Laserlipolyse und deren dermatologische Anwendungen
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Referat DERMATOCHIRURGIE M. Radenhausen, Gümligen Laserlipolyse und deren dermatologische Anwendungen In den letzten Jahren sorgen minimal invasive Lasertechniken wie die KEYPOINTS Laserlipolyse für einen Aufwärtstrend dieses operativen Verfahrens ●● Die minimal invasive Laserlipo- lyse hat fettschmelzende und in der Dermatochirurgie, da neben der Ästhetik weitere interessante hautstraffende Eigenschaften Behandlungsindikationen erschlossen werden konnten. Neuerdings abhängig von der verwendeten Wellenlänge. kann die Laserlipolyse für die Gewinnung von vitalen kleinzelligen ●● Erstmalig gibt es die Möglichkeit Fettzellen und „Stromal vascular fraction“(SVF)-Zellen eingesetzt einer laserassistierten Liposuk- werden, die dann im Rahmen eines autologen Lipotransfers für den tion (LAL) als „2 in 1“-Verfahren. rejuvenativen Gewebsaufbau zur Verfügung stehen. ●● Die Laserlipolyse findet Anwen- dung bei der Operation von Lipomatosen und hyperplasti- Status quo zur Laserlipolyse te ein ehrgeiziges Ziel verfolgt, nämlich schen Krankheiten des Fettge- qualitativ hochwertiges vitales Fett für die webes (z.B. Lipödem). Seit 10 Jahren ist die Laserlipolyse mit autologe Transplantation zu regenerieren ●● Die LAL eignet sich auch zur fettschmelzenden und photothermalen und dessen langfristiges Überleben mit Fettgewinnung von qualitativ Wellenlängen als operatives Laserverfah hilfe von „Stromal vascular fraction“(SVF)- hochwertigem Fett, das für den ren unter Tumeszenzlokalanästhesie in Zellen abzusichern. Während die Makro autologen Lipotransfer zur Ver- der ambulanten Praxis etabliert.1 Oftmals fetttechniken weiter an Bedeutung verlie fügung steht. dient sie im ästhetisch-medizinischen Be ren, haben sich in den letzten Jahren reich der Körperformung. Obwohl die La moderne Methoden wie das Microfat-Graf ●● Besonders Mikro- und Nanofett serlipolyse anfangs kleineren Hautarealen ting und das Nanofat-Grafting für den können für regenerative Zwecke vorbehalten war, wird sie heute großflä rejuvenativen Gewebsaufbau durchge zur Behandlung von Fettatro- chig zur minimal invasiven Fettreduktion setzt.9, 10 Defizite des subkutanen Gewe phien, Fibrosen, Narben, chroni- erfolgreich angewendet.2 Grund dafür ist bes, die besonders von Fettverlust oder schen Wunden u.v.m. angewen- die Weiterentwicklung der Laserlipolyse bindegewebiger Alteration betroffen sind, det werden. mit dem Einsatz neuer Laserwellenlängen können von einer Eigenfetttransplantation von 1440nm bzw. 1470nm, die eine etwa nachhaltig profitieren. 40-mal höhere Absorption im Fett und ei Prozedere wird als sog. laserassistierte ne etwa 70-mal höhere Absorption im Technische Voraussetzungen der Liposuktion beschrieben.2 Gleichzeitig Wasser aufweisen als die bislang verwen Laserlipolyse und ihre Optionen öffnet sich damit die Möglichkeit der lase deten Diodenlaser mit Wellenlängen von runterstützten Fettgewinnung („Harves 924nm bzw. 980nm.3 Damit ist die moder Erstmalig ist es dem Hersteller Alma ting“), welche zusätzlich mithilfe eines ne Laserlipolyse vergleichsweise effizien gelungen, mit dem Lipolife 3G einen war speziellen Lipokollektors (Unterdruck- ter geworden. tungsarmen Diodenlaser (1470nm, Power Membranfilter-System) optimiert wird.7 Im medizinischen Bereich wird die La max. 15W, „cw and pulsed mode“) zu ent serlipolyse bevorzugt in Kombination mit wickeln, der auf verschiedene Art und Einsatzmöglichkeiten der bewährten chirurgischen