Kollagenvernetzung der Augenhornhaut zur Stabilisierung des Keratokonus

 
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Kollagenvernetzung der Augenhornhaut zur Stabilisierung des Keratokonus
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Übersichtsarbeit

Kollagenvernetzung der Augenhornhaut
zur Stabilisierung des Keratokonus
Philip Maier, Thomas Reinhard, Markus Kohlhaas

                                                                                                   B
                                                                                                          eim Keratokonus handelt es sich um eine Erkran-
Zusammenfassung                                                                                           kung der Augenhornhaut, bei der es aus bisher
                                                                                                          noch nicht geklärten Ursachen zu einer zuneh-
Hintergrund: Keratokonus ist eine langsam fortschreitende ektatische Erkrankung
                                                                                                   menden Verformung und Verdünnung der Hornhaut
der Augenhornhaut, deren Prävalenz 200–400/100 000 beträgt. Betroffene leiden
                                                                                                   kommt. Die Erkrankung beginnt häufig im zweiten Le-
unter einer Verdünnung und unregelmäßigen Verkrümmung der Hornhaut; irregulä-
                                                                                                   bensjahrzehnt und betrifft stets beide Augen, wobei
rer Astigmatismus und Myopisierung sind die Folge. Riboflavin-UVA-Crosslinking
                                                                                                   diese in zum Teil sehr unterschiedlichem Ausmaß be-
(Kollagenvernetzung) erhöht die Festigkeit des Hornhautgewebes durch einen pho-
                                                                                                   troffen sein können. Die Inzidenz der Erkrankung be-
tochemischen Effekt und kann die Krankheitsprogression stoppen.
                                                                                                   trägt etwa 13 Erkrankungen/100 000 Einwohner pro
Methode: Selektive Literatursuche in Medline. Zusätzlich wurden Metaanalysen,                      Jahr, die Prävalenz liegt zwischen 200 und 400 Betrof-
Cochrane Reviews sowie Berichte nationaler und internationaler Einrichtungen des                   fene/100 000 Einwohner (1). Ein erhöhtes Risiko findet
Gesundheitswesens berücksichtigt.                                                                  sich unter anderem für Kinder und Jugendliche mit ato-
                                                                                                   pischer Dermatitis, mit einer familiären Belastung und
Ergebnisse: Die randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zeigen anhand topo-
                                                                                                   mit Trisomie 21. Rahi et al. fanden bei 35 % der Betrof-
grafischer Parameter einen statistisch signifikanten Effekt des Crosslinking im Hin-
                                                                                                   fenen mit Keratokonus eine Atopie, während dies nur
blick auf das Aufhalten der Progression des Keratokonus. In der größten RCT
                                                                                                   bei 12 % der Kontrollpersonen der Fall war (2). Aller-
(Nachbeobachtung von 100 Augen über drei Jahre) nahm die maximale Hornhaut-
                                                                                                   dings könnte auch das häufig starke Augenreiben der
brechkraft in der Kontrollgruppe um 1,75 ± 0,38 Dioptrien zu, während sie in der
                                                                                                   von Atopie Betroffenen für die Korrelation mit dem
Crosslinking-Gruppe um −1,03 ± 0,19 Dioptrien abnahm (p < 0,001). Diese Studie
                                                                                                   Keratokonus ursächlich sein, da sich in einer multiva-
berichtete als einzige über den patientenrelevanten Endpunkt unkorrigierte Seh-
                                                                                                   riaten Risikofaktoranalyse nur noch das Augenreiben,
schärfe, die sich in der Crosslinking-Gruppe um −0,15 ± 0,06 logMAR (p = 0,009)
                                                                                                   aber nicht mehr die Atopie als signifikanter Risikofak-
leicht verbesserte. Schwerwiegende Komplikationen nach einem Crosslinking wur-
den bisher nur in Einzelfallberichten dargestellt. Kohortenstudien mit bis zu zehn                 tor herausgestellt hat (3). Daher können erste Hinweise
Jahren Nachbeobachtung zeigen, dass es besonders bei jungen Patienten nach                         auf diese Erkrankung auch beim Dermatologen oder
einem Crosslinking erneut zu einer Progression der Erkrankung kommen kann.                         Kinderarzt festgestellt werden, sodass diese Patienten
                                                                                                   bei der Äußerung von Sehbeschwerden einem Augen-
Schlussfolgerung: Mit dem Crosslinking steht für Patienten mit Keratokonus                         arzt vorgestellt werden sollten.
erstmals ein Therapieverfahren zur Verfügung, mit dem der natürliche Verlauf der                      Da die Hornhaut mit ihrer Brechkraft ein wichtiger
Erkrankung positiv beeinflusst werden kann.                                                        Teil des optischen Systems des Auges ist, kommt es
                                                                                                   durch die zunehmende Verformung der Hornhaut zu
Zitierweise
                                                                                                   einer Zunahme der Brechkraft mit konsekutiver
Maier P, Reinhard T, Kohlhaas M: Corneal collagen cross-linking
                                                                                                   Myopisierung und zu einer (zunehmend unregelmäßi-
in the stabilization of keratoconus. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 184–90.
                                                                                                   gen) Hornhautverkrümmung (Astigmatismus). Den
DOI: 10.3238/arztebl.2019.0184
                                                                                                   Betroffenen fällt zunächst eine unspezifische Sehver-
                                                                                                   schlechterung auf, die sie zum Augenarzt führt. Dort
                                                                                                   wird häufig zunächst eine mäßiggradige Kurzsichtig-
                                                                                                   keit – gegebenenfalls mit Hornhautverkrümmung –
                                                                                                   festgestellt. Die kegelförmige Spitze der Vorwölbung
                                                                                                   ist typischerweise etwas nach unten verlagert, was die
                                                                                                   zunehmende Irregularität der kornealen Brechkraft er-
                                                                                                   klärt. Dies führt schließlich dazu, dass die Sehleistung
                                                                                                   mit Brillengläsern nicht mehr ausreichend korrigiert
                                                                                                   werden kann, was schließlich zu der Verdachtsdiagno-
                                                                                                   se Keratokonus führen kann. Je älter die Betroffenen
                                                                                                   sind, desto langsamer schreitet die Erkrankung fort (4).
                                                                                                   Ob es auch zu einem vollständigen Stillstand der Er-
Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät,                   krankungsprogression kommen kann, ist nicht end-
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Philip Maier, Prof. Dr. med. Thomas Reinhard   gültig geklärt, da es keine Studien mit lebenslanger
Klinik für Augenheilkunde, St.-Johannes Hospital Dortmund: Prof. Dr. med. Markus Kohlhaas          Nachbeobachtung gibt.

