Multiple Sklerose bei älteren Patienten: Eine Patientenpopulation mit einzigartigen Bedürfnissen - touchNEUROLOGY
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Multiple Sklerose bei älteren Patienten:
Eine Patientenpopulation mit einzigartigen Bedürfnissen
Prof. Gavin Giovannoni
Professor für Neurologie, Centre for
Neuroscience, Surgery and Trauma, Blizard
Institute, Barts and The London School of
Medicine and Dentistry, Queen Mary University
of London, London, Vereinigtes Königreich
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Was ist die Immun- und Neuro-Seneszenz und wie wirkt
sie sich auf ältere Patienten mit MS aus?
Biologie der Seneszenz 1–4
EPIGENETISCHE MECHANISMEN GESUNDHEITLICHE ENDPUNKTE
werden von diesen Faktoren und Prozessen beeinflusst: • Krebs
• Entwicklung (im Mutterleib, Kindheit) • Autoimmunkrankheiten
• Umweltchemikalien • Geistesstörungen
• Drogen/Medikamente/Pharmazeutika • Diabetes
• Altern
• Ernährung
CHROMATIN
EPIGENETISCHER FAKTOR
CHROMOSOM
METHYLGRUPPE
DNA-Methylierung
HISTONSCHWANZ
Methylgruppe (ein epigenetischer Faktor, den
DNA man in manchen Lebensmitteln findet), kann
DNA markieren und Gene aktivieren oder
unterdrücken
GEN HISTONSCHWANZ
DNA zugänglich, Gen aktiv
Histonmodifikation
Histone sind Proteine, HISTON Die Bindung epigenetischer Faktoren an die
um die sich die DNA zur sogenannten „Histonschwänze“ verändert das Ausmaß,
Verdichtung und Genregulation DNA unzugänglich, Gen inaktiv in dem DNA um Histone gewickelt wird, und die
herumwinden kann Verfügbarkeit von Genen in der zu aktivierenden DNA
1. NIH, National Institute on Aging. Verfügbar unter: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf (abgerufen im März 2021); 2. Calcinotto A, et al. Physiol Rev. 2019;99:1047–78;
3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015;21:1424–35; 4. Morris BJ, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:1718–44.
Altersbedingte Veränderungen wirken sich auf mehrere Systeme aus 1–10
Systeme Mögliche Veränderungen
Nervenbezogen Hirnatrophie
Lymph-/Immunsystem Immunoseneszenz
Kardiovaskulär Atherosklerose
Endokrin Erhöhte Adipositas
Verlust von Muskelmasse;
Muskelbezogen
Schwäche
Verdauung Erhöhte Empfindlichkeit,
langsamerer Übergang
Reproduktiv Menopause/Andropause
Dermatologisch Elastose
Skelettbezogen Osteoporose
1. NIH, National Institute on Aging. Verfügbar unter: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Wannamethee SG, et al. Am J Clin Nutr.
2007;86:1339–46; 4. Mayo Clinic. Verfügbar unter: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/belly-fat/art-20045809; 5. Goldspink G. J Aging Res. 2012;2012:158279; 6. Bitar K, et al. Neurogastroenterol
Motil. 2011;23:490–501; 7. Mayo Clinic. Verfügbar unter: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/mens-health/in-depth/male-menopause/art-20048056; 8. NIH, National Institute on Aging. Verfügbar unter:
https://order.nia.nih.gov/sites/default/files/2018-09/menopause.pdf; 9. Lifshitz OH, Tomecki KJ. Verfügbar unter: https://teachmemedicine.org/cleveland-clinic-the-aging-skin/; 10. NIH News in Health. Verfügbar unter:
https://newsinhealth.nih.gov/2015/01/osteoporosis-aging (alle Internet-Links wurden im März 2021 abgerufen).
Immunoseneszenz beginnt relativ frühzeitig 1–3
Neugeboren 10 Jahre 25 Jahre 50 Jahre 70 Jahre
Thymusorganmorphologie
Gefäße Perivaskulärer Raum
Histologisches
Muster des
Thymusläppchens
Anatomisch Funktionelle Veränderungen
Der Rückgang der Immunfunktion beginnt früh im Leben, beschleunigt sich im
mittleren Lebensabschnitt, und die Immunfunktion wird schlechter, je älter man wird
1. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Thomas R, et al. Immun Ageing. 2020;17:2.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Veränderungen
im Immunsystem aufgrund von Immunoseneszenz
Betroffene Zellen Funktion, die vom Altern betroffen ist
NK-Zellen Eliminierung infizierter Zellen/Zytotoxizität
Produkte von Zytokinen
Chemotaxis
Neutrophile und Monozyten/ Eliminierung der Pathogen-/Mikrobiozidfunktion
Makrophagen Phagozytose
TLR-Signalisierung
Phagozytose
Dendritische Zellen
Antigenpräsentation
Verminderte naive T-Zellen (CD4 und CD8)
T-Zellen Erhöhte Zahl von antigenerfahrenen T-Zellen (CD4 und CD8)
Verringerte T-Zellen-Vielfalt
CD4 T-Zellen und B-Zellen Antikörperreaktionen mit hoher Affinität
Verminderte naive B-Zellen
B-Zellen Klassenwechselnde Rekombination, somatische Hypermutation
Reduziertes Repertoire (verringerte Reaktion auf Neo-Antigen)
NK, natürliche Killer; TLR, Toll-ähnlicher Rezeptor.