Techniken bei Weise genutzt werden kann. Laserlipolyse der Behandlung der Gynäkomastie, sub Als Basisoption steht die reine Laserlipo kutaner Lipome oder der Hyperhidrosis lyse mit entsprechender Barefiber zur Ver Klassische Absaugverfahren mit oder axillaris (FDA-Zulassung vorhanden) ein fügung, die als „Straight pulse“- oder „Ra ohne Vibrationskanülen sind nach wie vor gesetzt.4–6 dial fire“-Technik genutzt werden kann. effektive operative Methoden zur Fettre Neuerdings gewinnt die Laserlipolyse Und als neue Option kann eine Laserfaser duktion, wie sie typischerweise in den auch bei der Gewinnung von Fett für den (400–600µm Barefiber) mithilfe eines großen Arealen der ästhetischen Medizin autologen Lipotransfer an Bedeutung.7 „angle tip“ (360°-Ringsonde) in eine Mer (z.B. Bauch, Flanke oder Oberschenkel- Obwohl die Wasserstrahl-assistierte Lipo cedes-Absaugkanüle (2–4mm Durchmes Hüft-Region) zum Einsatz kommen.2, 11 suktion als Goldstandard zur Gewinnung ser) integriert werden, um einen kombi Schwierig für den Operateur bleibt einer von autologem Fett gilt, zeigt das laserun nierten Eingriff mit sanfter Laserung und seits die Kalkulation des gleichmäßigen terstützte „Harvesting“ erstmals vielver schonender Absaugung in einem Arbeits Abräumens von Fett aus den Gewebe sprechende Ergebnisse.7, 8 Dabei wird heu schritt durchzuführen. Dieses „2 in 1“- schichten und andererseits die Einschät 54 Dermatologie & Plastische Chirurgie 2 / 2018
Referat DERMATOCHIRURGIE zung des postoperativen Straffungsvermö gens der Haut. Die moderne Laserlipolyse als ergänzende operative Methode (mit oder ohne Suktion) eignet sich nicht nur für das homogene und selektive Weg schmelzen von Fettdepots, sondern viel mehr wegen des volumetrischen thermi schen Effekts auch für das Straffen („tigh tening“) von kutanen und subkutanen Bindegewebsstrukturen wie den Haut- und Fettfaszien einer behandelten Regi on.12 Damit kann eine Fettabsaugung er heblich optimiert werden. Vor diesem Abb. 1: Laserlipolyse (Lipolife® 1470 nm): benigne symmetrische Lipomatose II (Launois- Bensaude), Hintergrund erschließen sich neben dem weiblich, 37 Jahre, links: vorher, rechts: 3 Monate nachher: deutliche Fettreduktion und Straf- ästhetischen Bereich weitere medizinische fung Laserindikationen in Regionen wie dem Hals (Madelung-Fetthals), der Brust (Pseudogynäkomastie bei Männern), den Oberarmen (Morbus Launois-Bensaude bzw. Puffärmellipomatose), der Hüftregi on (Reithosenlipomatose), dem Stamm (Fettschürzenlipomatose, Morbus Der cum) oder der Beine (Lipödem). Neben den bereits genannten benignen Lipoma tosen (Typ I–IV nach Donhauser) sind auch die lokalisierten und generalisierten Lipodystrophien (z.B. HIV- bzw. HAART- assoziierte Lipodystrophien an Nacken Abb. 2: Laser-assistierte Liposuktion (Lipolife® 1470 nm): Lipödem (Lipohyperplasia dolorosa) der und Bauch) mittels moderner Laser- Unterschenkel, weiblich, 47 Jahre, links: vorher, rechts: 3 Monate nachher: deutliche Reduktion des lipolyseverfahren gut behandelbar Umfangs, der Schwellung und der Schmerzen (Abb. 1).2, 4–6, 13, 14 Lipödem beim Lipödem vor (Abb. 2).17 Dabei wur Möglichkeit, diese größeren Lipome mit Der Krankheitswert des Lipödems ist den mittels VAL in Tumeszenzlokalanäs tels Laserlipolyse zu schmelzen, sog. heute unumstritten (WHO-Klassifikation thesie lediglich subkutane Arbeitskanäle „Downsizing“.5 Allenfalls können Lipom von 3 Stadien E88.20–22). Da es sich beim in longitudinaler Ausrichtung angelegt reste anschließend in einem einzeitigen Lipödem um einen