Mykoplasmen - testen und therapieren? - Hivandmore
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
FORTBILDUNG
HEINRICH RASOKAT, KÖLN, ANJA POTTHOFF, BRITTA KÖHLER UND NORBERT BROCKMEYER, BOCHUM
Mykoplasmen –
testen und therapieren?
Mykoplasmen und Ureaplasmen können heute im Rahmen der Multiplex-PCR einfach nachgewiesen werden.
Welche Bedeutung haben diese Keime bei sexuell übertragbaren Infektionen (STI)? Müssen sie behandelt werden?
Wie kann man sie behandeln?
Vier Kleinstbakterien der Klasse Molli- inflammatory disease gesehen wird.1,2,3 mydia trachomatis (CT) durchaus ver-
cutes wurden bisher als zumindest fakul- Während bei diesen Manifestationen die gleichbar, so dass jeder Erregernachweis
tativ pathogen beim Menschen nachge- pathogenetische Bedeutung des Erregers die gezielte Therapie rechtfertigt und
wiesen: die Mykoplasmen M. genitalium zweifelsfrei feststeht, gilt das für Fälle von fordert. Schon wegen des epidemiolo-
und M. hominis und die Ureaplasmen U. Balanoposthitis, STI-Proktitis und Adne- gisch hohen pathogenetischen Potentials
urealyticum und U. parvum. Dabei ver- xitiden als zumindest wahrscheinlich gilt es auch bei asymptomatischen Trä-
dient M. genitalium (MG) besondere und begründet im Falle des Erregernach- gern von MG die Eradikation anzustre-
Aufmerksamkeit, weil seine Pathogenität weises unstrittig eine gezielte therapeu- ben.
als STI-Erreger von Urethritiden, Cervi- tische Intervention.4 Bei Frauen können
citiden und Proktitiden wie auch des pel- MG-Infektionen sehr wahrscheinlich für KONTROVERSE DISKUSSION
vic inflammatory disease (PID) bzw. von Tubeninfertilität und Schwangerschafts- Demgegenüber wird kontrovers disku-
Adnexitiden beider Geschlechter inklu- komplikationen wie Frühgeburtlichkeit, tiert, welche pathogenetische Bedeutung
sive der Folgekomplikationen wie Fehl- geringes Geburtsgewicht, Fehl- und Tot- der Nachweis anderer Mollicuten – M.
und Frühgeburtlichkeit oder Infertilität geburten zumindest mitverantwortlich hominis (MH), U. parvum (UP) und U.
unbestritten ist. Dank der modernen sein3, bei Männern möglicherweise für urealyticum (UU) – haben kann. Eine ak-
NAAT-Nachweisverfahren wird eine in Einschränkungen der Spermienquali- tuelle europäische, 2018 unter Federfüh-
jüngster Zeit immer weiter ausgreifende tät.5,6 Damit ist die pathogenetische Rele- rung von Magnus Unemo erstellte Leitli-
Verbreitung von MG als STI-Erreger in vanz von MG mit derjenigen von Chla- nie7 erkennt zwar an, dass in Einzelfällen
allen sexuellen Milieus deutlich. Vor nicht Chlamydien-bedingter, nichtgo-
allem aber zeigt sich, dass MG in der norrhoischer Urethritiden (NCNGU)
Effektivität seines Antibiotikum-Resis- hohe Erregerlasten von UU bzw. UP
tenzpotentials N. gonorrhoeae (NG) in nachweisbar sind, die Therapieversuche
nichts nachsteht. Im Gegenteil bedeutet grundsätzlich rechtfertigen können. Es
das Fehlen einer Bakterienzellwand (kon- wird jedoch stark in Zweifel gezogen,
stituierende Gemeinsamkeit aller Molli- dass diese Keime tatsächlich die Rolle des
cutes*), dass sämtliche von ihrem Wirk- Schlüsselpathogens spielen. Nach Dar-
mechanismus her an der Zellwand stellung dieser Autoren könnte es sich
angreifenden Antibiotikaklassen von eher um das zufällig beobachtete Tritt-
vornherein als Therapeutika ausscheiden. brettfahren der Keime im Milieu eines
pathologisch aus dem Gleichgewicht ge-
KLINISCHE BEDEUTUNG ratenen Mikrobiomkollektivs handeln.