Triglav TK, Poljak M. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013;22:65–70.
Immunoseneszenz
Anzahl der Thymusemigranten
Relative Größe
Homöostatische T-Zellproliferation
Anzahl der naiven T-Zellen
Anzahl der Gedächtnis-T-Zellen
TCR-Vielfalt insgesamt
Telomerlänge (T-Zelle)
~60 Jahre
Jung 65 Alt
Chronologisches Alter, Jahre
Neugeboren Junge Erwachsene Älter
bis ins mittlere Alter
Persistentes
Antigen Antigen
CD28 CD16 CD56 KLRG1 NKG2D KIRs
Homöostatische
und
Naiv Gedächtnis Seneszenenter Effektor
inflammatorische Jede Farbe stellt einen einzelnen TCR dar
Zytokine
KIRs, Killer-Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor; KLRG1, Killerzell-Lektin-ähnlicher Rezeptor G1; NKG2D, natürliche Killergruppe 2 Mitglied D; TCR, T-Zellenrezeptor.
Vallejo AN. Trends Mol Med. 2007;13:94–102.
Alterung und Lymphozytenveränderungen durch DMTs wirken sich auf
das PML-Risiko bei Patienten mit MS aus
Alter der PML-Patienten
DMT Fälle von PML (Jahre)
Natalizumab 763 von >180.300 Patienten 15–73
Fingolimod 19 in >225.000 Patienten 34–71
Dimethylfumarat 5 von >270.000 Patienten 54–66
Ocrelizumab 0 von >40.000 Patienten
Teriflunomid 0 von >71.000 Patienten
Alemtuzumab 0 von >18.400 Patienten
DMT, krankheitsmodifizierende Therapie; MS, Multiple Sklerose; PML, progressive multifokale Leukoenzephalopathie.
Mills EA, Mao-Draayer Y. Mult Scler. 2018;24:1014–22
Inzidenz von Herpes Zoster pro 1.000 Patientenjahre,
über verschiedene MS-Behandlungen hinweg 1,2
über der Hintergrundrate in der Allgemeinbevölkerung
Inzidenz von Herpes Zoster pro 1.000 Patientenjahre
30
26,8
25
20
15
12,3
10
7,3 7,3
4,6
5
1,9 2,1
0
S b b n a t d b
M a I a II e r o a
t e m S m S e tt n) a ID) i m ie n m n )
e l z u M z u M b l te m B o l d z u ie
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n d tu RE tu RE T a Da l
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a m A m A - l e h F a
e h l e C
g l e C
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lie r N rte
b A a A g i
r kg 2 l
n / T T a d / D im ( tro l l ie
U g g/ l a g on r o
m C m k n t
2 m 5 g ) o
1 1 2 , a k
(3 T o
g/ e b
m a c
,5 l
(0 (p
BID, zweimal täglich; MS, Multiple Sklerose.
1. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31–9; 2. Cook S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:157–67.Erhöhtes Risiko für Malignität beim Älterwerden
ALTERSVERTEILUNG NEUER KREBSFÄLLE (ALLE ARTEN) IN DER ALLGEMEINBEVÖLKERUNG
30
Prozentsatz der neuen Fälle
25,4%
25 24,1%
19,6%
20
15 14,1%
10
5,2%
5 2,7%
1,0%
0COVID-19: Betrachten Sie die Epidemiologie
dieser Risikofaktoren in der Allgemeinbevölkerung
Die meisten Infektionen sind banal Die ≥60-Jährigen sind
am stärksten gefährdet
Quellen: China Center for Disease Quellen: Italian Portal of Epidemiology for Public Health,
Control and Prevention; N=44,672 UK Office of National Statistics; N=24,923
38,6
80,9%
Italien UK
30,3
26,6
25,1
24,4
15,6
11,2
9,7
13,8%
4,7% 5,4
2,5
1,7
0,4 0,6 0,8
0,2 0,1 0,2
Mild Schwer Kritisch
Grippeartig, Ins Krankenhaus Intensivstation 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+
zu Hause bleiben eingeliefert Alter, Jahre
Schweregrad der Symptome Sterblichkeitsrate (%) nach Altersgruppen
Gebrechlichkeit: Ältere Patienten sind anfälliger
für Lungenschäden, und insgesamt lassen sie sich
weniger gern ordnungsgemäß untersuchen
(z. B. aufgrund von Fieberreaktionen, Demenz usw.)
