) using
VBHCT as reference.

 1

There was a significant strongly positive correlation between relative
differences in volume and craniocaudal height (r = 0,747, p < 0,001).
The FBCT series showed severe artefacts in 60 %, mild in 35 % and none in
5 %. The BHCT showed mild artefacts in 35 % and none in 65 %. There was
no significant correlation between the difference in artefact severity and the
relative volume differences.
Assuming a uniform distribution of activity and dose in the liver volumes,
required activities in the distribution volume VBHCT were overestimated in 11
out of 20 cases and underestimated in 9 out of 20 cases using the VFBCT.
Correspondingly, the resulting doses were underestimated in 11 out of 20
cases and overestimated in 9 out of 20 cases.

Conclusion
Using VFBCT instead of the gold standard VBHCT to measure liver volume, leads
to considerable inaccuracy in pretherapeutic dosimetry of SIRT. This may
cause undertreatment when therapeutic dose is too low or lead to adverse
events in the case of overdosing.

 2

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele
Für dosimetrische Berechnungen vor Durchführung einer selektiven
intraarteriellen Radiotherapie werden an der Klinik für Nuklearmedizin des
Universitätsklinikums Erlangen Lebervolumina aus CT-Serien bestimmt, die
unter freier Atmung akquiriert wurden. Aufgrund atmungs- bzw.
bewegungsbedingter Bildartefakte können Volumetrie und somit
Dosisberechnungen potentiell fehlerhaft sein. Ziel dieser Studie war es, die
Volumenunterschiede zwischen Lebern aus unter freier Atmung und unter
Atemstopp akquirierten CT-Serien zu quantifizieren und den Einfluss dieser
Unterschiede auf Aktivität und resultierende Dosis zu evaluieren.

Methodik
Es wurden korrespondierende CT-Datensätze von 20 Patienten untersucht.
Hierzu stand jeweils eine SPECT/CT (free-breathing CT / FBCT) und eine
PET/CT (breathhold CT / BHCT) zur Verfügung. Das Lebervolumen (VFBCT
bzw. VBHCT) wurde mittels computerbasierter manueller Segmentierung
bestimmt. Ebenfalls wurden die kraniokaudale Höhe (HFBCT bzw. HBHCT) der
Lebern abgeschätzt und Bildartefakte dokumentiert. Die Unterschiede in
kraniokaudaler Höhe und Ausprägung der Bildartefakte wurden in Korrelation
zu den gefundenen Volumenunterschieden gesetzt. Unter Annahme einer
konstanten Aktivität im Lebergewebe wurden die resultierenden Organdosen
in verschiedenen Verteilungsvolumina berechnet. Weiterhin wurde bestimmt,
welche Aktivität für bestimmte Zieldosen in unterschiedlichen
Verteilungsvolumina benötigt würde.

Ergebnisse
In 11 von 20 Fällen war das VFBCT größer als das VBHCT (p < 0,001). Das VFBCT
betrug im Mittel 1806,1 ml (±344,3 ml). Das VBHCT betrug im Mittel 1821,7 ml
(±350,8 ml). Die relativen Volumenunterschiede mit dem VBHCT als
Referenzwert betrugen im Mittel 6,1 % (±4,8 %).

 3

Es bestand ein signifikanter stark positiver Zusammenhang zwischen den
relativen Unterschieden von Volumen und kraniokaudaler Höhe (r = 0,747, p
< 0,001).
Beim FBCT fanden sich in 60 % schwere, in 35 % milde und in 5 % keine
Bildartefakte, beim BHCT in 35 % milde und in 65 % keine Bildartefakte. Eine
signifikante Korrelation zwischen der Höhe des Unterschieds in der
Artefaktausprägung und der Höhe des relativen Volumenunterschieds konnte
nicht gezeigt werden.
Eine gleichmäßige Verteilung von Aktivität und Dosis im Lebervolumen
zugrunde legend, wurden benötigte Aktivitäten im Verteilungsvolumen VBHCT
auf Grundlage des VFBCT in 11 von 20 Fällen über- und in 9 von 20 Fällen
unterschätzt. Entsprechend wurden die resultierenden Dosen in 11 von 20
Fällen unter- und in 9 von 20 Fällen überschätzt.

Schlussfolgerung
Die Verwendung des VFBCT anstelle des Goldstandards VBHCT zur Bestimmung
von Lebervolumina führt zu einer beträchtlichen Ungenauigkeit bei der
prätherapeutischen SIRT-Dosimetrie. Hieraus können einerseits ein
unzureichender Therapieerfolg, wenn die therapeutische Dosis zu niedrig, und
andererseits unerwünschte Nebenwirkungen, falls die Dosis zu hoch gewählt
wird, resultieren.

 4

1. Einleitung

1.1 Lebertumoren

1.1.1 Formen und Häufigkeit

Bei Lebertumoren unterscheidet man zwischen primären und sekundären
Formen. Zu den primären Tumoren gehören neben dem hepatozellulären
Karzinom (HCC) unter anderem auch das cholangiozelluläre Karzinom (CCC).
Lebermetastasen zählen hingegen zu den sekundären Tumoren (Crawford
und Liu 2010).
Häufigkeit und Verteilung maligner Lebertumoren wurden anhand von über
12000 am Institut für Pathologie in Köln untersuchten Gewebeproben wie folgt
charakterisiert: Mit 45 % fanden sich Metastasen als häufigste Formen. Das
Durchschnittsalter der Betroffenen lag bei 63,1 Jahren, wobei der
Männeranteil leicht überwog. Die häufigsten Ursachen stellten mit fast zwei
Drittel der Fälle Adenokarzinome dar, wovon wiederum fast die Hälfte
kolorektale Karzinome (KRK) waren. Es folgten mit absteigender Häufigkeit
Pankreas-, Mamma-, Magen- und Bronchialkarzinome. Die zweitgrößte
Gruppe innerhalb der Metastasen bildeten Absiedlungen neuroendokriner
Karzinome (16 %). Andere Ursachen waren deutlich seltener, beispielsweise
Metastasen maligner Melanome mit 2%, davon ein Viertel ausgehend von der
Aderhaut. Das HCC folgte den Lebermetastasen mit 28 % aller malignen
Tumoren als zweithäufigste Entität. Weitere Formen wie CCC, Gefäßtumoren
und Non-Hodgkin-Lymphome stellten einen geringeren Anteil dar (Kasper et
al. 2005).