chronisch fortschrei und anschließend mittels der laserassis oder zweizeitigen Verfahren kleinchirur tenden Krankheitsprozess handelt, kön tierten Liposuktion die Fettdepots gewe gisch entfernt werden. nen im Verlauf bereits früh Schmerzhaf beschonend entfernt. Es hat sich gezeigt, tigkeit (sog. Lipohyperplasia dolorosa) dass bei sanfter Thermik der Laserlipolyse Hyperhidrosis axillaris und Hämatomneigung auftreten, allmäh klinisch relevante Folgeschäden an umlie Gemäß aktueller S1-Leitlinie (AWMF lich die gesamte untere Extremität bis zur genden Strukturen wie Nerven oder Blut- 11/2017) wurde die radikale Exzision der Gesäßregion befallen werden und sich und Lymphgefäßen weitgehend vermie axillären Schweißdrüsenlager durch die schließlich sekundäre Lymphödeme (sog. den werden.17 subkutanen Kürettageverfahren als chir Lipolymphödeme) und Wammen bilden.5 urgische Therapieoption abgelöst. Insbe Erfreulicherweise hat die Therapie dieses Lipome sondere die laserassistierte Saugkürettage Krankheitsbildes zuletzt deutliche Fort Die meisten störenden benignen Lipo ist positiv hervorzuheben, da mithilfe die schritte gemacht. Als kurative Maßnahme me sind subkutan gelegen und werden ser Kombination höhere Clearance-Raten steht heute die Vibrations-assoziierte Li heute per „Squeeze“-Exstirpation mit ei von bis zu 90% erreicht werden im Ver posuktion (VAL) zur Verfügung, die im nem kleinen Inzisionsschnitt entfernt. gleich zu den Einzelmethoden Saugküret Idealfall schon in den Stadien I und II ein Problematisch bleiben aber >5cm große tage oder subkutane Laserung.6, 19 Gleich gesetzt wird.15, 16 Erst die lymphschonen progrediente Lipome, die operativ entfernt wohl sind die Ergebnisse erheblich von der de Entfernung des hyperplastischen Fetts werden sollen.18 Insbesondere große, persönlichen Erfahrung des Operateurs führt zur nachhaltigen Reduktion des Um schmerzhafte Fibrolipome, die tiefer sit und der Auswahl der Patienten abhängig. fangs, der Schwellungsneigung und der zen und feine Nervenfasern inkarzerieren, Die zusätzliche Laserung vor oder nach Schmerzen.16 können dem Operateur Schwierigkeiten der Saugkürettage stellt deshalb eine Op Kasuistisch liegen uns inzwischen auch bereiten. Neben der Option der Liposukti timierung dar, da die photothermalen erste Erfahrungen mit der Laserlipolyse on weicher subkutaner Lipome besteht die Wellenlängen moderner Laser (1440nm, Dermatologie & Plastische Chirurgie 2 / 2018 55
Referat DERMATOCHIRURGIE Lipotransfer eingesetzt wird.24 Dabei dient das Fatgraft vor allem der Induktion der Neoangiogenese und Revaskularisa tion. Besonders Nanofett bzw. SVF finden Anwendung in der Konditionierung chro nischer Wunden (Ulzera, Verbrennungen) und neuerdings sogar bei der Modulation des androgenetischen Haarausfalls.25, 26 Zukünftig wird auch der Bereich des „tissue engineering“ eine Schlüsselrolle in der regenerativen Medizin spielen. Auf grund der Pluripotenz von mesenchyma Abb. 3: Laser-unterstützte Fettgewinnung und Lipotransfer: Micro- und Nanofatgrafting (25 + 5 len Stammzellen aus dem Fett/SVF konn ml) bei einer Fettatrophie mit tiefer Fibroseplatte nach iatrogener Pannikulitis ü. 12 Mo., weiblich, ten in vitro die Zellen der mesenchymalen 53 J., links: vorher, rechts: 3 Monate nachher: Volumenaufbau, weicher Gewebezustand, deutliche Reihe (z.B. Adipozyten, Fibrozyten, Osteo Schmerzreduktion blasten, Endothelzellen) ausdifferenziert werden.6, 25 Damit ergibt sich die Möglich keit für eine personalisierte Zelltherapie, 1470nm) eine hohe Wasserresorption auf