COVID-19, Coronavirus-Krankheit-2019.
Information is Beautiful. Verfügbar unter: https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/(abgerufen im März 2021).COVID-19: Betrachten Sie diese Risikofaktoren –
Covisep-Epidemiologie bei der MS-Population
Multizentrische,
retrospektive,
Kohortenstudie in
MS-Expertenzentren
und allgemeinen
Krankenhäusern
Begleiterkrankung Kumulative R2
347 Patienten (mittleres
[SD]-Alter, 44,6 [12,8] EDSS 0,20
Jahre, 249 Frauen; mittlere
[SD] Krankheitsdauer, 13,5 Alter 0,26
[10,0] Jahre)
Adipositas 0,27
Schweregrad von
COVID-19, Demografie,
neurologische Kumulative Variabilität schwerer COVID-19
Geschichte, EDSS,
Begleiterkrankungen,
COVID-19-Merkmale und
-Ergebnisse
In dieser MS-Kohorte wurden Behinderung, Alter
und Adipositas als die wichtigsten Risikofaktoren
für den COVID-19-Schweregrad identifiziert
EDSS, Erweiterte Behinderungsskala; SD, Standardabweichung.
Louapre C, et al. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.Schlussfolgerungen
Normale Alterung oder Seneszenz sind veranlagt
•
Thymusinvolution
•
Reduzierte Repertoirevielfalt
•
Verlust naiver T-Zellen
•
Fehlregulierte homöostatische Proliferation
•
Klonale Expansion durch CMV und EBV
Warnung vor Erinnerungen an Impfstoffrückrufe
Reduziertes Ansprechen auf Impfungen
Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Altersbedingte Infektionen und opportunistische Infektionen
•
Zum Beispiel Pneumokokken-Infektionen
•
Zum Beispiel PML
Höheres Risiko unerwünschter Ereignisse
•
Infektionen
• Sekundäre Malignität
Reduzierte Thymus- und Knochenmarkreserven
Potenzielle Auswirkungen auf die Behandlung von MS
•
Treiber des Krankheitsverlaufs
•
Reduziertes therapeutisches Ansprechen auf DMTs
•
Begleiterkrankungen, die mit DMTs interagieren
CMV, Zytomegalievirus; EBV, Epstein-Barr-Virus.Welche Rolle spielen DMTs bei älteren
Patienten mit MS?Alterung ist einer der Mechanismen,
die die MS-Progression beschleunigen1,2
1
Akute axonale
2
Schäden in
Verbindung mit
Rückfällen Verzögerte
Neurodegeneration 3
Behinderung
in Verbindung mit
Rückfällen
Postentzündliche
Neurodegeneration
4
Reservesc
hwelle
Altern
Tage – Wochen Monate – Jahre Jahre – Jahrzehnte Jahrzehnte
1. Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278–85; 2. Giovannoni G, 2019. Verfügbar unter: www.multiple-sclerosis-research.org/2019/04/old-age-how-is-it-going-to-affect-me (abgerufen im März 2021).Geschätzter Verlust des Gehirnvolumens mit SIENA/FSL:
Längsgehirnvolumen bei gesunden Erwachsenen
Verlust von Hirnvolumen pro Jahr (%)
2,0
Männer
Frauen
1,5 Lineare Regression
95. Perzentil
1,0 Abnormaler BVL
0,5
0,0
-0,5
-1
40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Alter (Jahre)
BVL, Verlust des Gehirnvolumens; FSL, FMRIB Softwarebibliothek; SIENA, strukturelle Bildauswertung der Atrophie mithilfe von Normalisierung.