Das KRK war zwischen 1990 und 2015 sowohl weltweit als auch in
Deutschland die Krebserkrankung mit der dritthöchsten Inzidenz und lag bei
den krebsassoziierten Todesursachen auf Rang zwei (Global Burden of
Disease Cancer Collaboration 2017). Die Zahl der Neuerkrankungen in
Deutschland betrug für das Jahr 2013 bei Frauen 28 360 mit einem mittleren
Erkrankungsalter von 72,9 Jahren und bei Männern 34050 mit einem mittleren

 5

Erkrankungsalter von 70,3 Jahren (Robert Koch-Institut 2016). Für diese
Tumorentität sind neben einer familiären Assoziation diverse weitere
Risikofaktoren, wie z. B. Rauchen, Übergewicht und der Verzehr roten
Fleischs bekannt, wohingegen körperliche Betätigung sowie obst- und
gemüsereiche Ernährung der Krankheitsentstehung vorzubeugen scheinen
(Johnson et al. 2013). Hereditäre Tumorsyndrome wie die familiäre
adenomatöse Polyposis und das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom
sind Beispiele für Präkanzerosen, welche die Entwicklung eines KRK bei
jüngeren Menschen begünstigen (Liang et al. 2015). Dasselbe gilt für
chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, insbesondere die Colitis ulcerosa
(Greenstein et al. 1981).

Die Häufigkeit von Lebermetastasen beim KRK und deren Einfluss auf die
Prognose der Erkrankung wurde von Hackl et al. anhand der zwischen 2002
und 2007 im Tumorzentrum Regensburg registrierten Fälle untersucht. Es
konnte gezeigt werden, dass fast 25 % der an einem KRK Erkrankten
entweder zum Zeitpunkt der Diagnose Lebermetastasen hatten oder im
Verlauf entwickelten. Vorhandensein und Anzahl der Metastasen
beeinflussten die Prognose folgendermaßen: Ohne Lebermetastasen betrug
die 10-Jahres-Überlebensrate fast 30 %, ab einer Metastase weniger als 5 %
und bei mehr als drei Metastasen weniger als 3 %. Wurde bei
Lebermetastasierung keine Leberresektion durchgeführt – was trotz
tendenziell über die Jahre gestiegener Raten bei fast Dreiviertel der
Betroffenen der Fall war – lag die 10-Jahres-Überlebensrate nur bei etwa 1 %
(Hackl et al. 2014).

Die Inzidenz des HCC in Deutschland war zwischen 1990 und 2015 deutlich
niedriger als im weltweiten Vergleich (Rang 13 bzw. Rang 6). Bei den
krebsassoziierten Todesursachen belegte es hierzulande allerdings den
achten Platz (Global Burden of Disease Cancer Collaboration 2017). An
Leberkrebs (sowohl HCC als auch CCC) erkrankten 2013 in Deutschland 2630
Frauen mit einem mittleren Erkrankungsalter von 71,1 Jahren und 6160
Männer mit einem mittleren Erkrankungsalter von 69,9 Jahren (Robert Koch-
Institut 2016). Das HCC tritt überwiegend nach dem 60. Lebensjahr in
 6

zirrhotischen Lebern auf. Entsprechend sind neben der Leberzirrhose selbst
auch eine Infektion mit Hepatitis B und C sowie Alkoholismus – insbesondere
in Kombination – eng mit der Entwicklung der Erkrankung vergesellschaftet.
Nur in einem kleinen Teil der Fälle entsteht das Karzinom in Abwesenheit
typischer Risikofaktoren und in nicht-zirrhotischen Lebern (Rabe et al. 2001;
Kubicka et al. 2000). Die mediane Überlebenszeit des unbehandelten HCC
variiert stark je nach dem initialen Tumorstadium, beträgt aber über alle
Stadien betrachtet lediglich wenige Monate (Khalaf et al. 2017).

1.1.2 Therapieprinzipien

Möglichkeit bzw. Erfolgsaussichten eines Therapieverfahrens an der Leber
hängen unter anderem von der funktionellen Reservekapazität (FRC,
functional remnant volume) des verbleibenden Gewebes, ab. Ausgedehnte
Leberresektionen mit einem Restgewebe von 25 % oder weniger gehen mit
einem erhöhten Risiko für postoperative Leberfunktionsstörungen (z. B.
verlängerte Prothrombinzeit und Hyperbilirubinämie) einher und sind mit
einem vermehrten Auftreten postoperativer Komplikationen assoziiert (Shoup
et al. 2003). Bei durch zugrundeliegende Leberzirrhose vorgeschädigtem
Parenchym sind ausgedehnte Resektionen mit einer erhöhten Mortalität
assoziiert (Chik et al. 2007).

Die Therapieentscheidung wird beispielsweise beim HCC durch Größe des
Tumors, Anzahl und Lage der Herde, Child-Pugh-Score, Pfortaderdruck sowie
Begleiterkrankungen beeinflusst. Während ein operatives Vorgehen
(Resektion oder Lebertransplantation) nur in frühen Stadien möglich ist, sind
multiple Herde, Fernmetastasierung oder Befall der Pfortader, Komorbiditäten
sowie eine eingeschränkte Leberfunktion Indikationen für nicht-operative
Maßnahmen (Llovet et al. 2003).

Das Spektrum der leitliniengerechten Therapieoptionen ist laut
Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlicher Medizinischer Fachgesellschaften –
hier bezogen auf das HCC und das metastasierte KRK – weit und umfasst

 7

neben chirurgischen Verfahren unter anderem die Gabe von
Chemotherapeutika sowie verschiedene lokalablative Maßnahmen wie die
transarterielle Chemoembolisation und die perkutane Ethanolinjektion
(Leitlinienprogramm Onkologie 2013; Leitlinienprogramm Onkologie 2017).

Die duale Blutversorgung der Leber und der Umstand, dass Lebertumoren ihre
Blutversorgung nicht wie gesundes Gewebe hauptsächlich über die Pfortader
(Crawford und Liu 2010), sondern typischerweise größtenteils über Äste der
Leberarterie beziehen (Breedis und Young 1954; Strohmeyer et al. 1987), ist
Grundlage für das im Folgenden diskutierte nicht-operative Therapieverfahren
selektive intraarterielle Radiotherapie.

1.2 Selektive intraarterielle Radiotherapie

1.2.1 Wirkprinzip und Anwendungsgebiet

Die selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) ist ein Verfahren, bei dem mit
 90
radioaktivem Yttrium (90Y) beladene Mikrosphären in einen Ast der
Leberarterie eingebracht werden. Es findet bei verschiedenen
fortgeschrittenen Tumorerkrankungen der Leber Anwendung und stellt gemäß
der Handlungsempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin
(DGN) unter anderem eine Therapieoption zur lokalen Tumorkontrolle in
palliativer Intention, aber auch zum präoperativen Downstaging von Tumoren
sowie zur Überbrückung der Zeit bis zu einer geplanten Lebertransplantation
dar (Müller et al. 2017). Grundsätzlich kann laut Empfehlung des
Radioembolization Brachytherapy Oncology Consortium (REBOC) die
Durchführung einer SIRT dann erwogen werden, wenn primäre oder
sekundäre Lebertumoren nicht resezierbar sind, die Tumorlast überwiegend
die Leber betrifft und von einer Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
auszugehen ist. Für den Fall, dass beide Leberlappen befallen sind, besteht