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Kollagenvernetzung der Augenhornhaut zur Stabilisierung des Keratokonus
MEDIZIN

                                                                                                       Abbildung 1: progredienter Krankheitsver-
                               Iris    Kornea                                                          lauf bei Keratokonus als schematische Dar-
                                                                                                       stellung mit beispielhaften tomografischen
                                                                                                       Befunden
                                                                                                       A: normale Hornhautform; unauffällige Tomo-
                  A                                        B                   C                          grafie mir gleichmäßiger Verteilung der
                                                                                                          Brechkraft der Hornhautvorderfläche (1),
                                                                                                          Hornhautdicke (2) und Wölbung der Horn-
                                                                                                          hautrückfläche (3)
                                                                                                       B: Frühstadium bei Keratokonus mit nach
                                                                                                          unten verlagerter Verformung (Zunahme
                                                                                                          der Brechkraft auf der Hornhautvorderflä-
                                                                                                          che bis 52 Dioptrien [1, Pfeil] und „insel-
                                                                                                          förmige Vorwölbung der Hornhautrückflä-
 1                                                                                                        che [3, Pfeil]) und Verdünnung der Horn-
                                                                                                          haut auf 446 µm (2)
                                                                                                       C: Spätstadium bei Keratokonus mit stark
                                                                                                          nach unten verlagerter Verformung
                                                                                                          (Brechkraftzunahme auf der Hornhautvor-
                                                                                                          derfläche bis 61,8 Dioptrien [1, Pfeil] und
                                                                                                          ausgeprägte „inselförmige“ Vorwölbung
                                                                                                          der Hornhautrückfläche [3, Pfeil]) und Ver-
                                                                                                          dünnung auf 429 µm
 2
                                                                                                       Abbildung: Archiv der Klinik für Augenheil-
                                                                                                       kunde, Universitätsklinikum Freiburg

 3

   In frühen Stadien lässt sich die Erkrankung im Rahmen          Ziel dieser Arbeit ist es, anhand der aktuell verfügba-
einer augenärztlichen Routineuntersuchung in der Regel         ren Literatur evidenzbasiert die Effektivität des Cross-
nicht diagnostizieren, da sich kaum morphologische Ver-        linking, die Progression des Keratokonus zu stoppen,
änderungen finden. Hier kann eine computergesteuerte           kritisch darzustellen und zu diskutieren.
Vermessung der Hornhaut (Hornhauttopografie bezie-
hungsweise Hornhauttomografie) helfen, die Verdachts-          Krankheitsverlauf und bisherige
diagnose Keratokonus zu bestätigen beziehungsweise             Behandlungsoptionen
auszuschließen. Im Falle eines Keratokonus zeigen sich         Zu Beginn der Erkrankung, wenn für die Betroffenen
typische topo-/tomografische Befunde wie eine Zunahme          die ersten Symptome auftreten, lassen sich die Verän-
der parazentralen Hornhautbrechkraft, eine Vorwölbung          derungen der Hornhautbrechkraft in der Regel durch ei-
der Hornhautvorder- und/oder -rückfläche sowie eine pa-        ne Brille korrigieren. Mit zunehmendem unregelmäßi-
razentrale Verdünnung der Hornhaut. All diese Befunde          gem Astigmatismus müssen dann meist spezielle form-
nehmen im Verlauf der Erkrankung im Falle einer Progre-        stabile Kontaktlinsen eingesetzt werden. Können
dienz in unterschiedlichem Ausmaß und mit unterschied-         schließlich auch keine Kontaktlinsen mehr angepasst
licher Geschwindigkeit zu, was sich anhand wiederholter        werden, so kann zur Visusrehabilitation eine Hornhaut-
topo-/tomografischer Untersuchungen quantifizieren lässt       transplantation notwendig werden.
(Abbildung 1). Bei der Interpretation der Untersuchungs-          In einer Beobachtungsstudie mit 2 363 Patienten
ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die Unter-         musste zur Visusrehabilitation bei rund 22 % eine
suchungen an verschiedenen Geräten nicht miteinander           Hornhauttransplantation durchgeführt werden (8). Die
verglichen werden können (5) und dass es für jede Metho-       Prognose für die meisten Betroffenen mit Keratokonus
de gerätespezifische Messschwankungen gibt (6, 7). In          ist nach einer Hornhauttransplantation exzellent (9,
der Regel treten erst in späteren Stadien der Erkrankung       10), wobei bei den häufig jungen Patienten damit zu
für den Augenarzt sichtbare morphologische Befunde auf.        rechnen ist, dass im weiteren Verlauf gegebenenfalls

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019                                                                                         185
186
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   MEDIZIN

                                                              TABELLE

                                                              Randomisierte kontrollierte Studien zum Crosslinking (CXL, Dresdner Protokoll) bei Keratokonus