chendem Maß SVF-Zellen enthalten. Ins welche nicht nur für die Dermatologie, weisen.3, 6 Dadurch können sowohl sub besondere im SVF konnten mesenchyma sondern auch für andere Fachgebiete wie dermale als auch atypisch gelegene le Stammzellen und endotheliale Progeni die Orthopädie, Neurologie oder Kardio Schweißdrüsenlager selektiv zerstört wer torzellen als CD34-positive Subfraktion logie interessant sein dürfte. den. Die minimal invasiven Laserverfah nachgewiesen werden.20 Man geht davon Bei der autologen Fetttransplantation ren profitieren zudem von der Entwick aus, dass aus einem Pool dieser Zellen un muss mit Infektionen und Einblutungen lung neuer Radialfasern („bended radial ter hypoxischem Stress eine schnelle Zell gerechnet werden. Das Risiko eines Graft- emission fiber“), die ihre Energie homo reaktion resultiert, die in erster Linie mit Volumen-Verlustes bleibt immer bestehen. gen im subkutanen Gewebe verteilen.2 der Revaskularisation des Fettgrafts und Beim Mikro- und Nanofett-Grafting mit Unseren klinischen Erfahrungen zufolge daher mit der Einheilung der Fettzellen purifiziertem Fett bzw. SVF treten jedoch gilt diese Art der kontrollierten subderma einhergeht.8 Erste klinische Anwendun seltener Fett- bzw. Ölzysten, Mikrokalzifi len Laserung trotz ihrer thermischen (Ne gen, die sich mit dem Lipotransfer von kationen, Granulome oder narbige Verhär ben-)Wirkung als sicher. Hämatome, Se „laser-harvested“ Mikro- und Nanofett zu tungen auf.9 rome, Hautnekrosen, postoperative Fibro regenerativen Zwecken beschäftigen, zei sereaktionen oder Narbenbildung sind bei gen vielversprechende Ergebnisse bei de Fazit der Kombinationsbehandlung nämlich generativen Hautprozessen (Abb. 3). deutlich weniger ausgeprägt, da die klas Mikrofett wird heute vorrangig zur Vo Die moderne Laserlipolyse ist heute sische Saugkürettage im korialen Plexus lumenaugmentation angewendet, z.B. bei nicht nur in der Ästhetik gefragt, sondern weniger aggressiv durchgeführt werden Patienten mit Fettverlusten i.R. einer Li findet inzwischen auch zahlreiche derma muss.2, 19 podystrophie (bei konsumierenden Krank tologische Anwendungen. Obwohl Über heiten) oder Lipoatrophie (nach Traumata, schneidungen – wie bei den benignen Li Laserunterstützter Fetttransfer Injektionen, Steroidschäden, Pannikuli pomatosen – vorkommen können, werden zur Regeneration der Haut tis).9 mithilfe der Laserlipolyse besonders Narben nach Trauma, Verbrennung krankhafte dystrophe Prozesse des Fettge Nachdem gelasertes Fett jahrelang als oder Radiatio profitieren von wiederhol webes nachhaltig saniert. minderwertig angesehen worden ist, ten Mikro- und Nanofettinjektionen, in Zukünftig könnte die innovative laser zeichnet sich heute eine interessante Ent dem sie deutlich weicher werden (sog. unterstützte Fettgewinnung eine große wicklung in Bezug auf das feinsämige Fett „scar remodeling“) und weniger schmerz Rolle spielen, da hochwertiges Mikro- und unter Laserlipolyse ab, die zu einem Para haft sind.21, 22 In mehreren Fällen ist auch Nanofett für die erfolgreiche Transplanta digmenwechsel führt. Unter den Bedin über die Verbesserung von Fibrosen bei tion zur Verfügung stehen. Aufgrund der gungen einer laserassistierten Liposuktion unterschiedlicher Ätiologie (Skleroder regenerativen Eigenschaften dieses „Fat kann mithilfe von speziellen Lipokollekto mie/Mikrostomie, Morphea, Lichen scle grafts“ wird der Weg bereitet für eine per ren hochwertiges Fett sanft gewonnen rosus, chronische GvHD) nach einer auto sonalisierte Zelltherapie oder das „tissue