 8

die Möglichkeit, die betroffenen Bereiche in einer einzelnen oder in
aufeinanderfolgenden Sitzungen zu therapieren (Kennedy et al. 2007).
Die radioaktiven Mikrosphären gelangen entsprechend der Gefäßversorgung
vorwiegend in gut durchblutete Areale des Tumors, wie z. B. dessen
Peripherie, aber zum Teil auch in gesundes Gewebe (Campbell et al. 2000;
Campbell et al. 2001), embolisieren Kapillaren und führen durch direkte
Strahleneinwirkung zu histopathologisch nachweisbaren Veränderungen wie
Nekrose und Fibrose (Wang et al. 2013). Auf makroskopischer Ebene kann in
Folge der Therapie neben der Abnahme des Tumor- bzw. Gesamtvolumens
des therapierten Leberlappens auch eine Volumenzunahme des
kontralateralen Leberlappens beobachtet werden. Bei Therapie beider
Leberlappen kommt es entsprechend auf beiden Seiten zu einer
Volumenminderung (Jakobs et al. 2008; Paprottka et al. 2011). Für
verabreichte Zieldosen im Bereich von ca. 100-120 Gy konnten Studien ein
zumindest vorübergehendes Ansprechen und eine verlängerte Überlebenszeit
für verschiedene Tumorentitäten bei einem Teil der Behandelten zeigen
(Bhangoo et al. 2015; Mulcahy et al. 2009; Strigari et al. 2010).

Für die Therapie stehen aus Kunstharz (SIR-Spheres®) bzw. Glas
(TheraSphere®) gefertigte Präparate zur Verfügung, welche sich hinsichtlich
ihrer Größe, Dichte sowie der pro Mikrosphäre bereitgestellten spezifischen
Aktivität unterscheiden (Dezarn et al. 2011). Die mittlere bzw. maximale
 90
Eindringtiefe des Betastrahles Yttrium im Gewebe beträgt 2,5 bzw. 11 mm
mit einer mittleren und maximalen emittierten Energie von 0,9367 bzw. 2,27
MeV. Es zerfällt mit einer Halbwertszeit von 2,67 Tagen zum stabilen
90
 Zirkonium (Murthy et al. 2005).

1.2.2 Vorbereitende Diagnostik und Dosimetrie

Verschiedene bildgebende Verfahren sind vor der Durchführung einer SIRT
erforderlich. Hierzu gehören einerseits die Darstellung der Leber mittels
Computer- (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), um das Volumen

 9

von Tumor und nicht von Tumor befallenem Parenchym abschätzen zu
können, sowie angio- und szintigraphische Verfahren (Murthy et al. 2005).
Aufgrund von Gefäßvarianten, -kollateralen bzw. Shuntverbindungen kann es
im Rahmen einer SIRT zur Anreicherung der Mikrosphären außerhalb des
therapierten Bereichs, beispielsweise in Lunge, Gastrointestinaltrakt,
kontralateralem Leberlappen sowie Gallenblase, kommen. Durch eine
prätherapeutische Angiographie der Leberarterien kann ein solcher Abstrom
über Kollateralgefäße dargestellt und durch interventionellen Verschluss
derselben unterbunden werden. Durch die Gabe makroaggregierten Albumins
(99mTc-MAA) in der gewünschten Katheterposition mit anschließender planarer
Szintigraphie bzw. SPECT/CT (single photon emission computed
tomography), lassen sich die spätere Verteilung der Mikrosphären
intraabdominal sowie die Ausprägung des Lungenshunts abschätzen (Gates
et al. 2015). Ist von einer Strahlendosis der Lunge von mehr als 30 Gy
auszugehen und können gastrointestinale Kollateralen nicht wirksam
unterbunden werden, wird die Durchführung der SIRT laut REBOC nicht
empfohlen. Ebenso stellen organische Einschränkungen, wie eine
verminderte funktionelle Reserve der Leber und eine dauerhafte
Hyperbilirubinämie, Ausschlusskriterien für die Therapie dar (Kennedy et al.
2007).

Der Entscheidung über die zu verabreichende Aktivität im Rahmen einer SIRT
kommt insofern Bedeutung zu, als dass ein Zusammenhang zwischen dem
Therapieerfolg und der im Tumorgewebe erzielten Dosis besteht - umgekehrt
wurde auch ein Zusammenhang zwischen der Lungendosis und der
Entwicklung einer Strahlenpneumonitis dokumentiert (Ho et al. 1997). Dass
auch Funktionsstörungen der Leber dosisabhängig auftreten können, wurde
beispielsweise für die perkutane Strahlentherapie gezeigt (Russell et al.
1993).

Die Hersteller der Mikrosphärenpräparate empfehlen in den Handbüchern
unterschiedliche Methoden zur Berechnung der benötigten Therapieaktivität,
welche die Kenntnis von Lebermasse bzw. -volumina voraussetzen.

 10

Für Glasmikrosphären (TheraSphere®) und eine Zieldosis von 80 bis 150 Gy
kommt die Formel

 [ ] × !"#$ [ ]
 ä [ ] =
 50

zum Einsatz (Biocompatibles UK). Hierbei wird von einer gleichförmigen
Verteilung der Mikrosphären innerhalb des therapierten Leberanteils
ausgegangen, wohingegen für die Dosisberechnung der Harzmikrosphären
(SIR-Spheres®) von einer nicht gleichförmigen Verteilung der Mikrosphären
ausgegangen wird (Murthy et al. 2005). Der Hersteller empfiehlt zur
Berechnung der Aktivität die Body Surface Area (BSA)-Methode, für die neben
der Körperoberfläche, abgeschätzt aus Körpergröße und -gewicht mit Hilfe der
Formel

 ö ä ℎ [ % ] = 0,20247 × öß [ ]&,(%) × ℎ [ ]&,*%)

auch die Volumina von Tumor und therapiertem Bereich (Zielvolumen), also
Gesamtleber oder Leberanteilen, benötigt werden. Die zu verabreichende
Aktivität ergibt sich dann als

 +,-./ [ ]
 ä [ ] = ( ö ä ℎ [ % ] − 0,2) +
 !"#$ [ ]

Wird nur ein Teilbereich der Leber therapiert, ist anschließend noch mit einem
Korrekturfaktor – dem Verhältnis von Zielvolumen zu Gesamtvolumen der
Leber – zu multiplizieren (Sirtex Medical Limited 2017).

Das Medical Internal Radiation Dose (MIRD)-Schema, welches auf
grundsätzliche Überlegungen zur absorbierten Dosis von Gewebe in
Anwesenheit von Radionukliden zurückgeht (Loevinger und Berman 1968),
ermöglicht die Abschätzung der Dosis D in einem Bereich der Masse m durch
Kenntnis der Aktivität A eines Radionuklids (Howell et al. 1999). Ho et al.