                                                                Studie              Patienten-        Follow-up            Alter (MW)           Intervention                 Ergebnis                    primärer Endpunkt                       Einschränkungen             Komplikationen             Evidenz-
                                                                                    zahl              (Monate)             (Jahre)                                                                                                                                                                      grad
                                                                O’Brart et al.,     24                18                   29,6                 gleiche Patienten mit        statistisch signifikanter   Mittelwert-Änderung                     Abhängigkeit der Au-        1 Patient mit vorüber-     Ib
                                                                2011 (27)                                                                       je 1 Auge Kontrolle,         Effekt des Crosslinking     Ksim nach 18 Monaten                    gen bei Einschluss          gehender rezidivieren-
                                                                                                                                                1 Auge CXL                   auf die Änderung des        CXL: –0,66 D                            beider Augen eines          der Erosio
                                                                                                                                                                             maximalen topografi-        Kontr.: +0,14 D                         Patienten, keine
                                                                                                                                                                             schen K-Werts                                                       Scheinbehandlung
                                                                Hersh et al.,       59                12                   k. A.                28 Patienten Schein-         Die bestkorrigierte         Mittelwert-Änderung                     Crossover-Design, für       keine Angaben              Ib
                                                                2011 (28)                                                                       behandlung, 31 Pa-           Sehschärfe und Kmax         Kmax nach 12 Monaten                    die Auswertung nur
                                                                                                                                                tienten CXL, Cross-          waren signifikant bes-      CXL: –2,0 ± 4,4 D                       wenige Patienten in
                                                                                                                                                over nach 3 Monaten          ser als zum Ausgangs-       Kontr.: keine Angabe wegen              der Kontrollgruppe
                                                                                                                                                möglich                      befund bzw. als in der              Crossover
                                                                                                                                                                             Kontrollgruppe.
                                                                Wittig-Silva et     100 Augen         36                   25,7                 50 Augen Kontrolle, 50       statistisch signifikanter   Mittelwert Änderung                     Abhängigkeit der Au-        2 sterile temporäre Infil- Ib
                                                                al., 2014 (23)                                                                  Augen CXL, zum Teil          Unterschied der maxi-       Kmax nach 36 Monaten                    gen bei Einschluss          trate ohne bleibende
                                                                                                                                                beide Augen eines Pa-        malen Hornhautbrech-        CXL: –1,03 ± 0,19 D                     beider Augen eines          Schäden
                                                                                                                                                tienten randomisiert         kraft und der unkorri-      Kontr.: +1,75 ± 0,38 D                  Patienten, keine
                                                                                                                                                                             gierten Sehschärfe                                                  Scheinbehandlung
                                                                Lang et al.,        29                36                   29,5                 14 Patienten mit             statistisch signifikanter   Mittelwert Änderung                     geringe Patientenzahl       vorübergehende Horn-       Ib
                                                                2015 (29)                                                                       Scheinbehandlung,            Effekt des Crosslinking     Kmax nach 36 Monaten                    (schwache Power)            hauttrübungen (Haze)
                                                                                                                                                15 Patienten CXL             auf die Änderung des        CXL: –0,35 ± 0,58 D                                                 mit kompletter Remis-
                                                                                                                                                                             maximalen topografi-        Kontr.: +0,11 ± 0,61 D                                              sion
                                                                                                                                                                             schen K-Werts
                                                                Seyedian et al.,    26                12                   25,6                 gleiche Patienten je 1       statistisch signifikanter   Mittelwert Änderung                     Abhängigkeit der Au-        vorübergehende Horn-       Ib
                                                                2015 (30)                                                                       Auge Kontrolle, 1 Au-        Effekt des Crosslinking     Kmax nach 12 Monaten                    gen bei Einschluss          hauttrübungen (Haze)
                                                                                                                                                ge CXL                       auf die Änderung des        CXL: –0,22 ± 0,6 D                      beider Augen eines          mit kompletter Remis-
                                                                                                                                                                             maximalen topografi-        Kontr.: +0,41 ± 0,74 D                  Patienten, keine            sion
                                                                                                                                                                             schen K-Werts                                                       Scheinbehandlung
                                                                Hersh et al.,       205               12                   33,0                 102 CXL; 103 Schein-         statistisch signifikanter Kmax nach 12 Monaten                      hohe Drop-out-Rate,         kurzfristig: ein Patient   Ib
                                                                2017 (31)                                                                       behandlungen                 Effekt des Crosslinking CXL: –1,6 ± 4,2 D                           Zusammenfassung             mit ulzerativer Keratitis;
                                                                                                                                                                             auf die Änderung des Kontr.: +1,0 ± 5,1 D                           von zwei unabhängi-         langfristig: persistieren-
                                                                                                                                                                             maximalen topografi-                                                gen Studien (z. T. pu-      de Hornhauttrübungen
                                                                                                                                                                             schen K-Werts und der                                               bliziert in Hersh et al.    (Haze) bei 2 Augen,
                                                                                                                                                                             korrigierten Sehschär-                                              2011 [28], siehe oben),     Endothelfalten in einem
                                                                                                                                                                             fe                                                                  Crossover-Design, für       Auge; Hornhautnarbe
                                                                                                                                                                                                                                                 die Auswertung nur          bei einem Auge, unre-
                                                                                                                                                                                                                                                 wenige Patienten            gelmäßiges Epithel bei
                                                                                                                                                                                                                                                 (n = 2) in der Kontroll-    einem Auge
                                                                                                                                                                                                                                                 gruppe

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019
                                                           CXL = Crosslinking; k. A.= keine Angaben; Kmax = maximale in der Hornhauttopografie bestimmte Brechkraft; Kontr. = Kontrollgruppe; Ksim = simulierte in der Hornhauttopografie bestimmte Brechkraft; MW = Mittelwert
MEDIZIN

