Möglichkeiten und Grenzen zellulärer Therapien in der Immunonkologie
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Möglichkeiten und Grenzen zellulärer
Therapien in der Immunonkologie
Ulrike Köhl
14.10.2019
Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie (IZI),
© Fraunhofer Institut für Klinische Immunologie, Universität und Universitätsklinikum Leipzig (UL/UKL)
Institut für Zelltherapeutika, Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Disclosures
In relation to this presentation, I declare that there are no conflicts of interest.
“CD20CAR-TIME“ is a joint research project partly funded by the German
ministry of education and research (ref. 01EK1507A-C) within the research
programme “Innovations in Personalised Medicine“.
CTL019 European study trial Kymriah®
Consulting: AstraZeneca, Affimed, Glycostem
Köhl 2.3.2017
Übersicht Spender
Manipulation
Zell- und Gentherapie in der Immunonkologie
Entwicklung der letzten 10 Jahre „and beyond“ Patient
Beispiele (Möglichkeiten und Grenzen)
- Antigen-spezifische T-Zellen
- Mesenchymale Stromazellen
Immunonkologie
CAR exprimierende Effektor-Zellen
Möglichkeiten und Grenzen der CAR T-Zellen
Herstellung: Manuell – Automatisierung – Digitalisierung
Personalisierte Medizin und „Off the shelf“ Produkt
© Fraunhofer
Zell- und Gentherapie
Neue Entwicklungen in
Mulligan
Williams Rosenberg et Vektoren und
Rogers and
Pfuderer et al. al. 1989: (Stamm)-Zellbiologie
1968: 1981 1st approved
1st virus- 1st RV gene- Gentherapie
gene marking in
mediated
gene transfer
therapy humans Kontrolle schwerer Nebenwirkungen
Horowitz et al.
1975: SCID is Molineux et Gaudet et al.
Thomas et al. Giralt et al. Adverse effects attributed to
1st disease al. 1990: 2012:
1959: 1st 1997: Non- insertional activation/
treated with G-CSF 1st approval
BMT myelo- retroviral genotoxicity led to
matched mobilized of a gene
(identical ablative improved vector design
unrelated blood as therapeutic
twins) conditioning
donor source for (Glybera®) in
regimen
HSCT HSCT the EU
50s 60s 1970s 1980s 1990s 2000 2009 2010+
2nd generation
trials
Erste erfolgreiche Zelltherapie:
Autologe und allogene Stammzelltransplantation (SCT)
10/2019: > 1 Million (1,5 Millionen) SCT weltweit
© Fraunhofer IZI Grez et al., EMBO Mol Med 2013 & modified
Zeitalter der Zell- und Gentherapie Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)
Kymriah® (EMA)
Yescarta® (FDA)
Zalmoxis® Yescarta® (EMA)
Kymriah® (FDA)
Strimvelis®
Zolgensma®
Manipuliertes Gewebe ATMP Zynteglo ®
Imlygic® Alofisel®
Somatisches ATMP Spherox®
Holoclar® Luxturna®
Gentherapeutisches ATMP
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Chondrocelect® Provenge® und MACI®
(zurückgezogen in 2017) Glybera® (zurückgezogen in 2015 und 2018)
(ausgelaufen in 2017)
F. Lordick F, Platzbecker U, Köhl U. Molekulare und zellbasierte Krebstherapie – Quo vadis? Onkologie 2019
Zeitalter der Zell- und Gentherapie Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP)
Kymriah® (EMA)
Yescarta® (FDA)
Zalmoxis® Yescarta® (EMA)
Kymriah® (FDA)
Strimvelis®
Zolgensma®
Imlygic® Alofisel® Zynteglo ®
Spherox®
Holoclar® Luxturna®
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
zentralisiert dezentralisiert
GMP Facility
21 Reinräume UKL
„A in B“ Sicherheitsstufe S2 UL CTL019 Trial/ CAR-T-Zellen CAR-T-Zellen
> 130 Mitarbeitende Kymriah Europa Melanom-Studie erster Patient
(IZI Gesamt > 400) Pressekonferenz Miltenyi Biotec, am UKL
NOVARTIS und H. Abken U. Platzbecker
Fraunhofer IZI U. Köhl 5/2019
F. Lordick F, Platzbecker U, Köhl U. Molekulare und zellbasierte Krebstherapie – Quo vadis? Onkologie 2019 8/2018
Herstellung von Zell- und Gentherapeutika UKL
UL
Partner:
Prä-klinisch Herstellung/ „first in man“ Späte Klinische Routine Universitäten
Prüfung „AMG“ Studien Studien
Industrie
Blut und Knochenmark Stammzellen (inkl. CD34 sel., CD3/CD19 depl., TCR α/ß depl.)