 11

haben gezeigt, dass es unter Annahme einer resultierenden Dosis von 183,78
cGy nach Gabe von 0,037 MBq/g mit der Formel

 1
 183,78 [ ] × [ ] × T U
 0,037 [ ]
 [ ] =
 [ ]

bzw. ihrer vereinfachten Form

 49670 [ ] × [ ]
 [ ] =
 [ ]

möglich ist, Dosen in den drei Kompartimenten Lunge, Lebertumor sowie
 90
gesunder Leber nach Gabe von Y im Sinne des so genannten Partition
model abzuschätzen. Die rechnerisch ermittelten Ergebnisse stimmten gut mit
den Ergebnissen durch direkte Dosimetrie im Rahmen einer Laparotomie
überein. Der in die Lunge gelangende prozentuale Anteil der Aktivität – der
Lungenshunt – wurde dabei durch die prätherapeutische Gabe von 99mTc-MAA
abgeschätzt. Für die auf Tumor und gesundes Lebergewebe entfallende
Restaktivität wurden Unterschiede in der Verteilung zwischen den beiden
Kompartimenten berücksichtigt. Zur Abschätzung dieses Tumor-Nichttumor-
Verhältnisses diente neben den jeweiligen Volumina die dort gemessene
Aktivität von 99mTc-MAA (Ho et al. 1996).

1.2.3 Komplikationen

Hinsichtlich möglicher Komplikationen einer SIRT unterscheidet die
Handlungsempfehlung der DGN folgende Formen nach Häufigkeit und
Schwere: Als überwiegend passagere, sehr häufige Nebenwirkungen werden
Fatigue, Krankheitsgefühl und Fieber und als häufige Nebenwirkungen
Übelkeit und Erbrechen sowie das Postembolisationssyndrom durch
Kunstharzmikrosphären gelistet. Als nicht häufig aber schwerwiegend werden
 12

gastroduodenale Ulzera, Pankreatitiden und Cholezystitiden durch
Anreicherung von Mikrosphären außerhalb der Leber, Einschränkungen der
Leberfunktion durch Strahlung, Infektionen im Bereich von Leber und
Gallensystem sowie die Strahlenpneumonitis genannt (Müller et al. 2017).
In einer Erhebung über einen Beobachtungszeitraum von sechs Monaten
nach SIRT wurden Allgemeinsymptome wie Fieber und Appetitlosigkeit und
gastrointestinale Nebenwirkungen wie Bauchschmerz, Übelkeit und
Erbrechen bei mehr als der Hälfte der Untersuchten dokumentiert.
Funktionsstörungen der Leber zeigten sich bei insgesamt 44%, wobei der
Großteil auf laborchemische Veränderungen von AST, AP, INR, Albumin oder
Bilirubin entfiel. Bei mehr als einem Fünftel entsprach mindestens eine dieser
Veränderungen einem Grad 3 oder höher nach der Klassifikation Common
Terminology Criteria for Adverse Events. Klinische Erscheinungen einer
eingeschränkten Leberfunktion wie Enzephalopathie (2,3%), Ikterus (2,3%)
und Aszites (1,2%) wurden vergleichsweise selten beobachtet (Roberson et
al. 2016).

Für einen sich vier bis acht Wochen nach SIRT entwickelnden
Symptomkomplex aus Ikterus (mit einem Gesamtbilirubin von mehr als 3
mg/dl) und Aszites, welcher sich weder durch Gallenwegsobstruktion noch
durch einen Tumorprogress erklären lässt, haben Sangro et al. 2008 den
Begriff REILD (radioembolization-induced liver disease) etabliert. Das
histopathologische Korrelat dieser Komplikation scheint ein sinusoidales
Obstruktionssyndrom zu sein (Sangro et al. 2008). Die REILD ist somit von
der aus der perkutanen Strahlentherapie bekannten RILD (radiation-induced
liver disease) abzugrenzen, welche meist anikterisch verläuft. Eine dritte mit
antineoplastischen Therapieverfahren assoziierte hepatische Komplikation ist
die CMILD (combined modality-induced liver damage) nach Chemotherapie in
Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, für die Ikterus, Gewichtszunahme,
Hepatomegalie, Oberbauchschmerz sowie Hyperbilirubinämie und ein Anstieg
der Transaminasen typisch sind (Lawrence et al. 1995). Die REILD wurde als
klinisch sehr ähnliche Erscheinung beschrieben, was durch die Tatsache
gestützt wird, dass eine begleitende Gabe von Chemotherapeutika mit einem
erhöhten Risiko für diese Komplikation einhergeht. Außerdem besteht unter
 13

anderem ein Zusammenhang mit der Höhe der verabreichten Aktivität relativ
zum Zielvolumen (odds ratio/OR von 1,6 bei mehr als 0,8 GBq/l) (Sangro et al.
2008). Eine verminderte funktionelle Reserve der Leber, beispielsweise durch
ein geringes Organvolumen, ist als Risikokonstellation bei zugrundeliegender
Leberzirrhose zu werten. Die REILD kann zwar potentiell letal verlaufen, ist
jedoch in der Mehrzahl der Fälle ein vorübergehender Zustand (Gil-Alzugaray
et al. 2013).

Eine Strahlenpneumonitis nach SIRT wurde von Leung et al. in ihrer Studie
als sich frühestens einen Monat nach Therapie entwickelnde fortschreitende
restriktive Ventilationsstörung ohne zugrundeliegende infektiöse oder
kardiovaskuläre Ursache definiert. Von dieser Erkrankung waren fünf der
insgesamt neun Behandelten betroffen, bei denen ein Lungenshunt von mehr
als 13% angenommen worden war. In histologisch aufgearbeiteten Präparaten
der Betroffenen konnten für eine Pneumonitis typische Veränderungen sowie
Mikrosphärenablagerungen nachgewiesen werden (Leung et al. 1995). Als
Dosisgrenzen, welche zum Schutz vor einer Strahlenpneumonitis in der Lunge
nicht überschritten werden sollten, wurden 30 Gy bei einer einzelnen bzw. 50
Gy kumulativ bei mehreren Therapiesitzungen vorgeschlagen (Ho et al. 1997).

Extrahepatische Ablagerungen der im Rahmen der SIRT eingebrachten
Mikrosphären werden auch in entzündlich veränderten Teilen des
Gastrointestinaltrakts gefunden. Ulzera oder Cholezystitiden können Wochen
bis Monate nach der Therapie symptomatisch werden (Crowder et al. 2009).