und vom Debris separiert werden.7 Erste logen Fetttransplantation berichtet wor engineering“. Insbesondere degenerative wissenschaftliche Daten zur Qualität die den.23 Kleinere Studien berichten über die Hautkrankheiten des Fett- und Bindege ses Fettgrafts sind vielversprechend, denn erfolgreiche Behandlung therapierefraktä webes und der Adnexe können davon pro sie zeigen eine hohe Vitalität (95%) klein rer Beinulzera (diabetischer Fuß, arterio fitieren. zelliger Fettzellen (10–30µm). Zudem venöse Ulzera, posttraumatische Wunden Die Anwendungen rund um die Laser konnte nachgewiesen wurden, dass die und chronische Narben), wenn eine Kom lipolyse und den Fett-Transfer sind als mi gewonnenen Mikrofett-Cluster in ausrei bination aus Débridement und autologem nimal invasive Verfahren hocheffektiv und 56 Dermatologie & Plastische Chirurgie 2 / 2018
Referat DERMATOCHIRURGIE sen M: Laserlipolyse – Die klassischen Absaugverfahren contouring in Teimourian grades I and II: a prospective sicher. Damit stellen sie eine vielverspre müssen neu bewertet werden. Ästh Dermatol & Kosmetol study of 45 patients. Lasers Med Sci 2015; 30: 1053-1059 chende Therapieoption im Vergleich zu 2015; 4: 22-23 3 Wassmer B et al.: Comparative study of 15 Schmeller W, Meier-Vollrath I: Das Lipödem: neue Mög- den konventionellen Absaug- und Fatgraf wavelengths for laser lipolysis. Photomed Laser Surg lichkeiten der Therapie. Schw Med Forum 2007; 6: 150- ting-Verfahren dar. n 2010; 28: 185-188 4 Trelles MA et al.: Laser-assisted lipo- 155 16 Sandhofer M et al.: Das Lipödem – wenn das Fett lysis in the treatment of gynecomastia: a prospective rebelliert. Kosm Medizin 2016; 1: 4-14 17 Leclère FM et al.: study in 28 patients. Lasers Med Sci 2013; 28: 375-382 Laser-assisted lipolysis for cankle remodelling: a prospec- Autoren: 5 Stebbins WG et al.: Novel method of minimally invasive tive study in 30 patients. Lasers Med Sci 2014; 29:131-136 M. Radenhausen, J. Radenhausen removal of large lipoma after laser lipolysis with 980 nm 18 Sakamoto A et al.: Subcutaneus lipomas: a minimally Haut- und Laserzentrum diode laser. Dermatol Ther 2011; 24: 125-130 6 Lee SG et invasive method for resection of subcutaneous lipomas Klinik Siloah, Bern al.: Minimally invasive surgery for axillary osmidrosis preserving retaining ligaments. Eur J Plast Surg 2018; 41: using a combination of subcutaneous tissue removal and 173- 176 19 Feise K: Lasertherapie der Hyperhidrosis axil- a 1,444-nm Nd:YAG Laser. Ann Dermatol 2014; 26: 755- laris – was wurde aus dem Hype vor einigen Jahren? Vor- Korrespondenzadresse: 757 7 Levenberg A et al.: Higher cell viability and enhan- trag anlässlich des DDL Hamburg 2017 20 Traktuev DO et Dr. Michael Radenhausen ced sample quality following Laser-assisted liposuction al.: A population of multipotent CD34-positive adipose Facharzt Dermatologie & Venerologie versus mechanical liposuction. Journal of Cosmetics, stromal cells share pericyte and mesenchymal surface FMH/Lasermedizin FMCH Derm Sci and App 2015; 5: 238-245 8 Meyer J et al.: Isola- markers. Circulation Research 2008; 102: 77-85 21 Fred- Haut- und Laserzentrum an der Klinik Siloah tion and differentiation potential of human mesenchymal man R et al.: Fat grafting for burn, traumatic and surgical stem cells from adipose tissue harvested by water jet-as- scars. Clin Plast Surg 2017; 44: 781-791 22 Uyulmaz S et Worbstr. 