Antigen-spezifische T-Zellen (CMV, ADV, EBV, multi-virus) Infektionen Europa-
weit
CD19 CAR T cells (CTL019)
CD20 CAR-exprim. T-Zellen
Anti-ROR1 CAR T-Zellen Virus-free Sleeping Beauty gene-transfer
> 450 Zellprodukte/ Jahr for immunotheray of ROR1+ cancers
HELMHOLTZ Universit
„CAR“ NK-Zellen
Mesenchymale Stromazellen
EU consortium Mature-NK: 2018-2022:
CRISPR-Cas9—modif. Stammzellen Manufacturing tumor reactive CAR NK cells
Sprecher U. Koehl
Dendritische Zellen
EU IMI ImSAVAR 2020-2025
iPS Makrophagen Safety assessment
Sprecher: U. Koehl
© Fraunhofer
iPS Kardiomyoz.
Immunonkologie: Personalisierte Krebstherapie
Klassische Krebstherapie Immunonkologie Tumoren kämen häufiger vor,
wenn sie nicht durchs Immun-
system unterdrückt würden
Paul Ehrlich (1909)
Immunzellen in-vivo
aktivieren mit
Immuncheckpointinhibitoren
(Nobelpreis 2018)
Strahlentherapie Operation Chemotherapie Zell-/Gentherapie
± + Immunzellen ex-vivo
Stammzell- Immuncheckpoint- manipulieren, damit sie
transplantation Inhibitoren spezifisch Krebszellen
angreifen
F. Lordick F, Platzbecker U, Köhl U. Molekulare und zellbasierte Krebstherapie – Quo vadis? Onkologie 2019
© Fraunhofer
Zelltherapien in der Immunonkologie
Anti-Tumor Effekt und Behandlung der GvHD
Etablierte Therapien Frühe klinische Studien
Stammzelltransplantation Regulatorische T-Zellen
Donor Lymphozyten Infusion Dendritische Zellen
Antigen-spezifische T-Zellen CAR NK-Zellen
Mesenchymale Stromazellen CAR gamma/delta T-Zellen
CAR NK92 Zellen
CAR T-Zellen …
© Fraunhofer
Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) Advanced Therapy Medicinal Products „Substantiell manipulierte Zellen“ 1. Somatische Zelltherapeutika 2. Gentherapeutika 3. Biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt 4. Kombinierte ATMPs Zulassung und Regulatorische Anforderungen Lokale Behörde (Herstellungserlaubnis) PEI = Paul Ehrlich Institut (national) EMA = European Medicines Agency CAT = Committee for Advanced Therapies © Fraunhofer Köhl 25.10.2013
Antigen (virus) - spezifische T-Zellen (CTLs)
Post transplantat lymphoproliferative
Patienten nach Stammzelltransplantation (SZT)
disease (PTLD) nach Organ - Tx
Gesunde Person
1. Jahr nach SZT:
Hohes Risiko für Virusreaktivierung
und Infektion (CMV, EBV, ADV)
Zellzahl
[WBC/µl] SZT EBV-infected EBV-specific
B cells immunity
conditioning CTL CTL
5.000
Risiko für maligne Transformation in Patienten nach Organ-Tx
Immun Immunosuppression
rekonstitution
PTLD
0
-10 0 +10 +20 +30 +40
Tage nach SZT
EBV-infected
B cells EBV-specific
CMV = Cytomegalovirus, EBV = Epstein Barr Virus, ADV = Adenovirus immunity
© Fraunhofer
R = Recipient, D = Donor
Köhl 23.03.2017Herstellung antigen-spezifischer T-Zellen
B. Maecker-Kolhoff B. Eiz-Vesper
Spender-Register alloCELL Inst. Transfusions Medizin, MHH
Freigabekriterien:
Zustimmung von >1600 HLA-typisierten Spendern
Antigen-spezif. T-Zellen CMV, EBV, ADV, HHV6, BKV, WT1, Melan/MART, Aspergillus …
im PB > 0.03%
Herstellungserlaubnis, MHH
2014 CMV
(pp65, first ATMP at MHH)
2015 EBV, ADV, CMV/ADV
CD8
(EBNA1/Consensus, pp65/Hexon)
cytokine capture
2015 CMV /EBV/ADV/others system (CCS)
(pp65/EBNA1/Consensus/Hexon)
2016 multivirus-specific
(pp65+EBNA1+Consensus+Hexon ...)