 14

1.3 Computertomographie

1.3.1 Entwicklung und technische Grundlagen

Die Computertomographie wird seit den Siebzigerjahren des 20. Jahrhunderts
in der medizinischen Diagnostik eingesetzt. Sie basiert auf der
unterschiedlichen Schwächung, die ein Röntgenstrahl beim Durchtritt durch
ein Objekt aus verschiedenen Richtungen erfährt und welche von Detektoren
erfasst wird. Nach computergestützter Bildrekonstruktion wird die jeweilige
Schwächung im Bereich eines Bildpunkts in Form von Graustufen, den
Hounsfield-Einheiten, dargestellt (Prokop 2007b). Die vorher bei Geräten
übliche schichtweise Abtastung wurde durch die in Erlangen entwickelte
Spiral-CT, bei der die Bildakquise bei kontinuierlichem Tischvorschub durch
einen rotierenden Detektor bzw. eine rotierende Röntgenquelle erfolgt,
abgelöst (Kalender et al. 1990). Die Einführung von Geräten mit mehr als einer
Detektorzeile (Multislice-Scanner) in den Neunzigerjahren des 20.
Jahrhunderts erlaubte höhere Scangeschwindigkeiten ohne Einbußen
hinsichtlich der Bildqualität (Hu 1999; Liang und Kruger 1996). Durch die
stetige technische Weiterentwicklung der CT, beispielsweise mit der Dual-
Source-Technologie, bieten sich durch höhere räumliche und zeitliche
Auflösung neue diagnostische Möglichkeiten (Achenbach et al. 2006;
Kalender 2006).

Entscheidende technische Komponenten des CT-Geräts beherbergt die um
das untersuchte Objekt rotierende Gantry. Hierzu gehört zum einen der
Röntgenstrahler, in welchem die Bewegungsenergie der zwischen einer
Kathode und einer Anode beschleunigten Elektronen anteilig zu
Röntgenstrahlung wird. Ein Generator stellt die hierfür benötigte elektrische
Leistung bereit. Dem Röntgenstrahler gegenüber liegen Festkörper-
Szintillationsdetektoren aus strahlenempfindlichem Material, welche
absorbierte Röntgenstrahlen in Lichtsignale umsetzen, die wiederum von
Silizium-Photodioden in elektrische und schließlich digitale Informationen
umgewandelt werden (Flohr 2011).

 15

1.3.2 Determinanten der Scangeschwindigkeit

Die Anzahl der verwendeten bzw. verfügbaren Detektorzeilen beeinflusst die
Leistung des CT-Geräts insofern, als dass durch die Erfassung von
Informationen durch mehrere nebeneinanderliegende Detektorzeilen der
gescannte Bereich vergrößert und gleichzeitig die hierfür benötigte Zeitdauer
reduziert werden kann. Kürzere Scandauern werden auch durch eine kürzere
Rotationszeit – die Zeit, die der Detektor für einen Umlauf benötigt – erreicht.
Gleiches gilt für einen höheren Pitch factor – das Verhältnis aus Tischvorschub
pro Röhrenumlauf zur Gesamtkollimation (gleichzeitig durch die
Detektorzeilen erfasster Bereich).

Die Frage, ob die diagnostische Leistung von CT-Geräten mit mehreren
Detektorzeilen durch verringerte Scandauern und weniger ausgeprägte
Bildartefakte geringer sei als die von Geräten mit einer oder nur wenigen
Detektorzeilen, war bereits Forschungsanlass in verschiedenen
medizinischen Fachbereichen (Hara et al. 2001; Karcaaltincaba und Foley
2005; Prologo et al. 2005).

1.3.3 Einfluss von Atembewegung auf CT-Serien

Falls atemverschiebliche Organe sich während der CT-Akquisition bewegen,
können Bildartefakte wie z. B. Doppelkonturen oder Stufen entstehen. In
rekonstruierten Bildserien sind diese besonders ausgeprägt. Dort kommt es
zur scheinbaren Verlängerung und Verkürzung oder Unterbrechung von
Strukturen (Prokop 2007a). Atemverschiebliche Bauchorgane wie die Leber
oder Nieren können sich bei Ein- und Ausatmung um bis zu zwei Zentimeter
bewegen (Balter et al. 1996).

Die Leber und weitere Oberbauchstrukturen können durch Atembewegungen
während des CT-Scans von Bildartefakten betroffen sein, insbesondere wenn
Geräte mit einer oder nur wenigen Detektorzeilen zum Einsatz kommen, wie

 16

in der Vergangenheit mehrfach dokumentiert wurde (Balter et al. 1996; Beyer
et al. 2005; Vogel et al. 2007). Beyer et al. konnten zeigen, dass es durch
flache Atmung während eines Scans an Geräten mit einer oder mehreren (bis
zu 16) Detektorzeilen regelhaft zu solchen Bildartefakten im Sinne von
unscharfen Strukturen und Kanten, Stufenbildung und Diskontinuitäten
kommt. Diese Bildartefakte nehmen in Häufigkeit und Schwere mit
zunehmender Anzahl der Detektorzeilen ab (Beyer et al. 2005).

Dass die Atembewegung – real oder simuliert in Phantomstudien – ebenfalls
einen Einfluss auf das anhand der CT-Serien ermittelte Volumen der bewegten
Strukturen haben kann und dass Volumina im Vergleich zur CT-Akquisition bei
angehaltener Atmung bzw. statischen Bedingungen sowohl über- als auch
unterschätzt werden können, ist bereits in mehreren Studien gezeigt worden
(Balter et al. 1996; Chen et al. 2004; Fredberg Persson et al. 2011; Rodríguez-
Romero und Castro-Tejero 2014).

 17

1.4 Fragestellung und Ziele der Studie

In der Klinik für Nuklearmedizin am Universitätsklinikum Erlangen wird die zur
Planung einer selektiven intraarteriellen Radiotherapie notwendige
 99m
Verteilungsdiagnostik mittels Tc-MAA-SPECT/CT an einem
Computertomographen mit einer geringen Anzahl an Detektorzeilen
durchgeführt. Dies geschieht aufgrund seiner niedrigen Scangeschwindigkeit
unter freier Atmung. Für die im Anschluss an die Therapiesitzung
 90
durchgeführte Verteilungsdiagnostik mittels Y-PET/CT kommt ein
Computertomograph mit mehr Detektorzeilen zum Einsatz. Dessen höhere
Scangeschwindigkeit ermöglicht eine Bildakquise bei Atemstopp.

Dass sich CT-basierte Volumina zwischen freier und angehaltener Atmung
bzw. zwischen statischen und nicht statischen Bedingungen unterscheiden
können und dass die unter weitgehend statischen Bedingungen ermittelten
Volumina dem tatsächlichen Volumen besser entsprechen, als die unter nicht
statischen Bedingungen ermittelten, ist bekannt. Die Größenordnung der
Unterschiede der CT-basierten Lebervolumina zwischen freier und
angehaltener Atmung derselben Person an zwei spezifischen CT-Geräten soll
im Rahmen dieser Arbeit evaluiert werden.

Lebervolumina können zum Zweck der Therapieplanung bzw. Dosimetrie für
die SIRT anhand der aus dem 99mTc-MAA-SPECT/CT stammenden CT-Serien
bestimmt werden. Modelle zur Dosisabschätzung gehen von einem direkten
Zusammenhang zwischen dem Verteilungsvolumen und der aus einer
bestimmten Aktivität resultierenden Dosis aus. Vorausgesetzt, dass die aus
 99m
dem Tc-MAA-SPECT/CT ermittelten Volumina die tatsächlichen Volumina
nicht korrekt widerspiegeln, ergäbe sich hieraus eine potenziell fehlerhafte
Abschätzung von Dosis und Aktivität. Ein Vergleich dosimetrischer
Berechnungen auf Grundlage dieser und der aus dem 90Y-PET/CT ermittelten
Lebervolumina soll dies veranschaulichen.