Bei Männern tritt MG vor allem als Er- Bezogen auf Erkrankungen des weib-
reger nichtgonorrhoischer Urethritiden lichen Genitaltrakts, auf Infertilität oder
(NGU) in Erscheinung, während der Schwangerschaftskomplikationen wer-
Keim bei Frauen außer im Kontext sexu- den offensichtlich weitaus mehr und vor
© BzGA
ell übertragener Cervitiden vor allem allem aus belastbaren Studien gewonnene
auch als relevantes Pathogen beim pelvic Daten benötigt, um die pathogenetische
24 HIV&more 1/2019
FORTBILDUNG
Bedeutung dieser Erreger endgültig ein-
Diagnostik: Probenentnahme und Transport
schätzen zu können.8 Darüber hinaus ist
das Ziel einer gegebenenfalls anzustre- Serologische Blut-Untersuchungen auf Mykoplasmen und Ureaplasmen sind
benden Eradikation dieser Keime mit nicht sinnvoll. Als schnelle und billige Standardmethode zum Nachweis hat
den derzeit verfügbaren Antibiotikaregi- sich die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) etabliert. Da Mykoplasmen und
men nicht regelhaft erreichbar. Die Ureaplasmen an Zellen haften, sind Epithelzell-reiche Probenmaterialien
(Abstriche, Schaben an der Schleimhaut) sowie Morgenurin am besten geeig-
Mehrzahl der Autoren argumentieren, net. Die Keime sind aufgrund der fehlenden bakteriellen Zellwand in Proben
dass vorhersehbar frustrane Therapiever- und Untersuchungsmaterialien sehr empfindlich gegen Austrocknung. Proben
suche bei, angesichts der Datenlage zur an Tupfern müssen daher schnell weiterverarbeitet werden oder in ein Trans-
Pathogenität dieser Mollicuten, höchst portmedium eingebracht werden.
fragwürdiger Indikation als unkritischer ABSTRICHGEWINNUNG
Antibiotikagebrauch zu werten seien und Materialgewinnung bei Urethritis. Mindestens 3 Stunden nach der letzten
das Risiko bergen, unkontrollierbare Re- Miktion, Bereich um das Harnröhrenostium mit einem feuchten Tupfer reinigen
und mit einem zweiten sterilen Tupfer abtrocknen. Abstrichtupfer beim Mann
sistenzen zu induzieren.7
ca. 2 cm in die Urethra einführen und durch Drehen Material gewinnen. Ab-
strichtupfer in PCR-Transportflüssigkeit. Für bakteriologische Kultur und Re-
PRÄVALENZ sistenztest Tupfer im Transportmedium („UMMt“) auswaschen und entfernen.
Zur weltweiten Prävalenz von MG fin- Transport/Lagerung bis 24 h bei Raumtemperatur, Transportmedium („UMMt“)
den Baumann et al.9 in einer aktuellen bis 48 h kühl.
Metaanalyse in der Allgemeinbevölke- PROBLEME
rung Häufigkeiten zwischen 1,3% und Der Nachweis bzw. die Beurteilbarkeit von Mykoplasma hominis und Urea-
3,9%, wobei Frauen etwas häufiger be- plasma spp. kann in seltenen Fällen durch das übermäßige Wachstum von
Urease-positiven Bakterien beeinträchtigt sein. Bei niedrigen Keimzahlen
troffen sind als Männer.10 Im Kontext (10^3 CCU/ml) kann es zu falsch empfindlichen Testergebnissen im Antibio-
spezialisierter STI-Zentren werden gramm kommen. rp
durchweg deutlich höhere Prävalenzen
festgestellt.9 Auch im WIR in Bochum
durchgeführte Testungen ergaben in den während bei Frauen Vaginal- und Zervi- Primärtherapie nach IUSTI (2016):
vergangenen Jahren im Vergleich zum kalabstriche, vorzugsweise in Kombina- Azithromycin (AZM) (500 mg Tag 1, 250
Bevölkerungsdurchschnitt höhere und tion, am aussagekräftigsten sind.10 Der mg Tag 2-5).11
vor allen Dingen ansteigende Präva- Nachweis per Kultur ist in vielen Fällen BASHH (2018) empfiehlt Doxycyclin 2x
lenzen (Jahr/Anzahl getesteter Pat./% schwierig. Die Multiplex-PCR bietet ein 100 mg p.o. für 7 Tage; gefolgt von AZM
positiv getesteter Pat.): 2015 (308/5,2%); weitaus umfassenderes diagnostisches 1,0 g p.o. an Tag 8 sowie 500 mg 1x tgl.