              A                                     B                                 C                                   D
Abbildung 2: Wirkprinzip des Riboflavin-UVA-Crosslinking in der Augenhornhaut
A: parallel angeordnete Fibrillen des Hornhaut-Stromas nach Entfernung des Epithels
B: Applikation von Riboflavin-haltigen Augentropfen bis zu einer Sättigung des Hornhaut-Stromas
C: Bestrahlung der Hornhaut mit UVA-Licht (370 nm, 3 mW/cm²); die Hornhautdicke darf aus Sicherheitsgründen nicht unter 400 µm liegen.
D: vernetzte Kollagenfibrillen
Abbildung: Archiv der Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg

ein zweites Mal transplantiert werden muss. Eine etwas                 der objektive Befund mit der subjektiven Wahrneh-
schlechtere Prognose gilt für Patienten mit Atopie (11),               mung nicht immer übereinstimmt (17). Daneben ist die
die aufgrund der chronischen Blepharokeratokonjunk-                    Refraktionsbestimmung mit Brillengläsern erschwert
tivitis häufig Entzündungsschübe an der Augenoberflä-                  beziehungsweise eine Kontaktlinsenkorrektur kann
che und damit einhergehende Hornhautvaskularisatio-                    veränderte Werte der Hornhautbrechkraft ausgleichen,
nen haben, die das Risiko für Abstoßungsreaktionen                     sodass trotz veränderter Hornhautbrechkraft keine Seh-
nach Hornhauttransplantationen erhöhen.                                verschlechterung festgestellt würde.
   Daher wäre es im Sinne aller Betroffenen wünschens-                    Um eine Progression der Erkrankung entdecken zu
wert, wenn das Fortschreiten der Erkrankung zuvor ge-                  können, sind regelmäßige topo-/tomografische Unter-
stoppt beziehungsweise verlangsamt werden könnte, so-                  suchungen notwendig. Dabei müssen bei der Befun-
dass keine Hornhauttransplantation notwendig würde.                    dung die Messschwankungen für die jeweiligen Para-
Erste indirekte Hinweise aus der Literatur (12, 13) deu-               meter berücksichtigt werden. Der Verdacht auf eine
ten darauf hin, dass in den letzten Jahren seit Einführung             Progression sollte daher stets im weiteren Krankheits-
des Crosslinking zunehmend weniger Betroffene mit                      verlauf wiederholt bestätigt werden. Hinsichtlich der
Keratokonus transplantiert werden mussten.                             Untersuchungsintervalle sollte das individuelle Risiko-
                                                                       profil der Betroffenen berücksichtigt werden (Risiko-
Progression des Keratokonus                                            faktoren: Augenreiben, junges Patientenalter, steile
Grundsätzlich ist das Fortschreiten der Erkrankung in-                 Hornhautkrümmungsradien, hoher Astigmatismus,
dividuell sehr unterschiedlich. Je jünger die Betroffe-                deutliche Visusreduktion, nachgewiesene Progression
nen sind, desto höher ist das Risiko für ein (rasches und              am Partnerauge, okuläre Allergien, atopische Dermati-
ausgeprägtes) Fortschreiten (4). Dabei kann die Pro-                   tis oder Trisomie 21). So empfiehlt es sich, junge Pa-
gression durch starkes und häufiges Augenreiben geför-                 tienten unter 25 Jahren häufiger (zum Beispiel alle 3–6
dert werden (14). Für die Definition einer Progression                 Monate) und ältere Patienten seltener (zum Beispiel al-
der Erkrankung gibt es derzeit keine einheitlichen Vor-                le 6–12 Monate) zu kontrollieren.
gaben. In zahlreichen klinischen Studien wurden hier-
für unterschiedliche Parameter herangezogen. Zu den                    Crosslinking bei Keratokonus
wichtigsten Parametern zählen dabei (15):                              Ähnlich wie bei der Verfestigung von heterologen
   ● Zunahme der maximalen Hornhautbrechkraft                          Herzklappentransplantaten (18) beruht das Prinzip des
     (Kmax) um mehr als 1 dpt innerhalb eines Jahres                   Riboflavin-UVA-Crosslinking auf einem photochemi-
   ● Zunahme der (korneal bedingten) Myopie um                         schen Effekt, der erstmals 1998 von Spoerl et al. (19)
     mehr als 3 dpt oder des Astigmatismus um mehr                     vorgestellt wurde. Das Crosslinking wurde Ende der
     als 1,5 dpt innerhalb von zwölf Monaten                           1990er Jahre erstmals am Patienten eingesetzt; 2003
   ● Zunahme der mittleren refraktiven Hornhautbrech-                  wurden erste klinische Erfahrungen publiziert (20).
     kraft um mehr als 1,5 dpt innerhalb von zwölf Mo-
     naten                                                             Ablauf des Crosslinking
   ● Abnahme der minimalen Hornhautdicke um mehr                       Nach Entfernung des Hornhautepithels dringt das über
     als 5 % innerhalb von zwölf Monaten.                              Augentropfen applizierte Riboflavin in die tiefen
   Eine Verschlechterung der Sehschärfe erscheint ein                  Schichten der Hornhaut ein. Dort absorbiert es das
weniger gut geeigneter Parameter zur Progressionsfest-                 UVA-Licht (Wellenlänge 370 nm, Bestrahlungsstärke
stellung zu sein, da die Sehschärfenmessung bei Be-                    3 mW/cm²), mit dem die Hornhaut über 30 Minuten be-
troffenen mit Keratokonus häufig schwankt (16) und                     strahlt wird. Hierbei entstehen freie Sauerstoffradikale,

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019                                                                                     187
MEDIZIN