 18

2. Materialien und Methoden

2.1 Herkunft der Daten, Einschlusskriterien und
Patientenkollektiv

Diese retrospektive Studie wurde gemäß den Bestimmungen der
Ethikkommission im Einklang mit dem bayerischen Krankenhausgesetz
durchgeführt.

Es wurden die Bilddaten von 32 Personen gesichtet, bei denen zwischen
Februar 2015 und Februar 2016 eine SIRT am Universitätsklinikum Erlangen
 99m
durchgeführt worden war. Die entsprechenden Bilddaten von Tc-MAA-
SPECT/CT und 90Y-PET/CT wurden hierzu im DICOM-Format aus der lokalen
Datenbank der Klinik für Nuklearmedizin heruntergeladen und auf einen für die
Auswertung vorgesehenen PC in den Räumlichkeiten der Klinik übertragen.
Die Darstellung erfolgte mit der Software aycan OsiriX PRO (s. u.), welche
auch eine Anwendung zur manuellen Segmentierung enthält.

Kriterien für den Einschluss in die Studie waren neben der Verfügbarkeit
beider Datensätze die vollständige Abbildung der Lebern sowie eine
ausreichende gute morphologische Abgrenzbarkeit von ihren
Nachbarstrukturen. Um dies abzuschätzen, wurden beide Datensätze in
getrennten Fenstern nebeneinander geöffnet und verglichen. Falls zwei
Therapiesitzungen durchgeführt worden waren, wurden zunächst die
Bilddaten der ersten SIRT überprüft. Bei Unvollständigkeit oder Mängeln
wurde auf die Bilddaten der zweiten zurückgegriffen. In zwei Fällen waren
nicht beide geforderte Datensätze in der Datenbank abrufbar. In drei Fällen
war die Leber nur unvollständig abgebildet (Fehlen einiger Schichten kranial
oder kaudal). In weiteren drei Fällen war die Abgrenzbarkeit der Leber von
umliegenden Strukturen zwischen den Datensätzen unzureichend für eine
zielführende Segmentierung. Aufgrund eines Programmfehlers konnten
manche Segmentierungsdaten nicht abgespeichert werden. Aufgrund dieser

 19

genannten Einschränkungen mussten die Datensätze von insgesamt zwölf
Personen von der Analyse ausgeschlossen werden.
Die Bilddaten von 17 Männern und drei Frauen mit einem medianen Alter von
63,5 (46 - 84) Jahren gingen in die finale Auswertung ein. Die Lebermalignome
verteilten sich innerhalb der Gruppe wie folgt: in neun Fällen lagen Metastasen
eines KRK vor, in acht Fällen ein HCC und in drei Fällen Metastasen eines
Aderhautmelanoms. Die verabreichte Aktivität in der Therapiesitzung betrug
im Median 1,35 (0,74 - 2,15) GBq.

2.2 Computertomographen und Bilddaten

 99m
Für die Tc-MAA-SPECT/CT kam ein Computertomograph der SymbiaTM T
 90
Reihe (Symbia T2, Siemens Healthcare, Erlangen) zum Einsatz. Die Y-
PET/CT- Verteilungsdiagnostik erfolgte an einem Gerät der BiographTM Serie
(Biograph 40, Siemens Healthcare, Erlangen). Für eine Auswahl der
technischen Details dieser Geräte siehe Tab. 1.

 Parameter Symbia T2 Biograph 40
 Detektorzeilen 2 40
 Detektorelemente 1344 26880
 Schichten pro Rotation 2 40
 Rotationszeiten 0,8 s, 1,0 s, 1,5 s 0,37 s, 0,5 s, 1,0 s
 Pitch factor 0,5 - 2,0 0,45 - 2,0
 Quelle (Siemens Medical (Siemens Medical
 Solutions USA 2010) Solutions USA 2007)
Tab. 1 Technische Daten der Computertomographen Symbia T2 und Biograph 40
gemäß Herstellerangaben

 99m
Die Bilddaten der Tc-MAA-SPECT/CT wurden mit einem Pitch factor von
1,8 und einer Rotationszeit von 0,8 s akquiriert. Die mediane Akquisitionszeit
für den Scan der Lebern betrug 15 (9,8 - 19) s. Sämtliche Datensätze wurden
mit einer Schichtdicke von 3 mm und einem Rekonstruktionsintervall von 1,5
mm rekonstruiert. Kontrastmittel kam nicht zum Einsatz. Die Aufnahmen
 20

wurden ohne Atemkommando bei freier Atmung erstellt. Die Bilddaten der 90Y-
PET/CT wurden mit einem Pitch factor von 1 und einer Rotationszeit von 0,5
s erstellt. In der Hälfte der Fälle kamen 20 Detektorzeilen zum Einsatz. Diese
Datensätze wurden bis auf eine Ausnahme mit einer Schichtdicke von 3 mm
rekonstruiert. In der anderen Hälfte der Fälle kamen 16 Detektorzeilen zum
Einsatz. Diese Datensätze wurden mit einer Schichtdicke von 1,5 mm
rekonstruiert. Das Rekonstruktionsintervall betrug in 19 von 20 Fällen 1 mm.
Bei der oben erwähnten Ausnahme betrug die Schichtdicke 1 mm und das
Rekonstruktionsintervall 0,7 mm. Die mediane Akquisitionszeit für den Scan
der Lebern betrug 5,1 (3,1 - 8,6) s. Röntgenkontrastmittel kam in zwei Fällen
zum Einsatz. Die Aufnahmen erfolgten bei angehaltenem Atem.
Der zeitliche Abstand zwischen den korrespondierenden Aufnahmen betrug
im Median 8 (6 - 15) Tage.
Beispielen aus der Literatur folgend (Fredberg Persson et al. 2011; Vogel et
 99m
al. 2007), wird für das Tc-MAA-SPECT/CT aufgrund der Bildakquise bei
freier Atmung im Folgenden auch die Bezeichnung free-breathing CT (FBCT)
 90
und für das Y-PET/CT aufgrund der Bildakquise bei Atemstopp auch die
Bezeichnung breathhold CT (BHCT) verwendet.

Ausgewählte Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter der verschiedenen
Aufnahmen sind in Tab. 2 aufgeführt.
 Parameter FBCT BHCT
 Detektorzeilen 2 20 (n = 10) 16 (n = 10)
 Schichtdicke 3 mm 3 mm (n = 9) 1,5 mm
 1 mm (n = 1*)
 Rekonstruktions- 1,5 mm 1 mm (n = 19)
 intervall 0,7 mm (n = 1*)
 Akquisitionszeit 15 (9,8 - 19) s 5,1 (3,1 - 8,6) s
 KVP (kV peak) 130 120 (n = 19), 100 (n = 1)
 mAS 30 mAs ref. 48 mAs ref.
 Schichtführung axial
Tab. 2 Übersicht über Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter. Bei den mit *
markierten Ausnahmen handelt es sich um denselben Fall.