2016 (709/8,2%); 2017 (892/10,7%); Spektrum: CT, NG, TV (Trichomonas va- p.o. an den Tagen 9 und 10.10 Diese Emp-
(trendgleich verliefen die NG- und CT- ginalis), MG, MH, UP, UU etc. und teil- fehlung ist an die australischen Erfah-
Infektionen). MG tritt auffällig häufig als weise auch Herpes simplex-Viren. Sie rungen adaptiert, wobei Read et al. Do-
Koinfektion bei gleichzeitigem Vorliegen etabliert sich in der STI-Medizin zuneh- xycyclin 2x 100 mg p.o. für 7 Tage ein-
einer anderen STI auf (vor allem CT mend als Diagnostikstandard. Nicht zu- setzte, gefolgt von AZM 1,0 g p.o. an Tag
und/oder NG). Zudem weisen einige letzt bietet die Multiplex-PCR den Vorteil 8 sowie 500 mg 1x tgl. p.o. an den Tagen
Arbeiten darauf hin, dass MG-Infek- genotypischer Resistenzbestimmungen. 9 bis 11. Allerdings waren die Heilungs-
tionen HIV oder andere STI begünstigen Allerdings sind die Validierungsprozesse raten trotz dieser Eskalation begrenzt.
können.10 noch nicht vollständig abgeschlossen. Als Sekundärtherapie wird weiterhin
Moxifloxacin 400 mg pro Tag für bis zu
DIAGNOSE THERAPIE 10 Tage empfohlen. Als Tertiärtherapie
Die Diagnostik erfolgt durch NAAT vom Bei Nachweis von M. genitalium erfolgt gilt Pristinamycin 1,0 g p.o. 4x tgl. für
Abstrich (pharyngeal, vaginal, anal) oder die Medikation (inkl. Mitbehandlung 10 Tage (über die Internationale Apothe-
im Erststrahlurin. Laut aktuellen Er- von Partner*innen auch bei Symptom- ke erhältlich), wobei für beide Regimen
kenntnissen liefert bei Männern Erst- freiheit zwecks Vermeidung von Rein- mit nicht unerheblichen Versagerquoten
strahlurin die präzisesten Ergebnisse, fektion) in der Regel mit Azithromycin. zu rechnen ist.12 Die künftige Rolle neuer
HIV&more 1/2019 25FORTBILDUNG
Antibiotika wie Zoliflodacin13, Lefa- Partnerbenachrichtigung, -mitbehand-
Gründe für die zu beobachtende
mulin14 oder Gepotidacin15 bleibt abzu- Resistenzproblematik lung und -mituntersuchung sind klar in-
warten. bei Mykoplasmen diziert. Demgegenüber steht der Umgang
mit den anderen Mollicuten derzeit in
NEUE REGIME GESUCHT 1. Unter allgemeiner antibiotischer der Diskussion. Die neuen Multiplexver-
Therapie mit oder ohne STI Bezug
Ausgehend von den vorliegenden Erfah- fahren weisen diese Keime vor allem bei
und ohne Abklärung einer Myko-
rungswerten und zunehmenden Resis- plasmeninfektion, Dosierung nicht sexuell hochaktiven Menschen relativ
tenzen müssen andere Therapieoptionen MG eliminerend häufig nach, bieten jedoch derzeit nicht
entwickelt und die gegebenen Therapie- → Resistenzentwicklung der Myko- die Möglichkeit, zwischen einfacher Be-
möglichkeiten weiter moduliert werden, plasmen siedlung und pathogenetischer Relevanz
die noch stärker die pharmakokinetischen 2. Unspezifische STI-Therapie ohne zu unterscheiden. Dabei ist eine zuverläs-
Spezifika des Medikamentes berücksich- Berücksichtigung von Mykoplas- sige Eradikation aller Erfahrung nach
men (bei nicht erfolgter Testung auf
tigen. Die Pharmakokinetik von Azithro- nicht möglich.