Opfer R, et al. Neurobiol Aging. 2017;65:1–6.Altern ist ein wesentlicher Faktor, der sich auf den Verlauf der MS auswirkt
Erhöhtes Risiko für
Begleiterkrankungen und
Immunoseneszenz
Die Auswirkungen von
Risiko für Immunoseneszenz können
Begleiterkrankungen und sichab einem Alter von
Immunoseneszenz 65 Jahren verschlimmern2
Begleiterkrankungen
im Zusammenhang
mit Immunoseneszenz
können im m ittleren Alter BELASTUNG DURCH1,3-5
auftreten2 BEGLEITERKRANKUNGEN
IMMUNOSENESZENZ
SYSTEMISCH ALTERSBEDINGTE
VERÄNDERUNGEN
18-25 26-45 46-55 56-65 66+ Jahre
Generationswechsel6-9 Alternde Bevölkerung1
Das Diagnosealter ist jüngerVerschiedene Das Durchschnittsalter der
Generationen können unterschiedlichePrioritäten Menschen mit MS steigt, was
und Ansätze zu Fragen ihrer Lebensphase haben, zum Teil aufverbesserte
was sich auf die Behandlung auswirken kann1,3-5 Behandlungen zurückzuführen ist1
1. Sanai SA, et al. Mult Scler. 2016;22:717–25; 2. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 3. Thomas-Vaslin V, et al. In: Kapur S, Portela MB, Eds. Immunosuppression - Role in Health and Diseases. InTech. 2012;
4. Marrie RA, et al. Neurology. 2016 86:1279–86; 5. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 6. National Multiple Sclerosis Society. Verfügbar unter: www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS
(abgerufen im März 2021); 7. Multiple Sclerosis Association of America. Verfügbar unter: www.mymsaa.org/ms-information/faqs (abgerufen im März 2021); 8. Rovira A, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471–82;
9. Bar-Or A, Antel JP. Curr Opin Neurol. 2016;29:381–87.Die Telomerlänge steht mit der fortschreitenden
Behinderung bei MS in Verbindung
Hirnvolumen
1.575
(mm3)
1.500
1.425
1.350
Substanz (mm3)
Kortikale graue
700
650
Telomerlänge T/S-Verhältnis 0,6
600 Telomerlänge T/S-Verhältnis 1,4
550 Telomerlänge T/S-Verhältnis 1,0
4
3
EDSS
2
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jahre seit Beitritt zur Kohorte
EDSS, Erweiterte Behinderungsskala.
Krysko KM, et al. Ann Neurol. 2019;86:671–82.Natalizumab und klinische Erholung von Rückfällen
A B
Anteil der Patienten (%)
p=0,0088 p=0,0019 p=0,8259 p=0,0349 p=0,0048 p=0,5976
100 91% 100
84%
80 71% 74% 70% 68% 80 71%
61%
60 60 49% 50% 48%
43%
40 40
20 20
0 0
n= 140 143 93 80 47 63 140 143 93 80 47 63
Post-hoc- Ausgangs- Ausgangs- Post-hoc- Ausgangs- Ausgangs-
Population punkt punkt Population punkt punkt
EDSSSiponimod vs. Placebo bei SPMS (EXPAND):
eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie
Siponimod Placebo Risiko-
n/N’ n/N’ quotient
Insgesamt 288/1,099 173/546 0,79
Geschlecht
Männer 129/435 75/223 0,81
Frauen 159/664 98/323 0,77
Patienten, die zuvor mit IFN behandelt wurdenβ1b
Ja 89/344 44/154 0,90
Nein 199/755 129/392 0,75
Patienten, die zuvor mit DMTs behandelt wurden
Ja 231/857 137/432 0,82
Nein 57/242 36/114 0,69
Anzahl der Gd+ T1-Läsionen am Ausgangspunkt
0 219/828 128/415 0,82
≥1 61/236 40/114 0,64
Alter am Ausgangspunkt
20 Jahre 0,61
40 Jahre 0,74
60 Jahre 0,89
EDSS-Score am Ausgangspunkt
3 0,64
4 0,70
5 0,76
6 0,83
Krankheitsdauer seit Beginn
10 Jahre 0,77
20 Jahre 0,82
30 Jahre 0,88
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1.2 1.4 1.6
Bevorzugt Siponimod Bevorzugt Placebo
EDSS, Erweiterte Behinderungsskala; Gd+, Gadolinium-verstärkend; IFNβ1b, Interferon-beta-1b; SPMS, sekundäre progressive multiple sklerose.
Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–73.Metaanalyse der altersabhängigen Wirksamkeit von MS-Behandlungen
Behinderungsprogression (%)
Interferon-beta-Studien
80
I1, I3, I12 = Avonex®
I2, I8, I9, I10 = Betaseron®
60
Hemmung der
I11 = Plegridy®
I4, I6 = Rebif® (22 µg)
40 I1 I1 I5, I7 = Rebif® (44 µg)
1
I5 I12
II8
20 I4
I9
I7
I2
I6
I10
0
R2=0,5906
-20 p=3.50e-03 I3 A = Alemtuzumab
D = Daclizumab
DF = Dimethylfumarat
30 35 40 45 50 55 F = Fingolimod
Alter (Jahre) G = Glatirameracetat
Behinderungsprogression (%)
I = Interferon beta
Alle Medikamentenstudien L = Laquinimod
80 M = Mitoxantron
A1
N = Natalizumab
60 O1 M1
O = Ocrelizumab
Hemmung der
A3
A2 D1
O2 R = Rituximab
NT
N1 T11
S = Siponimod
40 II11D
D2
D2
D 22
II11
I1
11 D11
D
L1
T = Teriflunomid
G4
F4
F L2 T
4 T44
I5
II12
T1
T2
TT2
T
12
122 N N2 O3
20
I8 D1 I9 S1 II2
2 R1
I4 F2 I7
G1 G6 F3 G2
I6
G5
T3 I10
0 N3
R2=0,4163
-20 p=2,27e-06
I3
30 35 40 45 50 55
Alter (Jahre)
Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:577.Klassifizierung von DMTs für rezidive Formen von MS
Erhaltungs-/Eskalationstherapie (MET)
Chronische Therapie, die erhalten und/oder im Laufe der Zeit eskaliert wird und nur
während der aktiven Behandlung zu Veränderungen der Immunfunktion führt
immunmodulation••••immunsuppression
MET, die zu kontinuierlicher MET, die zu einer kontinuierlichen
Immunmodulation führt Immunsuppression führt
Nicht immunsuppressives Nicht-deriskiertes immunsuppressives MET
Interferon-ß Fingolimod
Glatirameracetat Ocrelizumab
Potenziell nicht immunsuppressives Deriskiertes immunsuppressives MET
Teriflunomid Natalizumab
Dimethylfumarat
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Klassifizierung von DMTs für rezidive Formen von MS
Immunrekonstitutionstherapie (IRT)
Kurzfristig verabreichte Therapie mit langfristiger qualitativer
Veränderung der Immunfunktion
Selektive IRT (SIRT) Nicht-selektive IRT (NIRT)
IRT, die selektiv das IRT, die sowohl das angeborene
adaptive Immunsystem als auch das adaptive
beeinflusst Immunsystem betrifft
Cladribin Mitoxantron
Alemtuzumab
HSCT
HSCT, hämatopoetische Stammzelltransplantation.
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Thymusleistung erzeugt ein neues und vielfältiges TCR-Repertoire
nach ASCT bei Patienten mit MS
Patient 1, CD4+, TCRBV1 (TRB09*) Patient 1, CD4+, TCRBV17 (TRB19*)
A TRBV9*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*02 CASSVGEGLNTGELFF Vor Tx A TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSSGDQMRQFF Vor Tx
B TRBV9*02, TRBJ1-1*01, CAGTSSNTEAFF B TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYFYTFGSG
C TRBV9*01, TRBJ1-3*01, TRBD2*02 CASSSGGLPGNTIYF C TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*02 CASSIGEGNEQFF
Vor D TRBV9*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASNPSGGGGVYGYTF Vor D TRBV19*03, TRBJ1-1*01, TRBD1*01 CQTSSWVGGKGEAFF
Tx E TRBV9*02, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSVHGTGNTGELFF Tx E TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASRDSSGGAYEQYE
F TRBV9*01, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSAEAPGRGSNQPQHF F TRBV19*02, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSTSGGPSNQPQHF
Keine Keine 1 gemeinsamer
G TRBV9*01, TRBJ2-6*01, TRBD1*01 CASSPNDRLSSGANVLTF gemeinsamen gemeinsamen Einzigartige Sequenzen (n = 43; 61,4%) 2 gemeinsame
erweiterter
Einzigartige Sequenzen (n = 19; 55,9%) erweiterten einzigartigen einzigartige
Klon
Klone 2 Jahre nach Tx Klone 2 Jahre nach Tx Klone
(B)
H TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSVDGASSYNEQFF B TRBV19*03, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYGYTFGSG
I TRBV9*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLRGELYNEQFF G TRBV19*02, TRBJ1-5*01, CASSIDANNQPQHF
2 Jahre J TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSASTAMGTEAFF 2 Jahre H TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSQRGATYEQYF
nach K TRBV9*03, TRBJ2-6*02, CASSVVAYNSPLHF nach I TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLNAGARHGYTFGSG
Tx L TRBV9*03, TRBJ2-7*01, TRBD2*01 CASRNTSPPYEQYF Tx J TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASPVPAFREQFFGPG
Einzigartige Sequenzen (n = 62; 86,1%) Einzigartige Sequenzen (n = 59; 80,8%)
Patient 5, CD8+, TCRBV21 (TRB11*)
A TRBV11-1*01, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSLAANYGYTF
B TRBV11-3*04, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF Vor Tx
C TRBV11-2*01, TRBJ2-5*01, TRBD2*01 CASSFSGGAETQYF
Vor D TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSPSGGVYNEQFF
Tx E TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASLVGGLSYNEQFF
F TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
Einzigartige Sequenzen (n = 37; 60,7%)
3 gemeinsame 1 gemeinsamer
erweiterte einzigartiger
Klone Klon
2 Jahre nach Tx
A TRBV11-1*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF
B TRBV11-3*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF
F TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
2 Jahre G TRBV11-2*01, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF
nach H TRBV11-3*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
Tx
I TRBV11-3*04, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
J TRBV11-3*04, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF
Einzigartige Sequenzen (n = 62; 86,1%)
ASCT, autologe Stammzelltransplantation; TCR, T-Zell-Rezeptor.