2017 + BKV, Aspergillus, tumors
IFN-γ
Herstellung: n>150 (Bereich 5x104 - 3x106 IFN-γ+ T-Zellen)
Tischer S et al. J Translational Medicine 2015 Keine schweren Nebenwirkungen in allen Patienten
Priesner C et al. Frontiers Immunol. 2016 ~ 50% Rekrutierung via alloCELL oder verwandte “third party”EBV-spezifischer T-Zell Transfer von einem “Third Party” Spender bei
einem Patienten mit primärem CNS PTLD
11-jähriger Junge nach Leber-Tx
Tacrolimus + MMF
Diffuses Large B-Zell Lymphom
CD20+, EBV+
Systemisch: Rituximab +
intrathekal Rituximab
+ AraC + MTX + Prednison
Multiple Applikation EBV-CTLs
komplette Remission
Schultze-Florey R et al. Frontiers Immunol 2018R. Handregtinger, P. Lang
EBV-CTLs: Klinisches Ansprechen bei PTLD T. Feuchtinger, M. Schumm
Tübingen/ München
Möglichkeiten
Weltweit: 100erte Patienten behandelt
In vielen Fällen Ansprechen / (Heilung)
Icheva et al. JCO 2012
Grenzen
Studie (EU): Treatment of chemo-refractory viral infections after Anzahl CTLs nicht immer ausreichend
allogeneic SCT with multispecific T cells against CMV, EBV, AdV
Epitope switch, Immunsuppressive Therapie …
A phase III, prospective, multicentre clinical trial (T. Feuchtinger)
© FraunhoferMesenchymale Stromazellen zur GvHD Behandlung
Weltweit > 580 Studien (ClinicalTrials.gov)
Bei vielen Patienten große Behandlungserfolge
…aber auch Gegendarstellungen GvHD Grad VI
zur Verfügung gestellt von Dr. J. Gratama
bisher fehlen große randomisierte Studien
Herstellung: Bisher meist manuell
ISCT Richtlinien zur Qualitätskontrolle
Phenotype: Positive (≥ 95%): CD105, CD73, CD90; Negative (≤ 2%): CD45, CD34,
CD14 or CD11b, CD19 or CD79α, HLA-DR - Differenzierung
Obnitix (gepoolte MSC-Bank) Firma medac
Adipocytes Osteoblasts Chondroblasts
Übertragung der §4b Genehmigung (FFM) auf medac 12/2017
- 26 Transplantationskliniken
- bisher 113 Patienten behandelt
© FraunhoferÜbersicht NK-Zellen
Transduktion
Zell- und Gentherapie in der Immunonkologie T-Zellen
Entwicklung der letzten 10 Jahre „and beyond“
Beispiele (Möglichkeiten und Grenzen)
- Antigen-spezifische T-Zellen
- Mesenchymale Stromazellen Krebs-
zelle
CAR exprimierende Effektor-Zellen CD19
Möglichkeiten und Grenzen der CAR T-Zellen
CAR
anti-CD19
anti-CD20
Herstellung: Manuell – Automatisierung – Digitalisierung anti-GD2
anti-ErbB2
Personalisierte Medizin und „Off the shelf“ Produkt T-Zelle anti-CD123
anti-CD44v6
© FraunhoferCAR-exprimierende Effektor Zellen - Mechanismus
transduction
• MHC independent effector +
cancer cell
• of high affinity / specificity
cell
• not requiring co-receptors
CAR scFv
IgG1 CH2-CH3 hinge
CD8 Transmembran
Domäne
CD28
activation of effector cells
4-1BB (OX-40)
effector CD3ζ
specific attack and
cell
killing of cancer cells effector
cell
CAR expressing T cell Second/ third generation CAR Adopted from: Hombach et al.,
scFv = single chain Fv antibody Curr. Mol. Med. 13, 1079-1088 (2013)
CAR expressing NK cell
© Fraunhofer IZIKlinische „CAR“ T-Zellen Studien
Number of Clinical studies
Ongoing CAR T cell studies