Mykoplasmen), Dosierung nicht
mycin zeigt, abhängig vom Zellsystem MG eliminerend Ein nahezu analoges Problem stellt sich
(z.B. „dendritische Zellen“, Plasmazellen, → Resistenzentwicklung der Myko- bei Nachweis von Candida albicans im
interzelluläre Flüssigkeit) sowohl erheb- plasmen Gastrointestinal- oder Genitaltrakt: In
liche Unterschiede der Halbwertzeit 3. Spezifische Medikation von Myko- der Regel geht man von einer kommen-
(HWZ) – bis mehr als eine Doppelung der plasmen in Unterdosierung salen Besiedlung aus, wobei neueste
HWZ – als auch exponentielle Unter- → Resistenzentwicklung der Myko- Daten zeigen, dass der „Erreger“ gleich-
schiede der Zell- und regionsspezifischen plasmen zeitig ein wichtiger „Symbiont“ ist, u. a.
AUC (Area under the curve). Diese Kon- für die Regulation des Immunsystems.17
zentrationsunterschiede führen gerade bei Andererseits jedoch zeigt C. albicans alle
einer „gestreckten“ Therapie zu einer Ver- führt werden, um die Medikation ent- Qualitäten eines opportunistischen
längerung des selektiven Fensters, also der sprechend zu adaptieren. In allen Fällen Keims, der bei Einschränkungen der zel-
subinhibitorischen Wirkstoffkonzentrati- ist außerdem indiziert, frühestens 3-4 lulären Immunität Mund- und Genital-
on im Organismus, wodurch Resistenzen Wochen nach Therapieende eine PCR- Soor bzw. bei Neutropenien sogar sep-
begünstigt werden. Eine höhere einmalige basierte Therapieerfolgskontrolle (Test of tische Blutstrominfektionen verursacht.
Dosierung erhöht die AUC in allen Zell- Cure, TOC) vorzunehmen. Ein früherer Im Kontext unserer Mollicutendiskussi-
kompartimenten, dies dürfte für die The- TOC führt bei MG teilweise zu falsch
rapie eines Erregers mit relativ kurzer Re- positiven Befunden. Besondere
generationszeit von Vorteil sein. Zudem In der Folge lassen sich bei Populationen, Labor-Fragestellungen
wird das selektive Fenster verkürzt, wo- die häufig antibiotisch (allgemein oder
Die meisten Labore können Myko-
durch die Resistenzentwicklung verrin- mit Bezug zu STI, jedoch ohne Berück-
plasmen und Ureaplasmen nach-
gert werden dürfte.16 sichtigung von Mykoplasmen) behandelt weisen bzw. einen Resistenztest
Im WIR in Bochum wird die Therapie wurden, hohe Resistenzraten von bis zu durchführten. Bei besonderen,
primär mit einer einmaligen Dosis von 80% beobachten. Bei Populationen, die weitergehenden Fragestellungen
2 g Azithromycin durchgeführt, mit bis- nicht oder nur selten antibiotisch behan- (z.B. molekularbiologische Sub-
typisierung von Stämmen) hilft das
her sehr hohen Ansprechraten. Im WIR- delt wurden, liegt die Resistenzrate hinge-
Konsiliarlabor für Mykoplasmen
Kollektiv zeigen vor Therapie ca. 30% der gen lediglich bei etwa 10%. weiter.
Patienten MG Resistenzen. Einsendung von Material nur nach
EMPFEHLUNGEN vorheriger telefonischer Absprache
RESISTENZ TESTEN Es ist unstrittig, dass MG als eigenstän- mit dem Labor.
Aufgrund der hohen Resistenzrate sollte diger, obligat pathogener STI-Erreger an- Ansprechpartner: Herr Dr. rer. nat.