Muraro PA, et al. J Exp Med. 2005;201:805–16.Verschiedene therapeutische Ansätze zur Verwendung
von DMTs bei der Behandlung schubförmiger Formen von MS
Therapeutische Ziele
Aktivität der
MS-Krankheit NEDA-3 NEDA-4/5
Fokale MRT-Aktivität Gehirnatrophie/CSF-NFL-Spiegel
Sich rasch entwickelnd, schwer Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad
Nz/Az/Ocr
Hochaktiv
Fingo/Clad
Aktiv
IFN-ß/GA/Teri/DMF
Schnelle Eskalation Frühstadium von oben nach unten
Inaktiv „Behandlungseskalierer“ „Umgedrehte Pyramide“
Az, Alemtuzumab; Clad, orales Cladribin; Dac, Daclizumab; DMF, Dimethylfumarat; Fingo, Fingolimod; GA, Glatirameracetat; IFN-β, Interferon-beta; NEDA, keine offensichtliche Krankheitsaktivität;
NEDA-2, nur klinisch (rückfallfrei und progressionsfrei); NEDA-3, klinische und fokale MRT-Aktivität; NEDA-4/5, klinische und fokale MRT-Aktivität, frei und Hirnatrophieverlust normalisierend und
Normalisierung der CSF-Neurofilament-Spiegel; Nz, Natalizumab; Ocr, Ocrelizumab; Teri, Teriflunomid.
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Schlussfolgerungen
Alterung oder Seneszenz tragen zur Verschlechterung der MS bei
• Reduzierung der Gehirnreserve
• Vorzeitiges Altern
Biomarker der Seneszenz sind mit MS-bedingter Behinderung verbunden
MS-bedingte Krankheitsaktivität kann das Altern beschleunigen
Alterung ist mit einer reduzierten therapeutischen Reaktion von DMTs verbunden
Obwohl die Grundsätze der Behandlung von MS bei jungen und älteren
Patienten ähnlich sind, müssen andere Faktoren, z. B. die Sicherheit, bei der
Aufnahme einer spezifischen therapeutischen Strategie oder bei der Wahl
einer spezifischen DMT berücksichtigt werdenWie wird sich die Praxis in naher Zukunft für ältere Patienten mit MS verändern?
Dem unerfüllten Bedarf gerecht werden:
Eine ganzheitliche therapeutische Strategie
MS-spezifische Ziele
Therapeutische Pyramide
Neurorestoration
Remyelinisierung
Zusatz
Neuroprotektion
Entzündungshemmend
Wesentlicher
Anti-Aging
SICHERHEIT!