312, 3073 Gümligen b. Bern sisted liposuction. Aesth Surg J 2015; 35: 1030-39 9 Ue- al.: Nanofat grafting for scar treatment and skin quality E-Mail: m.radenhausen@laserzentrum-bern.ch berreiter K: Autologe Fettgewebstransplantation. Book improvement. Àsth Surg J 2018; 38: 421-428 23 Griffin MF Springer 2016: 16-20 10 Tonnard P et al.: Nanofat grafting: et al.: Use of lipotransfer in scleroderma. 2017; 37: 33-37 basic research and clinical applications. Plast Reconstr 24 Stasch et al.: Debridement and autologous lipotransfer Surg 2013; 132: 1017-1026 11 Radenhausen M: Das Poten- for chronic ulceration of the diabetic foot and lower limb tial der modernen Laserlipolyse. SZ Dermatol & Ästh Med improves wound healing. Plast Reconstr Surg 2015; 136: Interessenkonflikte: 2017; 2: 12-13 12 Min KH et al.: The skin-tightening effects 1357-1366 25 Jeong JH: Adipose stem cells and skin re- keine of 1,444-nm Nd:YAG laser on human skin: an in vivo study. pair. Curr Stem Cell Res Ther 2010; 5: 137-140 26 Alexan- Aesthetic Plast Surg 2014; 38: 585-591 13 Leclère FM et der RW: Biocellular regenerative medicine: use of adi- Literatur: al.: Laser assisted lipolysis for neck and submental remo- pose-derived stem/stromal cells and its native bioactive 1 Weiss RA, Beasley K: Laser-assisted liposuction using a deling in Rohrich type I to III aging neck: a prospective matrix. Phys Med Rehabil Clin N Am 2016; 27: 871-891 novel blend of lipid- and water-selective wavelengths. La- study in 30 patients. J Cosmet Laser Ther 2014; 16: 284- sers Surg Med. 2009; 41: 760-766 2 Gröne DH; Radenhau- 289 14 Leclère FM et al.: Laser-assisted lipolysis for arm DERMASENCE Seborra – die starken zwei gegen Pickel! D er milde Fruchtsäurekomplex von Seborra Gel ist maximal verträglich, stärkt die Hautbarriere und mindert Ent dung unterbunden. Der Bildung neuer Mikrokomedonen und entzündlicher Pa peln wird präventiv entgegengesteuert, Auf dem Siegertreppchen Die Digitalkampagne des Spezialisten zündungen. Antiirritative Inhaltsstoffe und das Hautbild normalisiert sich. Punkt für medizinische Hautpflege, DERMA beruhigen die entzündlichen Effloreszen genau und hygienisch kann das Gel mit SENCE, hat beim dritten VISION.A Award zen und verringern Rötungen und Miss tels einer Edelstahlkugel einfach aufgetra für digitale Konzepte im Apotheken- und empfindungen. Gefäßverengende Eigen gen werden. Pharmamarkt den dritten Platz für die schaften verhindern, dass sich die Entzün Kampagne „Gesunde Haut mit Sys dungen in das umliegende Gewebe tem“ belegt. Im Fokus steht die Aus ausbreiten. Bereits nach vierwöchiger sage, dass systematische, medizinisch Anwendung* wurden die objektiven fundierte Hautpflege einen wichtigen Hautanalysewerte optimiert: Dabei Beitrag für Hautgesundheit und konnte eine pH-Wert-regulierende Wir Wohlbefinden leistet – im sehr breit kung festgestellt werden. Der Feuchtig ausdifferenzierten Kosmetikmarkt, keitsgehalt stieg und gestauter Talg der von den plakativen Werbebot konnte besser abfließen. schaften globaler Konzerne geprägt Zusätzlich kombiniert die Formulie ist, eine komplexe Botschaft. n rung im handlichen Roll-on-Stift Wirk stoffe, die kräftigend, regulierend und * Auswertung einer internen Anwendungsbeobach- tung, diese kann bei DERMASENCE angefordert stabilisierend bei Hautirritationen, ent werden zündlichen Prozessen und Akne wirken. Sie hemmt mit Boswelliasäuren ein ent zündungsinduzierendes Enzym. Da Quelle: durch wird die Gefäßpermeabilität ver Presseaussendung DERMASENCE P&M Cosmetics ringert und die Ausbreitung der Entzün GmbH & Co. KG Dermatologie & Plastische Chirurgie 2 / 2018 57
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