R. Dumke, Herr Dr. med. P.C. Lück
idealerweise bei der initialen Multiplex- zusehen ist, der bei entsprechender Sym-
https://tu-dresden.de/med/mf/
Diagnostik, zwecks Feststellung etwaiger ptomatik aktiv diagnostiziert und auch mib/diagnostik/konsiliarlabore/
vorliegender de novo-Resistenzen, die bei asymptomatischem Nachweis mög- Mykoplasmen rp
M. genitalium Resistenztestung durchge- lichst gezielt behandelt werden muss.
26 HIV&more 1/2019FORTBILDUNG
on sei auch daran erinnert, dass ein durch Nur ihre breite Anwendung wird uns die können. Das vielleicht stärkste Argument
Antibiotikagabe in Schieflage geratenes Informationen liefern, die wir brauchen, für den bewussten weiteren Ausbau der
Schleimhaut-Mikrobiom die ideale Vo- um neue epidemiologische Entwick- Multiplextechnologie mag sophistisch
raussetzung für ein unkontrolliertes lungen frühzeitig zu erkennen und in anmuten, entspricht aber aller Lebenser-
Überwuchern durch C. albicans bietet. Form von Leitlinien stets aktuelle und indi- fahrung: Die Technologie wird ohnehin
viduellen Situationen angemessene Hand- eine rasante Weiterverbreitung erfahren.
PLÄDOYER FÜR MULTIPLEX lungsmaximen formulieren zu können. Es kann dann doch nur folgerichtig sein,
Dennoch kann es nicht richtig sein, die wenn ihre Weiterentwicklung in der
Möglichkeiten der Multiplextechnologie Hand wissenschaftlich seriös handelnder
freiwillig zu beschneiden, erlaubt sie es Kliniker und Mikrobiologen liegt.
doch im Idealfall, das ganze Spektrum
Dr. Heinrich Rasokat
häufig gleichzeitig vorhandener STI-Er- Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik für
reger nachzuweisen, deren jeweilige An- Dermatologie und Venerologie
tibiotika-Empfindlichkeit zu bestimmen, Kerpener Straße 62 · 50931 Köln
© sciencephoto.com
und so auch in hochkomplexen Situati- Dr. Anja Potthoff, Britta Köhler und
onen für alle in der gegebenen Situation Prof. Dr. Norbert H. Brockmeyer
Interdisziplinäre Immunologische Ambulanz,
relevant beteiligten Keime eine maß-
Walk In Ruhr; WIR – Zentrum für Sexuelle
geschneidert gezielte (Kombinations-) Gesundheit und Medizin, Klinik für
Therapie zu konzipieren.18-20 Gerade im Mykoplasma genitalium Dermatologie, Venerologie und Allergologie
derzeit so rasch beweglichen Feld der der Ruhr-Universität Bochum
STI-Medizin kommt es darauf an, Leit- Nur auf Basis ausreichend umfangreichen
Für die Autoren
linien in stetiger interdisziplinär-wissen- empirischen Datenmaterials werden wir Prof. Dr. Norbert H. Brockmeyer
schaftlicher Diskussion aktuell zu halten in der Lage sein, einerseits guten Gewis- Klinik für Dermatologie, Venerologie und
und diese strikt zu beachten. Die Multi- sens zu sagen, dass z.B. U. urealyticum im Allergologie der Ruhr-Universität Bochum
plextechnologie eignet sich in hervor- Regelfall nicht therapiert werden sollte, Sprecher KompNet HIV/AIDS
ragender Weise für eine detaillierte Erre- und andererseits die Kriterien zu benen- Präsident der Deutschen STI-Gesellschaft
WIR „Walk In Ruhr“ im St. Elisabeth-Hospital
gerdiagnostik und -charakterisierung nen, anhand derer Sondersituationen, die
Bleichstraße 15 · 44787 Bochum
inklusive des Erfassens von Resistenz- eine Therapie rechtfertigen oder gerade-
E-Mail: n.brockmeyer@derma.de
mustern. zu fordern, eindeutig identifiziert werden
* Mollicutes aus lateinisch mollis = weich und cutis = JS, Unemo M. Should we be testing for urogenital 14
Veve MP, Wagner JL. Lefamulin: Review of a Promi-
Haut. Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum and Urea- sing Novel Pleuromutilin Antibiotic. Pharmacotherapy.