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Metaanalyse der altersabhängigen Wirksamkeit von MS-Behandlungen
Interferon-beta-Studien
80
I1, I3, I12 = Avonex®
60 I2, I8, I9, I10 = Betaseron® Nutzen
Hemmung des Fortschreitens der Behinderung (%)
I11 = Plegridy®
I4, I6 = Rebif® (22 µg)
40 I1 I1
1
I5, I7 = Rebif® (44 µg) Risiken
I5 I12
I
I8
20 I4
I9
I7
I2
I6
I10
0
-20
R22=0,5906 Nutzen Risiken
p=3,50e-03 I3
30 35 40 45 50 55
Risiken
A = Alemtuzumab
D = Daclizumab
DF = Dimethylfumarat
Nutzen
F = Fingolimod
Alle Medikamentenstudien G = Glatirameracetat
80 I = Interferon beta
A1
L = Laquinimod
M = Mitoxantron
60 O1 M1
A3
A2 D1
O2
N = Natalizumab
NT
N1 T11 O = Ocrelizumab
40 II11D
D2
D2
D 22
D11
D
R = Rituximab
S = Siponimod
II11
I1
11 L1
G4
F4
F L2
4 T4
T 4
T = Teriflunomid
I5
II12
T1
T2
TT2
T
12
122 N N2 O3
20
I8 D1 I9 S1 I2
I2 R1
I4 F2 I7
G1 G6 F3 G2
I6
G5
Einstellung der DMT
T3 I10
0 N3
-20
R2=0,4163
p=2,27e-06
I3 oder
Risikobereinigung der DMT
30 35 40 45 50 55
Alter (Jahre)
Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:598.Absetzen von DMTs bei MS
Alter beim Absetzen 4 Jahren DMT (n=204)
Rezidiv nach Absetzen (%) Alter beim Absetzen >45 Jahre
UND kein Rezidiv während >4 Jahren DMT (n=17)
60 60
40 40
HR 0,06 (95% CI 0,01-0,44)
20 20 pDMTs bei MS nach längerer Rückfallfreiheit
Erster Rückfall Bestätigte Behinderungsprogression
1,00 1,00
Anteil ohne Fortschritt
Anteil ohne Rezidive
0,75 0,75
0,50 0,50
0,25 0,25
STAY STOP STAY STOP
HR 1,07, 95% CI 0,84 – 1,37, p=0,584 HR 1,47, 95% CI 1,18 – 1,84, p=0,001
0,00 0,00
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
Jahre vom Ausgangspunkt Jahre vom Ausgangspunkt
Anzahl der Gefährdeten Anzahl der Gefährdeten
STAY 852 594 448 344 98 STAY 828 797 747 685 456
STOP 426 297 224 172 49 STOP 391 371 338 296 185
Kister I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:1133–7.Inzidenz des Wiederauftretens der Krankheitsaktivität
nach Absetzen von Fingolimod bei älteren Patienten
BEI WELCHEN PATIENTEN kommt es zu RDA?
Längere Auswaschzeit p=0,240 Jüngeres Alter bei Krankheitsbeginn
Vorherige NTZ-Behandlung p=0,050
Ursprüngliche EDSS >3 p=0,688 Höhere Krankheitsaktivität vor FTY
Hochaktive Erkrankung am Ausgangspunkt p=0,037
Älteres Alter bei Einsetzen der MS p=0,048 Vorherige Behandlung mit Natalizumab
Weiblich p=0,055
0,01 0,1 10 100
Geringeres Risiko Höheres Risiko
Odds-Ratio für RDA
12,5% der Patienten erlebten eine wiederkehrende Krankheitsaktivität
BEI WELCHEN PATIENTEN kommt es zu Rückschlägen?
• 62,5% der Patienten, die vorher unter
Längere Auswaschzeit p=0,144
Behandlung stabil waren
• 37,5% der Patienten hatten keine DMT Vorherige NTZ-Behandlung p=0,711
beim Rückschlag Ursprüngliche EDSS >3 p=0,825
• MRT-Aktivität statt klinischer Rückfälle
vor FTY korreliert mit Rückfall Hochaktive Erkrankung am Ausgangspunkt p=0,180
Älteres Alter bei Einsetzen der MS p=0,020
100% 75% 0,1 1 10 100
radiologische Aktivität klinische Aktivität
Geringeres Risiko Höheres Risiko
75% Odds-Ratio für Rückschläge
klinische und radiologische Aktivität
EDSS, Erweiterte Behinderungsskala; FTY, Fingolimod; MRT, Magnetresonanztomografie; NTZ, Natalizumab; RDA, Wiederauftreten der Krankheitsaktivität.
Pantazou V, et al. MSVirtual2020 ePoster P0092. Verfügbar unter: https://library.msvirtual2020.org/ (abgerufen im März 2021).Verschiedene therapeutische Ansätze zur Verwendung
von DMTs bei der Behandlung schubförmiger Formen von MS
Therapeutische Ziele
Aktivität der
MS-Krankheit NEDA-3 NEDA-4/5
Fokale MRT-Aktivität Gehirnatrophie/CSF-NFL-Spiegel
Sich rasch entwickelnd, schwer Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad
Nz/Az/Ocr
Hochaktiv
Fingo/Clad
Aktiv
IFN-ß/GA/Teri/DMF
Schnelle Eskalation Frühstadium von oben nach unten
Inaktiv „Behandlungseskalierer“ „Umgedrehte Pyramide“
Az, Alemtuzumab; Clad, orales Cladribin; Dac, Daclizumab; DMF, Dimethylfumarat; Fingo, Fingolimod; GA, Glatirameracetat; IFN-β, Interferon-beta; NEDA, keine offensichtliche Krankheitsaktivität;
NEDA-2, nur klinisch (rückfallfrei und progressionsfrei); NEDA-3, klinische und fokale MRT-Aktivität; NEDA-4/5, klinische und fokale MRT-Aktivität, frei und Hirnatrophieverlust normalisierend und
Normalisierung der CSF-Neurofilament-Spiegel; Nz, Natalizumab; Ocr, Ocrelizumab; Teri, Teriflunomid.