                                                                                                Zielgruppe und Indikationsstellung
                                                                                                für ein Crosslinking
                                                                                                Ein Crosslinking sollte in einem Stadium der Erkrankung
                                                                                                durchgeführt werden, in dem die Betroffenen noch eine
                                                                                                ausreichend gute Sehschärfe besitzen. Weiterhin sollten
                                                                                                vorwiegend diejenigen Betroffenen mit einer zuvor nach-
                                                                                                gewiesenen Progression behandelt werden.
                                                                                                   Da die Progression der Erkrankung bei jungen Be-
                                                                                                troffenen ausgeprägter ist als bei älteren, hat das Cross-
Abbildung 3: Verlauf nach Crosslinking. Tomografie zum Zeitpunkt des Crosslinking (mittig)      linking gerade für junge Patientinnen und Patienten ei-
und 3 Monate nach Crosslinking (links). Die Hornhautvorderfläche zeigt eine fast reguläre       ne große Bedeutung. So legen Studienergebnisse nahe,
Hornhautbrechkraft (links) mit einer Abnahme um bis zu 3,8 dpt in der Differenzkarte der bei-   dass der Behandlungseffekt bei jungen Menschen stär-
den Messungen (rechts, zentrales grünes Areal).
                                                                                                ker sein könnte als bei älteren, wobei innerhalb von
Abbildung: Archiv der Klinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg
                                                                                                zwei Jahren nach Crosslinking bei Betroffenen unter 18
                                                                                                Jahren eine Abnahme der maximalen Hornhautbrech-
                                                                                                kraft im Mittel um 1,27 dpt beobachtet wurde (24).
                                                                                                   Daneben scheint es bei jüngeren Betroffenen auch
                        die zu kovalenten Verbindungen der Kollagenfibrillen                    seltener zu Komplikationen zu kommen. So wurde bei
                        im Hornhautstroma führen (Abbildung 2). Riboflavin                      unter 35-Jährigen eine Komplikationsrate von 1 % im
                        hat dabei auch einen protektiven Effekt, da nur bei mit                 Gegensatz zu einer Komplikationsrate von 3 % bei Ein-
                        Riboflavin gesättigtem Stroma das energiereiche UVA-                    schluss aller Altersgruppen beobachtet (25). Allerdings
                        Licht in der Hornhaut ausreichend absorbiert wird, so-                  scheint es bei jungen Betroffenen häufiger zu einem
                        dass eine Schädigung intraokularer Strukturen vermie-                   Nachlassen des Behandlungseffekts und einer erneuten
                        den werden kann.                                                        Progression zu kommen. Mazzotta et al. berichteten,
                           Hierbei spielt auch die Hornhautdicke eine entschei-                 dass es bei 24 % der jungen Betroffenen im Alter von
                        dende Rolle. Sie darf während der Bestrahlung nicht                     15 Jahren und jünger innerhalb eines Nachbeobach-
                        dünner als 400 µm werden, da sonst intraokulare Struk-                  tungszeitraums von zehn Jahren zu einer erneuten Pro-
                        turen wie zum Beispiel das Hornhautendothel gefähr-                     gression des Keratokonus kam (26). Daher sollten bei
                        det wären (21). Hinsichtlich der Hornhautdicke muss                     den Betroffenen auch nach einer Behandlung regelmä-
                        berücksichtigt werden, dass es während der Behand-                      ßige Kontrolluntersuchungen (je nach Risikoprofil,
                        lung zu einer Verdünnung der Hornhaut kommen kann.                      zum Beispiel Patientenalter) zunächst halbjährlich und
                        Dies kann kurzfristig durch den Einsatz hypotoner Ri-                   später jährlich beziehungsweise bei subjektiven Be-
                        boflavin-Augentropfen kompensiert werden, was je-                       schwerden der Betroffenen im Intervall erfolgen.
                        doch wiederum die Effektivität der Behandlung redu-
                        zieren kann (22).                                                       Methoden
                           Das oben beschriebene Behandlungsverfahren hat                       Neben unzähligen Fallserien und Kohortenstudien wur-
                        sich inzwischen als sogenanntes „Dresdner Protokoll“                    den inzwischen auch mehrere randomisierte kontrollierte
                        etabliert. Ziel des Crosslinking ist eine Stabilisierung                Studien durchgeführt. Aus diesem Grund führten wir
                        des Hornhautgewebes, um die Progredienz der Erkran-                     eine Literatursuche in Medline mit den Schlagwörtern
                        kung aufzuhalten oder zumindest zu verlangsamen. Ei-                    „keratoconus (cross-link* or crosslink*) trial“ durch, wo-
                        ne tatsächliche Heilung ist jedoch nicht möglich. So                    bei aus 131 Treffern sechs relevante Studien (Einschluss-
                        kommt es nach einem Crosslinking nicht mehr zu einer                    kriterien: randomisert, kontrolliert, mindestens zwölf Mo-
                        weiteren Veränderung der topo-/tomografischen Para-                     nate Follow-up, siehe Tabelle) extrahiert werden konnten.
                        meter im Sinne einer Progression. In manchen Fällen                     Daneben wurden auch Metaanalysen, Cochrane-Reviews
                        kann sogar eine Abnahme der Hornhautbrechkraft und                      sowie Berichte von nationalen und internationalen Ein-
                        eine Regularisierung der Hornhautoberfläche beobach-                    richtungen des Gesundheitswesens berücksichtigt.
                        tet werden, was mit einer Verbesserung der Sehschärfe
                        verbunden sein kann (Abbildung 3). In der Untersu-                      Ergebnisse
                        chung von Wittig-Silva et al. kam es bei 13 % der Teil-                 Randomisierte kontrollierte Studien
                        nehmer in der Crosslinking-Gruppe zu einer Abnahme                      (Evidenzgrad Ib)
                        der maximalen Hornhautbrechkraft um mehr als 2 dpt                      Alle anhand der Literatursuche identifizierten und einge-
                        (23).                                                                   schlossenen Studien zeigten einen statistisch signifikan-
                           Außerdem könnte durch ein Aufhalten der Progressi-                   ten positiven Effekt des Crosslinking auf die Verände-
                        on verhindert werden, dass der Keratokonus soweit                       rung der maximalen Hornhautbrechkraft (Kmax). Dane-
                        fortschreitet, dass eine Hornhauttransplantation not-                   ben konnten einige Studien auch einen positiven Effekt
                        wendig wird.                                                            auf die unkorrigierte beziehungsweise korrigierte Seh-
                           Details zu möglichen Nebenwirkungen und Kompli-                      schärfe finden. Wittig-Silva et al. (23), die 100 Augen mit
                        kationen sowie zu aktuellen Varianten wie dem trans-                    progredientem Keratokonus eingeschlossen und über
                        epithelialen oder dem akzelerierten Crosslinking finden                 drei Jahre nachbeobachtet hatten, fanden in der Kontroll-
                        sich im eMethodenteil.                                                  gruppe eine Zunahme der maximalen Hornhautbrech-