1
CLatimer RL, Read TRH, Vodstrcil LA et al. Clinical Fea- plasma urealyticum in men and women? - a position 2018;38:935-946.
tures and Therapeutic Response in Women Meeting statement from the European STI Guidelines Editorial 15
Waites KB, Crabb DM, Xiao L, Duffy LB. In Vitro
Criteria for Presumptive Treatment for Pelvic Inflamm- Board. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018. Activities of Gepotidacin (GSK2140944) and Other
atory Disease Associated With Mycoplasma genitalium. 8
Foschi C, Salvo M, D’Antuono A et al. Distribution Antimicrobial Agents against Human Mycoplasmas
Sex Transm Dis. 2019;46:73-79. of genital Mollicutes in the vaginal ecosystem of wo- and Ureaplasmas. Antimicrob Agents Chemother.
2
Ross J, Guaschino S, Cusini M, Jensen J. 2017 Euro- men with different clinical conditions. New Microbiol. 2017;61.
pean guideline for the management of pelvic inflamm- 2018;41:225-229. 16
Kong FYS, Horner P, Unemo M, Hocking JS. Phar-
atory disease. Int J STD AIDS. 2018;29:108-114. 9
Baumann L, Cina M, Egli-Gany D et al. Prevalence of macokinetic considerations regarding the treatment of
3
Lis R, Rowhani-Rahbar A, Manhart LE. Mycoplasma ge- Mycoplasma genitalium in different population groups: bacterial sexually transmitted infections with azithro-
nitalium infection and female reproductive tract disease: systematic review and meta-analysis. Sex Transm In- mycin: a review. Journal of Antimicrobial Chemothera-
a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2015;61:418-426. fect. 2018;94:255-262. py. 2019.
4
Couldwell DL, Jalocon D, Power M, Jeoffreys NJ, Chen 10
Soni S, Horner P, Rayment M et al. 2018 BASHH UK 17
Bacher P, Hohnstein T, Beerbaum E et al. Human
SC, Lewis DA. Mycoplasma genitalium: high prevalence national guideline for the management of infection with Anti-fungal Th17 Immunity and Pathology Rely on
of resistance to macrolides and frequent anorectal in- Mycoplasma genitalium. 2018; 1-27. Cross-Reactivity against Candida albicans. Cell.
fection in men who have sex with men in western Syd- 11
Jensen JS, Cusini M, Gomberg M, Moi H. 2016 Eu- 2019;176:1340-1355.e15.
ney. Sex Transm Infect. 2018;94:406-410. ropean guideline onMycoplasma genitaliuminfections. 18
Gaydos CA. Mycoplasma genitalium: Accurate Dia-
5
Qing L, Song QX, Feng JL, Li HY, Liu G, Jiang HH. Journal of the European Academy of Dermatology and gnosis Is Necessary for Adequate Treatment. J Infect
Prevalence of Chlamydia trachomatis, Neisseria gonor- Venereology. 2016;30:1650-1656. Dis. 2017;216:S406-S411.
rhoeae, Mycoplasma genitalium and Ureaplasma urea- 12
Read TRH, Fairley CK, Murray GL et al. Outcomes of 19
Tabrizi SN, Su J, Bradshaw CS et al. Prospective Eva-
lyticum infections using a novel isothermal simultaneous resistance-guided sequential treatment of Mycoplasma luation of ResistancePlus MG, a New Multiplex Quan-
RNA amplification testing method in infertile males. Ann genitalium infections: a prospective evaluation. Clin In- titative PCR Assay for Detection of Mycoplasma ge-
Clin Microbiol Antimicrob. 2017;16:45. fect Dis. 2018. nitalium and Macrolide Resistance. Journal of Clinical
6
Ahmadi MH, Mirsalehian A, Gilani MAS, Bahador A, Ta- 13
Damiao Gouveia AC, Unemo M, Jensen JS. In vitro Microbiology. 2017;55:1915-1919.
lebi M. Improvement of semen parameters after antibio- activity of zoliflodacin (ETX0914) against macrolide- 20
Brosh-Nissimov T, Kedem R, Ophir N, Shental O, Kel-
tic therapy in asymptomatic infertile men infected with resistant, fluoroquinolone-resistant and antimicrobial- ler N, Amit S. Management of sexually transmissible
Mycoplasma genitalium. Infection. 2018;46:31-38. susceptible Mycoplasma genitalium strains. J Antimi- infections in the era of multiplexed molecular diagno-
7
Horner P, Donders G, Cusini M, Gomberg M, Jensen crob Chemother. 2018. stics: a primary care survey. Sex Health. 2018.
HIV&more 1/2019 27Sie können auch lesen