Started CAR T cell studies
Pädiatrische r/r ALL – ELIANA
Hartman J ,et al. EMBO Mol Med, 8, 2017
> 500 (1000) klinische Studien (10/2019)
Nur 10% der Studien in Europa
Große Erfolge bei CD19+ hämatologischen
Erkrankungen (ALL, DLBCL)
Gravierende Nebenwirkungen (CRS, Neurotoxizität …) Maude SL et al. New Engl J Med 2018
© Fraunhofer IZI Clinicaltrials.govKlinische Ergebnisse CAR-T-Zell-Studien (Hämatologie)
Klinisches Outcome (n>300) Klinisches Outcome (n=80)
gerichtet gegen CD19
Leukämien &
Lymphome
Leukämien &
Lymphome CLL
Multiples
Myelom
Multiples
Myelom
Erfolgreiche Ergebnisse bei ALL, Lymphomen
Grün = Komplette oder partielle Remission
Aber nicht bei allen hämatologischen Erkrankungen
Hartman J , Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. EMBO Mol Med, 8, 2017;
© Fraunhofer
doi: 10.15252/emmm.201607485Klinische Ergebnisse CAR-T-Zell-Studien (Onkologie)
Klinisches Outcome
Essentiell:
Suche nach
neuen
Zielantigenen!
Bisher mäßig
erfolgreich
Brustkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Prostatakrebs ….
Sehr wenige komplette oder partielle Remissionen! Noch kein Durchbruch bei Tumoren
Hartman J , Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. EMBO Mol Med, 8, 2017;
© Fraunhofer
doi: 10.15252/emmm.201607485Von Leukämien zur Tumoren: Herausforderungen
Tumor-spezifische Targets und bi-spezifische CARs
Krebs
Kombinationstherapien → Überwinden Tumor-Immune-Escape PD-L1 Zelle
CAR-T-Zellen vor Stammzelltransplantation CAR
„Bridge to transplantation“ z.B. AML, Neuroblastom … Immun- CAR-T-
checkpoint- Zelle
Inhibitor
Technische Entwicklung – Kostensenkung – viele Patienten
Andere Vektorformate, nicht virale Strategien
Prozessoptimierung, Automatisierung,
modulare Prozessanlagen – digitale Steuerung
Allogene „off the shelf“ Präparate
© FraunhoferManuelle Herstellung autologer CAR-T-Zellen: Komplex Klinisches
Team
Ernte,
Selektion der Transduktion Vektor
Apherese + Beads Kryokon- Qualitäts- Transport
T- Zellen mit mit auswaschen, Expansion
Entfernung, servierung kontrolle zur
Kryokon- mAb-gecoatete Lentiviralem im
magentische Expansion in Bioreaktor Endprodukt Freigabe Klinik
servierung Waschen,
Beads Vektor Beuteln Formulierung
Patient
Limitationen:
Zeitaufwendig, manuell, kostenintensiv
Vorbehandelte Patienten → Herstellungsprobleme
Rezidiv durch transduzierten leukämischen
Klon im Produkt (Ruella M, Nature Medicine 2018)
CAR-T-Zellen für Tumorpatienten
(>1-2 Zehnerpotenzen mehr Produkte) erfordert
Herstellung autologer CAR T-Zellen gut etabliert – meistens hohe Qualität
Bisher: > 150 CAR T-Zellpräparate; Pressekonferenz IZI-Novartis 10/2019
parallele Durchführung multipler Prozesse
Film manufacturing:
https://www.izi.fraunhofer.de/content/dam/izi/de/Videos/Beitrag_CAR_T_Extern_2018.mp4
© Fraunhofer Koop. Fraunhofer IZI – Kymriah® CAR-T-Zellen: > ¼ Mill €/ ProduktAufwendige und komplexe Qualitätskontrolle (QK)
In-Prozess und Endprodukt Kontrollen
Leuka- Trans- CAR Formulierung Auftauen
Selektion Beads T-Zellen Aktivier. duktion
Expansion Krykonservier.