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MEDIZIN

kraft um 1,75 ± 0,38 dpt, wohingegen in der Crosslin-
king-Gruppe eine Abnahme der maximalen Hornhaut-             Kernaussagen
brechkraft um −1,03 ± 0,19 dpt zu beobachten war
(p < 0,001). Darüber hinaus kam es in der Kontrollgrup-      ● Die Diagnose Keratokonus lässt sich mithilfe der kornealen Topografie beziehungs-
pe zu einer Verschlechterung der unkorrigierten Seh-           weise Tomografie bestätigen.
schärfe um + 0,1 ± 0,04 logMAR („logarithm of the mi-        ● Ein Fortschreiten der Erkrankung kann durch regelmäßige topo-/tomografische
nimum angle of resolution“) und in der Crosslinking-           Kontrolluntersuchungen festgestellt werden.
Gruppe zu einer leichten Verbesserung der unkorrigierten
                                                             ● Das Riboflavin-UVA-Crosslinking führt über einen photochemischen Effekt zu einer
Sehschärfe um −0,15 ± 0,06 logMAR (p = 0,009). Aller-
                                                               Stabilisierung des Hornhautgewebes, womit zum ersten Mal für die Betroffenen die
dings weisen alle bisher publizierten Studien (23, 27–31)
                                                               Möglichkeit besteht, ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.
methodische Mängel auf, die bei der Interpretation be-
rücksichtigt werden müssen. In den aufgeführten Studien      ● In mehreren randomisierten kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass sich
wurden insgesamt nur sehr wenige Komplikationen und            die Progression der Erkrankung durch ein Crosslinking aufhalten beziehungsweise
unerwünschte Effekte berichtet. Die detaillierten Anga-        verlangsamen lässt.
ben zu Methoden, Effekten, Komplikationen und metho-         ● Da die Wirksamkeitsdauer des Crosslinking noch nicht hinreichend bekannt ist, sind
dischen Einschränkungen der Studien finden sich in der         auch nach der Behandlung weiterhin regelmäßige topo- beziehungsweise tomogra-
Tabelle.                                                       fische Kontrolluntersuchungen notwendig.

Metaanalysen (Evidenzgrad Ia)
Trotz der in der Tabelle beschriebenen methodischen
Schwächen und Unterschiede der bisher publizierten,
randomisierten kontrollierten Studien haben verschie-        für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
dene Arbeitsgruppen versucht, diese Studien in Meta-         (IQWiG) kommt in seinem Bericht zu dem Schluss, dass
analysen zusammenzuführen. Allerdings sind die Er-           es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit des Cross-
gebnisse dieser systematischen Übersichtsarbeiten mit        linking im Hinblick auf die unkorrigierte Sehschärfe ge-
Bedacht zu interpretieren, da sich die eingeschlossenen      be (1). Dabei muss berücksichtigt werden, dass in diesem
Studien aufgrund der großen Heterogenität statistisch        Bericht nur patientenrelevante Endpunkte (Sehschärfe)
nur schwerlich zusammenfassen lassen. Kobashi et al.         der randomisierten kontrollierten Studien berücksichtigt
(Einschluss von fünf Studien mit insgesamt 289 Augen,        wurden, sodass lediglich die Ergebnisse einer einzigen
[32]) kommen in ihrer systematischen Übersichtsarbeit        Studie (23) nach einer statistischen Überarbeitung der
zu der Schlussfolgerung, dass das Crosslinking die Pro-      Rohdaten zu dieser Schlussfolgerung führten.
gression des Keratokonus effizient aufhalten kann, wo-          Wie im Abschnitt „Progression des Keratokonus“ be-
bei die Evidenz hierfür aufgrund der Heterogenität und       reits dargestellt, erscheint es aus augenärztlicher Sicht im
methodischer Schwächen der einzelnen Studien einge-          Gegensatz dazu sinnvoll, bei der Beurteilung des Krank-
schränkt ist. So konnten die Ergebnisse zur maximalen        heitsverlaufs von Betroffenen mit Keratokonus nicht nur
Hornhautbrechkraft aufgrund der hohen Heterogenität          die Sehschärfe, sondern auch die Veränderung der Horn-
(I² = 81 %) nicht metaanalytisch zusammengefasst             hautform beziehungsweise ihrer Brechkraft zu berück-
werden. Li et al. (Einschluss von sechs Studien mit ins-     sichtigen, da diese Veränderungen in der Regel einer
gesamt 261 Augen [33]) bestätigen dem Crosslinking           Sehverschlechterung vorausgehen. Der Gemeinsame
ebenfalls die Effektivität, die Progression des Kerato-      Bundesausschuss (G-BA) hat inzwischen entschieden,
konus aufzuhalten (für die maximale Hornhautbrech-           Crosslinking aufgrund der aktuellen Datenlage in den
kraft betrug die gewichtete mittlere Differenz −2,05;        Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufzu-
95-%-Konfidenzintervall: [−3,10;–1,00]; p < 0,00001).        nehmen.
Allerdings konnte zum Studienzeitpunkt keine Ein-
schätzung des Mittel- und Langzeiteffekts erfolgen, da       Zusammenfassung und Ausblick
die Studien meist ein zu kurzes Follow-up aufwiesen.         In den vergangenen Jahren konnte anhand randomisier-
                                                             ter kontrollierter Studien gezeigt werden, dass das Ri-
Cochrane-Review und weitere Berichte                         boflavin-UVA-Crosslinking erfolgreich die Progressi-
In einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2015 schluss-          on bei Betroffenen mit Keratkonus aufhalten kann. Von
folgern Sykakis et al. (34), dass es trotz fast 700 publi-   großer Bedeutung erscheint dabei, dass zunächst die
zierter Studien bisher nicht genügend Evidenz gebe, um       Progression des Keratokonus korrekt festgestellt wird,
die Effektivität des Crosslinking nachzuweisen. Das Na-      bevor die Indikation für die Behandlung gestellt wird.
tional Institute for Health and Care Excellence (NICE) in    Inzwischen hat sich dieses standardisierte und neben-
Großbritannien kommt zu dem Schluss, dass sowohl             wirkungsarme Behandlungsverfahren in Deutschland
qualitativ als auch quantitativ ausreichend Evidenz für      fest etabliert. Daneben wird zunehmend über Weiter-
die Effektivität des Crosslinking vorhanden sei, sodass      entwicklungen wie das transepitheliale oder das akzele-
die Zulassung empfohlen wurde (35). Auch in den USA          rierte Crosslinking berichtet, die Vorteile für die Betrof-
wurde das Verfahren von der FDA aufgrund fehlender           fenen versprechen, deren Effektivität jedoch im Ver-
Alternativen zugelassen, obwohl die Datenlage als            gleich zum Standard-Crosslinking bisher noch nicht
schwach eingestuft wurde (31, 36). Das Deutsche Institut     belegt werden konnte.