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Orales Cladribin ist mit einer Verringerung
der Lymphozytenzahl verbunden
Oraler Cladribin-Behandlungszyklus
Placebo
3,0
Kein zusätzliches Placebo
Orales Cladribin
2,5
Mittleres Maß an (Q1-Q3)
Keine zusätzliche aktive Behandlung
Lymphozyten, 109/L*
2,0
1,5
LLN = 109/L
1,0
Grad 1**
Grad 2
0,5
Grad 3
Grad 4
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312
Anzahl Risikopatienten Wochen
Placebo 434 415 263 378 358 86 94 69
Orales Cladribin 683 645 437 624 574 298 265 167 147 13§1 116 106 66 32
*Aggregierte Daten von CLARITY, CLARITY EXT und PREMIERE. **Grad 1: < untere Grenze von normal (LLN)–800/mm3; Grad 2:Dem unerfüllten Bedarf gerecht werden:
Eine ganzheitliche therapeutische Strategie
Rauchen
Körperliche Betätigung
Ernährung
Reduzierung der Gehirnreserve
Nicht-MS-Ziele Vorzeitiges Altern
„Gehirngesundheit“
Schlaf
Begleiterkrankungen
Infektionen
UTIs
Periodontitis
Sinusitis
Atemwegserkrankung
Begleitmedikamente
Anticholinergika
Medikamente
Metformin
Soziale Determinanten der Gesundheit
Soziale Isolation
Anti-Aging Sozialkapital
HRT
Wellness
HRT, Hormon-Ersatz-Therapie; UTIs, Harnwegsinfektionen.
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.Metformin stellt die Fähigkeit zur ZNS-Remyelinisierung
durch Verjüngung alter Stammzellen wieder her
Altern
Metformin oder Fasten
Differenziations- Kennzeichen
potenzial der Alterung
Junges OPC
Gealtertes OPC
Verjüngtes OPC
Differenzierungssignale Differenzierungssignale
Oligodendrocyt Differenzierung
Effiziente Schlechte
Remyelinisierung Remyelinisierung
OPC, Oligodendrozyten-Vorläuferzellen.
Neumann B, et al. Cell Stem Cell. 2019; 25:473–85.Gefäßbegleiterkrankung beschleunigt die Behinderungsprogression
1,0
0,9
Keine vaskuläre Begleiterkrankung
Anteil ohne einseitige
0,8 Jedwede vaskuläre Begleiterkrankung
0,7
Gehhilfe 0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1 6 Jahre
0
0 10 20 30 40 50 60
Zeit ab Diagnose (Jahre)
Marrie RA, et al. Neurology. 2010;74:1041–7.Begleiterkrankungen 1,2
Hochdosiertes Simvastatin in SPMS: MS-STAT-Studie
BSI-abgeleitete Veränderung des gesamten Gehirnvolumens
Veränderung der WBV (% pro Jahr)
3
2
1
0
-1 Placebo-Gruppe
Simvastatin-Gruppe
-2
0-12 Monate 12-25 Monate 0-25 Monate
BSI (Boundary-
Shift-Integral)
SPMS, sekundäre progressive Multiple Sklerose; WBV, ganzes Gehirnvolumen.
1. Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213–21; 2. Chataway J. Trials in Secondary Progressive MS. Präsentiert auf der MS Trust Annual Conference vom 3. bis 5. November 2013.Schlussfolgerungen
Immunoseneszenz ist ein natürlicher Aspekt des Alterns
und hat Auswirkungen auf den Umgang mit MS
•
Stoppen bzw. Risikoverringerung von immunsuppressiven DMTs
• Risiko einer Erholung und wiederkehrender Krankheitsaktivität
•
Hyperpharmakovigilanz
• Infektionen und sekundäre Malignität
•
Jährliche Impfung
Ganzheitlicher Ansatz zur MS-Behandlung
•
Lebensstil und Wohlbefinden inklusive Ernährung
• Strategie gegen das Altern
Proaktiver Ansatz für das Screening und den Umgang mit Begleiterkrankungen
und anderen Faktoren, die sich auf die Ergebnisse von MS auswirken
Dringende Notwendigkeit, eine Evidenzbasis zu entwickeln, um diese Probleme
zu lösen, die sich beim Umgang mit MS bei älteren Menschen ergebenSie können auch lesen