pherese T-Zellen Applikation
Aussehen Unreinheit Limitationen:
Anzahl Sterilität QK nicht harmonisiert
Patientenselektion zur
Identität Mykoplasmen Leukapherese unklar
(Zellzahl? T-Zellen? ..?)
Reinheit Endotoxine
Fehlende Surrogatmarker
Funktionalität … zur Vorhersage des
Herstellungsprozesses
© Fraunhofer IZIAutomatische CAR-T-Zell-Herstellung
Herstellung von CAR T-Zellen
Hands on Schritt bei Schritt Zeitaufwendig
Tag 0 Automatisierung Tag 12
Human Gene Therapy, Vol 29, No 5, 2018
Optimierung
Multizentrische Studie (BMBF):
Rezidivierendes Melanom Stage III/IV
Koop.:Miltenyi Biotec (Sponser)
H. Abken (Forschung)/ U. Köhl (Herstellung)
Klinische Studie „3+3“ Design
Studienzentren: Köln/ München/ Leipzig (J. Simon)
Bisher: 3 Patienten behandelt
CD20 CAR-T Lymphom-Studie/ Leipzig (U. Platzbecker)
© Fraunhofer Priesner C … Koehl U. HGT 2016 Aleksandrova K … Koehl U. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2019Automatische Herstellung: Zelluläre Zusammensetzung
Granulos
Monos Flowzytometrie Tag12
Apherese CD4
NK Other CD3
Anti-CAR
WBC CD8
CD20
CD4/CD8
repeat copy number/
CD3 CD45 Teleomerlänge
selektierte
ingle gene copy
CD3
Zellen (gate CD3+) (gate
CD3+CAR+)
CD8
Tag 12 CD3
Ernte ------------------CD4----------------
Endprodukt: Reine T-Zellpopulation mit CD4+ und CD8+
Zellen; aber: Unterschiede in der Seneszenz
© Fraunhofer
Aleksandrova K … Koehl U. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2019, Vol.46, No. 1Automatische Herstellung: Expansion und Transduktion
Expansion der T- Transduktionseffizienz
Zellen
CD4
CD3
CD8
Homogene Expansionsrate (Median: 6x10e9 Gesamt T-Zellen)
Erfolgreiche Transduktionseffizienz
© University Cancer Center Leipzig (UCCL)
© Fraunhofer IZI
Aleksandrova K … Koehl U. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2019, Vol.46, No. 1Modulare Prozessanlagen und digitale Prozesssteuerung
Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4 Schritt x …. Schritt y
Prozess
A B C D E F G …… Z
Geräte
Marktanalyse
Herstellung
Produkte Prozessstraße * Schnittstellenautomatisierung Digitale
C E M ….. Prozessstraße 1 Steuerung
CAR T-Zellen I
Prozessstraße 2
P K …
CAR T-Zellen II Prozessstraße 3
B L F R …
iPS-Kardiomyoyzten …
CAR NK-Zellen Prozessstraße x
© Fraunhofer Analoge Umsetzung für (i) Herstellung und (ii) Qualitäts-/ in-Prozess KontrollenPersonalisierte Medizin oder „off the shelf“ Spender-Zellen
Genetische Manipulation
Spender
T-Zellen
NK-Zellen
Patient
gamma-delta
T-Zellen
iPS
….