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019                                                                                     189
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Interessenkonflikt                                                               24. Vinciguerra P, Albé E, Frueh BE, Trazza S, Epstein D: Two-year cor-
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.                          neal cross-linking results in patients younger than 18 years with docu-
                                                                                     mented progressive keratoconus. Am J Ophthalmol 2012; 154: 520–6.
Manuskriptdaten                                                                  25. Koller T, Mrochen M, Seiler T: Complication and failure rates after cor-
eingereicht: 2. 7. 2018, revidierte Fassung angenommen: 1. 2. 2019                   neal crosslinking. J Cataract Refract Surg 2009; 35: 1358–62.
                                                                                 26. Mazzotta C, Traversi C, Baiocchi S, et al.: Corneal collagen cross-link-
Literatur                                                                            ing with riboflavin and ultraviolet a light for pediatric keratoconus: ten-
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    Zadnik K: Visual acuity repeatability in keratoconus: impact on sample
    size. Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK)              Zusatzmaterial
    Study Group. Optom Vis Sci 1998; 75: 249–57.                                   Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
17. Davis LJ, Schechtman KB, Begley CG, Shin JA, Zadnik K: Repeatabil-             www.aerzteblatt.de/lit1119 oder über QR-Code
    ity of refraction and corrected visual acuity in keratoconus. The CLEK         eMethodenteil:
    Study Group. Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus.             www.aerzteblatt.de/19m0184 oder über QR-Code
    Optom Vis Sci 1998; 75: 887–96.
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    ties of a porcine aortic valve fixed with a naturally occurring crosslink-
    ing agent. Biomaterials 1999; 20: 1759–72.
19. Spoerl E, Huhle M, Seiler T: Induction of cross-links in corneal tissue.
    Exp Eye Res 1998; 66: 97–103.
20. Wollensak G, Spörl E, Seiler T: [Treatment of keratoconus by collagen
    cross linking]. Ophthalmologe 2003; 100: 44–9.                                  Die englische Ausgabe: Deutsches Ärzteblatt
21. Lange C, Böhringer D, Reinhard T: Corneal endothelial loss after                International
    crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A. Graefes Arch Clin Exp
    Ophthalmol 2012; 250: 1689–91.                                                  Alle wissenschaftlichen Artikel des Deutschen Ärzteblat-
22. Kaya V, Utine CA, Yılmaz ÖF: Intraoperative corneal thickness mea-              tes werden vollständig und kostenfrei übersetzt und in un-
    surements during corneal collagen cross-linking with hypoosmolar ri-
    boflavin solution in thin corneas. Cornea 2012; 31: 486–90.                     serer englischen Online-Zeitschrift Deutsches Ärzteblatt
23. Wittig-Silva C, Chan E, Islam FMA, Wu T, Whiting M, Snibson GR: A               International publiziert. Damit sind Artikel im Deutschen
    randomized, controlled trial of corneal collagen cross-linking in pro-          Ärzteblatt international zitierfähig.
    gressive keratoconus: three-year results. Ophthalmology 2014; 12:
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190                                                                                                                          Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019
MEDIZIN

Zusatzmaterial zu:

Kollagenvernetzung der Augenhornhaut
zur Stabilisierung des Keratokonus
Philip Maier, Thomas Reinhard, Markus Kohlhaas
Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 184–90. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0184

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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019 | Zusatzmaterial           I
MEDIZIN