 21

2.3 Volumetrie/manuelle Segmentierung

Die Volumetrie erfolgte durch manuelle Segmentierung mit dem Programm
aycan OsiriX PRO (Version 2.08.008, basierend auf OsiriX Version 3.7.1,
aycan Digitalsysteme GmbH, Würzburg). Es wurde jeweils das
Gesamtvolumen der Leber bestimmt, indem unter Zuhilfenahme des
entsprechenden Segmentierungstools die Organfläche (region of interest,
ROI) in jeder Schicht der axialen Darstellung per Hand eingezeichnet wurde.

Die Open-Source-Software OsiriX wurde in der Vergangenheit schon
mehrfach zur Volumetrie für Studienzwecke verwendet. Es zeigten sich gute
Resultate sowohl hinsichtlich der Vergleichbarkeit mit Ergebnissen anderer
Softwares wie ImageJ, als auch hinsichtlich der Intra- und Interobserver-
Übereinstimmung (Dello et al. 2011; Geraghty et al. 2004; van der Vorst et al.
2010).

Um Fehler durch Unterschiede in Bildqualität und Aufnahmezeitpunkt der
beiden Datensätze desselben Patienten so weit wie möglich zu vermeiden,
wurde nach einem festen Schema vorgegangen. Die korrespondierenden
Datensätze wurden wie bei Fredberg Persson et al. beschrieben (Fredberg
Persson et al. 2011) bei stets gleicher Fensterung durch denselben Observer
und in aller Regel in einer Sitzung segmentiert.

Zur Vorbereitung der manuellen Segmentierung wurden zunächst die
Charakteristika der einzelnen Datensätze verglichen. Hierzu wurden diese in
getrennten Fenstern nebeneinander geöffnet und sowohl axial als auch in
koronarer Schichtführung orientierend durchgesehen. Anatomische
Besonderheiten, beispielsweise bedingt durch Voroperationen, sowie
Vorhandensein und Abgrenzbarkeit der Gallenblase, wurden dabei
protokolliert. Als besonders kritisch identifizierte Bereiche, d. h. solche, an
denen das Leberparenchym sich von umliegenden Strukturen trennte oder nur
schwer davon abzugrenzen war, wurden zur besseren Orientierung in Bezug
zu vorher farblich markierten Wirbelkörpern (Th8 - L3) gesetzt. Zu diesen

 22

kritischen Bereichen gehörten beispielsweise Lage und Ausdehnung der
Gallenblase, die kaudale und kraniale Trennung der unteren Hohlvene vom
Leberparenchym sowie die Leberpforte. Verfügbare Akquisitions- und
Rekonstruktionsparameter wurden erfasst.

Anschließend wurden die Lebern anhand ihrer jeweiligen Schichtanzahl in
eine kraniale und eine kaudale Hälfte aufgeteilt, um diese der Reihe nach im
 99m
Wechsel zu segmentieren. Hierzu wurde zuerst der Tc-MAA-SPECT/CT-
Datensatz in einem großen Fenster geöffnet und die ROI in jeder vierten bis
fünften Schicht des kranialen Leberanteils eingezeichnet. Die
dazwischenliegenden Schichten wurden zunächst ausgelassen. Danach
erfolgte analog dazu im 90Y-PET/CT-Datensatz die Markierung in jeder vierten
bis fünften Schicht, um anschließend beide Datensätze in getrennten Fenstern
nebeneinander vergleichen und die Segmentierung ggf. anpassen zu können.
 99m
Im Anschluss daran wurden die fehlenden Schichten von Tc-MAA-
 90
SPECT/CT und Y-PET/CT ergänzt. Wo es sich bildmorphologisch anbot,
wurde eine Funktion von aycan OsiriX PRO genutzt, welche es ermöglicht,
bereits erstellte ROIs aus einer Schicht in eine andere zu kopieren. Die so
generierten ROIs wurden dann manuell verändert. Nach Fertigstellung der
kranialen Anteile beider Datensätze und gegebenenfalls nötigen Korrekturen
wurde analog mit den kaudalen Anteilen verfahren. Anschließend wurde die
gesamte Segmentierung nochmals verglichen und nötigenfalls angepasst.

In der Literatur finden sich diverse Festlegungen für die manuelle
Segmentierung der Leber (Geraghty et al. 2004; Hori et al. 2011; van der Vorst
et al. 2010). Eine Auswahl zeigt Tab. 3.

 Studie Geraghty Hori van der Vorst
 et al. 2004 et al. 2011 et al. 2010
 Einschluss Lebervenenäste Lebervenenäste Gefäße und
 Gallensystem
 (intraparenchymal)
 Ausschluss untere Hohlvene untere Hohlvene untere Hohlvene

 23

große Pfortader- Gallenblase
 äste
 große Leberfissu-
 ren
 variabel Pfortader(äste) --- ---
 Leberfissuren
 Fensterung ~ WW 400, WL --- ---
 30
Tab. 3 Vorgehensweisen für die Segmentierung der Leber in der Literatur

Eine Fenstereinstellung von WW (window width) 400 und WL (window level) -
30 wurde im Sinne einer guten subjektiven visuellen Erkennbarkeit und
Abgrenzbarkeit durch den Autor dieser Arbeit als geeignet gewählt und über
den gesamten Segmentierungsprozess beibehalten. In Anlehnung an die in
Tab. 3 genannten Veröffentlichungen, wurde die Gallenblase vom
segmentierten Volumen ausgeschlossen. Eindeutig intraparenchymal
liegende Strukturen wurden eingeschlossen. Bei den Leberfissuren wurde, wie
von Geraghty et al. praktiziert (Geraghty et al. 2004), je nach Größe bzw.
anatomischen Gegebenheiten entschieden. Kleinere Fissuren wurden ein-,
größere und sich deutlich zur Abdominalhöhle hin öffnende Fissuren hingegen
ausgeschlossen.

Da bei den 99mTc-MAA-SPECT/CT-Aufnahmen nicht und bei den 90Y-PET/CT-
Aufnahmen nur in Ausnahmefällen mit Kontrastmittel gearbeitet worden war,
war meist keine eindeutige Abgrenzung von Blutgefäßen und
Leberparenchym möglich. Aus diesem Grund wurde entschieden, die untere
Hohlvene grundsätzlich als Teil des Leberparenchyms zu betrachten. In
Bereichen, wo sie sich mit dem Leberparenchym verband oder davon trennte,
wurde sie schrittweise in die ROI integriert bzw. von ihr ausgeschlossen. Abb.
1 illustriert schematisch diese Vorgehensweise.