Allogene CAR T-Zellen z.B. “universal TALEN gene-edited CAR T cells” Qasim W et al. SciTranslMed.2017
Allogene Effektor-Zellen (NK-Zellen, gamma/delta T-Zellen ….)
iPS-abgeleitete Effektor-Zellen, ZelllinienAllogene „off the shelf“ NK-Zellen zur Immuntherapie Koop.: J. Passweg
NK-DLI = NK-Zell Donor Lymphozyten Infusion
Allogene NK-Zellen (NK-DLI) nach haploidenter SZT (Clin Gov: NCT 01386619)
Hochrisikopatienten mit Leukämien und Tumoren
Leukapherese GMP GMP
Spender
NK-Zell-Aufreinigung IL-2 Expansion
Eltern (CD56-Sel./CD3-Depl.) (1000 U/ml)
NK-Zell-Applikation
Haploidente
Stammzelltrans-
plantation 1. NK-Zell 2. NK-Zell 3. NK-Zell
(SZT) Applikation Applikation Applikation
CD34 sel./ CD3/CD19 depl.
0 (+3) +40 +100 [Tage nach SZT]
Koehl U. et al. BCMD 2004 Koehl U. et al. KlinPad 2005 Koehl U. et al. Front Oncol 2013 Brehm C et al. PlosOne 2011 Stern M. et al..BMT 2013Allogene „off the shelf“ NK-Zellen zur Immuntherapie Koop.: J. Passweg
NK-DLI = NK-Zell Donor Lymphozyten Infusion
Allogene NK-Zellen (NK-DLI) nach haploidenter SZT (Clin Gov: NCT 01386619)
Hochrisikopatienten mit Leukämien und Tumoren
Leukapherese GMP GMP
Spender
NK-Zell-Aufreinigung IL-2 Expansion
Eltern (CD56-Sel./CD3-Depl.) (1000 U/ml)
NK-Zell-Applikation
Möglichkeiten
Alle Patienten (n=25) Therapie gut vertragen
Haploidente
Stammzelltrans-
Primäres Ziel >10x106 CD56
plantation
+CD3-/kg KW: 41/49
1. NK-Zell 2. NK-Zell 3. NK-Zell
Keine GvHD (graft versus host disease) wenn T-Zellen < 50x103/kg
(SZT) Applikation Applikation Applikation
CD34 sel./ CD3/CD19 depl.
Grenzen
Tumor Immun-Escape
0 Mechanismen
(+3) (MICA, TGFβ)
+40 +100 [Tage nach SZT]
Pat.: Neuroblastom (NB): n=4; Plattenepithelkarzinom (n=67; monitoring)
© Fraunhofer IZI
Koehl U. et al. BCMD 2004 Koehl U. et al. KlinPad 2005 Koehl U. et al. Front Oncol 2013 Brehm C et al. PlosOne 2011 Stern M. et al..BMT 2013Klinische Studien mit CAR eprimierenden NK-Zellen
CAR: 7/9 Patienten CR/PR
K. Rezvani CD19-CD28-zeta- Kein CRS
2A-iCasp9-IL15
(EBMT 03/2019)
NCT03579927 CD19 Lymphoma Cord blood I/II not yet MD Anderson
and leukaemia NK cells recruiting Houston, USA
CCCR: Chimeric
© Fraunhofer IZI NCT03656705 CCCR Non-small Cell Lung NK92 I recruiting Hospital of Xinxiang
Costimulatory
Henan, China
Converting Receptor Kloess S … Koehl U. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2019CAR-NK-Zellen gerichtet gegen CD19
S. Kloess
MOI1
Alpha SIN vector dNK cells CD19-CAR-dNK cells CD19-CAR-dNK cells
vs. BV173 vs. BV173 vs. BV173+CD19mAB
Transduction of mature
primary human dNK cells feasible blocking
Mock alpha
EGFP
FSC-H
EGFP [%]
dNK cells : CD19+ BV173 incubation time [h]; E:T ratio: 5:1
MOI
© Fraunhofer IZI
Suerth J et al. J Mol Med August 2015CAR NK-Zellen zum Überwinden von TIEMs?