eMETHODENTEIL

Nebeneffekte und Komplikationen                              reiche Studien zum Vergleich des transepithelialen
Insgesamt handelt es sich beim Crosslinking um einen         Crosslinking gegenüber dem Standard-Crosslinking
nebenwirkungsarmen Eingriff. Allerdings wird in der          gibt, die teilweise über widersprüchliche Ergebnisse
Literatur von einem Komplikationsrisiko von etwa             berichten, wurde versucht, die teils sehr heterogenen
1–10 % berichtet (e1), wobei es sich bei den häufig auf-     Studien in Übersichtsarbeiten und Metaanalysen (Evi-
tretenden Komplikationen um vorübergehende Effekte           denzgrad Ia) zusammenzufassen. Dabei kommt eine
wie Epithelheilungsstörungen handelt. Über schwere           aktuelle Metaanalyse (e8) anhand der Zusammen-
Komplikationen (wie Hornhauteinschmelzungen oder             fassung randomisierter kontrollierter Studien zu dem
Hornhautperforationen) wurde bisher nur in Einzelfäl-        Schluss, dass das transepitheliale Crosslinking dem
len berichtet. Da für das Crosslinking nach dem              Standard-Crosslinking nach dem Dresdner Protokoll
Dresdner Protokoll zunächst das Epithel der Hornhaut         im Hinblick auf die Vermeidung einer weiteren Pro-
entfernt werden muss, kommt es während der ersten            gression unterlegen ist. Aus diesem Grunde sollten die
1–3 Tage nach dem Eingriff zu starken Schmerzen, die         Protokolle des transepithelialen Crosslinking derzeit
in der Regel mit Schmerzmedikamenten behandelt wer-          nur in Studien nach entsprechender Aufklärung der Be-
den müssen. Daneben besteht in dieser Zeit ein Infekti-      troffenen angewandt werden.
onsrisiko, weshalb prophylaktisch mit antibiotischen
Augentropfen oder Augensalben behandelt werden               Akzeleriertes Crosslinking
muss. Sollten sich dennoch Hornhautinfiltrationen zei-       Ziel des akzelerierten Crosslinking ist es, durch eine In-
gen, muss zwischen sterilen Infiltraten (0–8 % der Fäl-      tensivierung der UVA-Strahlung die Bestrahlungszeit
le, [24]) und infektiösen Infiltraten (Einzelfallberichte,   zu verkürzen, sodass die nach dem Dresdner Protokoll
[e2]) unterschieden werden. In beiden Situationen kann       circa 70 Minuten dauernde Operation verkürzt werden
es zur Bildung von Hornhautnarben kommen, die lang-          kann, wodurch die Belastung für die Betroffenen ver-
fristig zu einer Einschränkung des Sehvermögens füh-         ringert und Ressourcen eingespart werden können. Bei
ren können (0–3 %, [24]). Unabhängig davon wird in           den verschiedenen Protokollen wird dabei stets die
3–9 % über persistierende Narben nach Crosslinking           gleiche Gesamtenergiedichte (5,4 J/cm²) entsprechend
berichtet (e3). Der am häufigsten zu beobachtende Ne-        dem Dresdner Protokoll eingehalten. So kann je nach
beneffekt ist ein sogenannter Haze, wobei es sich um         Leistung der eingesetzten UVA-Lampe die Bestrah-
feine Trübungen in den vorderen Anteilen des Horn-           lungszeit variiert werden (zum Beispiel 10 Minuten Be-
hautstromas handelt, die in der Regel keine Auswirkun-       strahlung bei 9 mW/cm² Leistung). In ersten klinischen
gen auf das Sehvermögen haben und sich innerhalb von         Studien konnten bei verkürzter Bestrahlungsdauer ähn-
einigen Monaten wieder vollständig zurückbilden (24).        liche Effekte wie nach dem Dresdner Protokoll beob-
Schließlich kommt es nach Crosslinking nicht bei allen       achtet werden (e9), wobei die typischerweise beobach-
Betroffenen zu einer Stabilisierung des Krankheitsver-       tete Abnahme der maximalen Hornhautbrechkraft bei
laufs. So wurde innerhalb von zehn Jahren nach einem         kürzerer Bestrahlung geringer auszufallen scheint
Crosslinking bei Kindern in bis zu 24 % der Fälle (25)       (e10). Allerdings ist bisher nicht endgültig geklärt, ob
von einer erneuten Progression berichtet.                    das gleiche Ausmaß an kovalenten Verbindungen in
                                                             kürzerer Zeit erreicht werden kann. Ein limitierender
Modifizierte Behandlungsverfahren                            Faktor könnte hier die Verfügbarkeit von Sauerstoff im
Da das Crosslinking nach dem Dresdner Protokoll              Hornhautstroma darstellen. Eine aktuelle Metaanalyse
schon fast 20 Jahre im Einsatz ist, wurden inzwischen        zeigt im Hinblick auf das Aufhalten der Progression ei-
verschiedene modifizierte Behandlungsverfahren ent-          ne Überlegenheit des Dresdner Protokolls gegenüber
wickelt und in Studien untersucht, auf die im Folgen-        dem akzelerierten Crosslinking (e11). Daher müssen
den kurz eingegangen werden soll.                            für das akzelerierte Crosslinking ebenfalls weitere Stu-
                                                             dienergebnisse abgewartet werden, bevor es routinemä-
Transepitheliales Crosslinking                               ßig bei den Betroffenen eingesetzt werden sollte.
Das transepitheliale Crosslinking hat zum Ziel, auf die      Schließlich gibt es bereits erste neue Ansätze, bei denen
Entfernung des Hornhautepithels zu Beginn der Be-            versucht wird, durch Bestrahlungspausen während der
handlung zu verzichten. Dadurch können die Schmer-           Behandlung („pulsed corneal crosslinking“) die Ver-
zen und das Infektionsrisiko vermindert werden (e4).         fügbarkeit von Sauerstoff im Gewebe zu erhöhen, wo-
Da Riboflavin jedoch aufgrund der „tight junctions“          durch mehr Sauerstoffradikale entstehen könnten, die
nicht durch das intakte Hornhautepithel hindurch dif-        wiederum den Vernetzungseffekt verstärken könnten
fundieren kann (e5), gibt es unterschiedliche Ansätze,       (e12). Ob hier eine äquivalente Wirksamkeit im Ver-
dennoch eine Penetration des Riboflavins in das Stro-        gleich zum Standard-Crosslinking erreicht werden
ma zu erreichen (zum Beispiel Zusatz von Benzalkoni-         kann, muss in weiteren kontrollierten Studien überprüft
umchlorid [e6], Iontophorese [e7]). Da es bereits zahl-      werden.

II                                                                                           Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 11 | 15. März 2019
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