 24

Schicht 1: die untere Hohlvene
 1 (hellgrau) ist deutlich vom Leber-
 parenchym (dunkelgrau) getrennt
 und wird daher nicht segmentiert.

 2 Schicht 2 und 3: die untere Hohl-
 vene hat Kontakt zum Leberparen-
 chym und verbindet sich Schicht für
 Schicht damit. Es wird so segmen-
 tiert, als würde die Leberfläche von
 3 der unteren Hohlvene nicht berührt.

 Schicht 4: die untere Hohlvene (ge-
 strichelt) ist vom Leberparenchym
 4 nicht mehr zu trennen und wird
 somit als Teil desselben betrachtet.

Abb. 1 Schematische Darstellung der Vorgehensweise für den Segmentie-
rungsvorgang der unteren Hohlvene

Manche Entscheidungen zum Ein- bzw. Ausschluss von Strukturen mussten
individuell und angepasst an die Situation getroffen werden. Dies wurde
jeweils protokolliert und mit größtmöglicher Sorgfalt in den beiden
korrespondierenden Datensätzen analog umgesetzt.

Nachdem Abschluss der Segmentierung aller Datensätze erfolgte mit
ausreichendem zeitlichen Abstand eine erneute kritische Durchsicht, bei der
nötigenfalls Anpassungen vorgenommen wurden.

Zur Veranschaulichung des Segmentierungsvorgangs zeigt Tab. 4 je zwei
korrespondierende axiale und koronare Schnitte eines 99mTc-MAA-SPECT/CT
und eines 90Y-PET/CT. Die blauen und roten Flächen entsprechen den jeweils
definierten ROIs.

 25

99m 90
 Tc-MAA-SPECT/CT (FBCT) Y-PET/CT (BHCT)

 99m
Tab. 4 Korrespondierende axiale und koronare Schnitte von Tc-MAA-SPECT/CT
und 90Y-PET/CT jeweils mit Einblendung der ROI

Zur Abschätzung der Intraobserver-Übereinstimmung wurden zehn
Datensätze (jeweils die beiden korrespondierenden Datensätze von fünf
Patienten) in einem Erstversuch und im zeitlichen Abstand von wenigen
Wochen dazu in einem Zweitversuch durch den Autor dieser Arbeit (im
Folgenden auch als Observer 1 bezeichnet) doppelt segmentiert.

Zur Abschätzung der Interobserver-Abweichung wurden dieselben zehn
Datensätze von einem ebenfalls mit aycan OsiriX PRO vertrauten zweiten
Observer (cand. med. dent., im Folgenden auch als Observer 2 bezeichnet)
segmentiert. Dieser war zuvor über die allgemeinen und speziellen
Festlegungen zur Segmentierung instruiert worden.

 26

2.4 Bildartefakte

Aufgrund der in den Bildserien häufig zu findenden Artefakte, wurden diese in
Anlehnung an von Beyer et al. definierte Schweregrade koronarer
Bildartefakte eingeteilt. Keine Artefakte liegen demnach bei glatter
Organkontur, milde bei leichter Deformierung bzw. Stufenbildung und schwere
bei Diskontinuitäten vor (Beyer et al. 2005). Tab. 5 zeigt Beispiele für diese
Schweregrade.

 keine Artefakte milde Artefakte schwere Artefakte

Tab. 5 Beispiele für die Ausprägung von Bildartefakten in der koronaren
Rekonstruktion

Die Unterschiede in der Ausprägung der Bildartefakte zwischen den
korrespondierenden CT-Serien wurden entsprechend der dreistufigen Skala
in
 ð keine (bei gleicher Ausprägung),
 ð kleine (bei keinen versus milden bzw. bei milden versus schweren
 Artefakten),
 ð große (bei keinen versus schweren Artefakten)
eingeteilt. Es wurde nachfolgend untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen
der Größe des Unterschieds bei den Bildartefakten und der Größe des
Volumenunterschieds bestand.

 27

2.5 Kraniokaudale Höhe

Eine alternative Methode zur Bestimmung des Lebervolumens ist die
Vermessung ihrer maximalen Durchmesser in drei senkrecht aufeinander
stehenden Ebenen. Aufgrund des linearen Zusammenhangs zwischen der
kraniokaudalen, anterioposterioren und transversalen Ausdehnung mit dem
durch manuelle Segmentierung bestimmten Lebervolumen, kann das
Lebervolumen über die Formel

 [ ] . [ ] . [ ]
 0#1#/ ( 2 ) =
 3,6

abgeschätzt werden (Roloff et al. 2016).
In dieser Arbeit wurde die kraniokaudale Höhe der Leber näherungsweise
mithilfe der Formel

 öℎ [ ]
 = ( ℎ ℎ ℎ − 1) . [ ]
 + ℎ ℎ [ ]

berechnet. Die Schichtanzahl ist in diesem Fall die Anzahl der das
Leberparenchym umfassenden Schichten in axialer Schnittführung. Es wurde
im Folgenden untersucht, ob sich ein Zusammenhang zwischen den
Unterschieden in der kraniokaudalen Höhe und den Unterschieden im
Volumen feststellen ließ.

 28

2.6 Auswirkungen der Lebervolumetrie auf die SIRT-
Dosimetrie

Um die Einflüsse der Lebervolumetrie auf Aspekte der SIRT-Dosimetrie, also
verabreichte Aktivität und resultierende Organdosis zu evaluieren, mussten für
diese Arbeit einige methodische Vereinfachungen vorgenommen werden. Es
wurde das Gesamtvolumen der Leber betrachtet und eine gleichförmige
Verteilung der Mikrosphären bzw. der Aktivität innerhalb dieses Volumens
angenommen. Faktoren wie Tumorvolumen, Tumor-Nichttumor-Verhältnis
und Lungenshunt wurden dabei vernachlässigt.

2.6.1 Veränderungen der Organdosis in Abhängigkeit vom
Lebervolumen

In einem ersten Schritt wurde ermittelt, wie sich die resultierenden
Organdosen unter Annahme unterschiedlicher Verteilungsvolumina (VFBCT und
VBHCT) bei konstanter Aktivität verändern. Hierzu wurde in Anlehnung an den
von Sangro et al. ermittelten Risikofaktor für die Entwicklung einer REILD bei
Therapie der kompletten Leber – mehr als 0,8 GBq/l Zielvolumen (Sangro et
al. 2008) – von einem Wert von 0,8 GBq/l ausgegangen. Dieser Wert wurde
auf das als Planungsvolumen angenommene VFBCT bezogen. Die Berechnung
erfolgte dann nach der Formel

 345+ = 0,0008 ^ _ × 345+ [ ]
 
Unter Annahme des Planungsvolumens VFBCT wurde anschließend die dort
resultierende Organdosis DFBCT mittels der von Ho et al. beschriebenen (Ho et
al. 1996) und leicht abgewandelten Formel unter der Annahme, dass Masse
[g] = Volumen [ml] als

 29