Zytotoxizität: „CAR NK“ vs. CD123+ AML
(Patientenzellen)
Kontrolle
100
Mock EGFP CD123 CAR/ CD123 CAR/ CAR Kontrolle
EGFP EGFP + anti-CD123 NK
C y to to x ic ity [% ]
75
50
25 CD123+
AML
0
5 24 5 24 5 24 5 24
tim e [ h ]
Nebenwirkungen: “CAR NK” vs. HLMVEC (E/T: 1:1)
d N K c e ll e x p a n s io n
100 100 NK-
Mock EGFP CD123CAR/EGFP 80
Expansion
75
Prodigy®
C y to to x ic ity [% ]
60
50
x - fo ld e x p a n s io n
40
25
20 20
10
1 .5
0 1 .0 IL -2
5 24 5 24 5 24 fe e d e r c e lls + IL -2
0 .5
fe e d e r c e lls + IL -2 1 /-2
© Fraunhofer IZI tim e [ h ] 0 .0
0 2 4 6 8 10 12 14
Coop MHH: M. Morgan, A. Schambach, M. Heuser Kloess S et al. HGT 2017 + 2019 D a y s in c u ltu r eZusammenfassung Zeitalter der Zell- Gentherapie: Immunonkologie und Regenerative Medizin – Beispiele (MSCs, CTLs, CAR T-Zellen …) Klinische CAR T-Zell-Studien (weltweit >500 laufende) wichtiger Bestandteil der Krebsbehandlung (Immunonkologie 4. Säule); Umsetzung für verschiedenen Tumore steht noch aus Optimierung der Herstellung: Manuell zur Automatisierung, Prozessverkürzung, Optimierung des Vektorformats … Von autologen Produkten zu allogenen „off the shelf“ CAR Effektor Zellen © Fraunhofer
ulrike.koehl@izi.fraunhofer.de Kantons-Spital Basel, CH
www.mh-hannover.de/zelltherapeutika.html J. Passweg M. Stern C. Kalberer
www.izi.fraunhofer.de
Experimental Haematology, MHH, D
Fraunhofer IZI, Leipzig, D
A. Schambach M. Morgan H. Büning T. Moritz
G. Schmiedeknecht S. Ulbert
K. Kebbel F. Horn
J. Lehmann T. Grunwald
Tumorimmunology, Regensburg, D
S. Mitzner U. Demuth H. Abken
S. Fricke S. Klöss
University Cancer Center Leipzig, D
Clinical Immunology, University Leipzig, D U. Platzbecker F. Lordick U. Hacker
U. Sack A. Boldt
Inst. Cellular Therapeutics, MHH Hannover, D Transfusion Medicine, Leipzig, D
R. Esser L. Arseniev R. Henschler
W. Glienke K. Aleksandrova
J. Leise C. Priesner BSD Hessen/BW und BSD Ost, D
E. Seifried C. Seidl T. Tonn
University Hospital, Würzburg, D
M. Hudecek H. Einsele Pediatric Hematol/ Oncol., MHH, D
C. Kratz M Sauer B Maecker-Kolhoff
Georg Speyer House Frankfurt, D
W. Wels Transfusion Medicine, MHH, D
.
R. Blasczyk L. Goudeva B. Eiz-Vesper
Pediatric Hematol/ Oncol., Frankfurt, D
T. Klingebiel D. Schwabe P. Bader S. Hünecke
Haematol. /Oncol./ SCT, MHH, D
© Fraunhofer
A. Ganser M. Heuser M. Eder C. KöneckeNetzwerk für
personalisierte Medizin
Harmonisierung
…Danke fürs
Zuhören Zell- und Gentherapie
Immunonkologie und
Regenerative Medizin
© FraunhoferSie können auch lesen
