Neurodegenerative Veränderungen der Retina bei pädiatrischen Patienten mit Typ-1-Diabetes
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STIFTUNG DER HERZKRANKE DIABETIKER
Der herzkranke Diabetiker
Stiftung in der Deutschen Diabetes-Stiftung
Neurodegenerative Veränderungen der Retina bei pädiatrischen
Patienten mit Typ-1-Diabetes
D.-C. Fischer, O. Stachs
Zahlreiche metabolische Erkrankungen Da bei Kindern und Jugendlichen alters- Ab 15 Jahren Krankheitsdauer
gehen mit ophthalmologischen Verände- und/oder mit dem Lebensstil assoziierte hohe Wahrscheinlichkeit für
rungen einher, welche jedoch über lange Veränderungen für die Entwicklung von Retinopathie
Zeit symptomlos bleiben und im Re- Komorbiditäten in der Regel vernach-
gelfall erst erkannt werden, wenn das lässigbar sind, bieten Untersuchungen Die häufigste Form der Mikroangiopa-
Sehvermögen bereits eingeschränkt ist. an pädiatrischen Patienten mit einem thie, die bereits bei Jugendlichen beob-
In diesem Zusammenhang nimmt die T1DM die Chance, die Ätiologie der achtet werden kann [Hürter 2005], ist
Retina als ein vaskularisiertes neurona- Sekundärkomplikationen besser zu ver- die diabetische Retinopathie (DR). Sie
les Gewebe und Teil des Zentralnerven- stehen. wurde lange Zeit primär als klassische
systems eine besondere Rolle ein. Ihre Mikrozirkulationsstörung der Netzhaut
Zugänglichkeit ermöglicht es, vaskuläre betrachtet, die aufgrund der schädlichen
und neurodegenerative Veränderungen Mikrovaskuläre Probleme klinisch metabolischen Effekte der Hyperglyk
mit Hilfe der optischen Kohärenztomo- lange unauffällig ämie per se und durch die dadurch aus-
graphie (OCT) als einem nicht invasiven gelösten metabolischen Veränderungen
Verfahren darzustellen. Akute Komplikationen des T1DM, an den Gefäßen entsteht [Villarroel
wie Hypoglykämie oder diabetische 2010]. Wie häufig eine Retinopathie bei
Ketoazidose, können inzwischen wei- Patienten mit Diabetes mellitus auftritt,
Ursachen von Sekundärkompli- testgehend vermieden und gut behan- hängt neben der Stoffwechsellage auch
kationen besser verstehen delt werden. Dennoch haben pädia- vom Alter bei Krankheitsbeginn und da-
trische Patienten mit Typ-1-Diabetes mit von der Erkrankungsdauer ab. Mehr
Der Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ein deutlich erhöhtes Risiko, schon im als 95 % der Patienten mit Typ-1-Diabe-
stellt eine der häufigsten endokrinen jungen Erwachsenenalter eine Viel- tes zeigen ab einer Krankheitsdauer von
Erkrankungen in der Pädiatrie dar. Die zahl an Komplikationen und Komor- 15 Jahren Zeichen einer diabetischen
progrediente Zerstörung insulinprodu- biditäten zu erleben. Neben der Ent- Retinopathie, während dies „nur“ bei
zierender β-Zellen in den Langerhans- wicklung weiterer Autoimmunerkran 60 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes
schen Inseln des Pankreas bedingt einen kungen (z. B. Autoimmunthyreoiditis der Fall ist [Kellner 2008]. Damit ist das
absoluten Insulinmangel mit daraus re- oder Zöliakie) sind hier insbesonde- Auftreten einer DR bei einem jungen Er-
sultierender lebenslanger Insulinabhän- re die vaskulären und neurologischen wachsenen, der in der frühen Kindheit
gigkeit. Demgegenüber ist der Diabetes Komplikationen als Folge einer chro- an T1DM erkrankte, eine reale und be-
mellitus Typ 2 (T2DM) durch Insulinre- nischen Hyperglykämie zu nennen. lastende Komorbidität.
sistenz gekennzeichnet. Neben genetisch Die mikrovaskulären Veränderungen
bedingter Disposition tragen Adipositas betreffen primär die kleinen Gefäße
und ein insgesamt ungesunder Lebens- der Netzhaut, der Niere sowie der pe- Verdickung der Retina kann in
stil (Fehlernährung, Bewegungsmangel, ripheren Nerven und bleiben lange kli- Makulaödem gipfeln
Nikotin- und Alkoholabusus) zur Ent- nisch stumm. Die Makroangiopathie
wicklung des T2DM bei. Ungeachtet ist durch Arteriosklerose der Leitungs- Da die Retinopathie über lange Zeit
der Pathogenese betreffen die Sekun- gefäße gekennzeichnet und führt vor symptomfrei verläuft, werden auch ohne
därkomplikationen des Diabetes nicht allem zu schwerwiegenden Komplika- Verschlechterung des Sehvermögens re-
nur das Gefäßsystem, sondern auch das tionen am Herzen, Gehirn oder an pe- gelmäßige ophthalmologische Kontrol-
periphere und zentrale Nervensystem. ripheren Gefäßen [Hürter 2005]. len empfohlen. Patienten mit T1DM
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sollten ab einem Alter von 11 Jahren tellen als auch in klinischen Studien di-
oder ab einer Erkrankungsdauer von abetesbedingte Änderungen an der Re-
mehr als 5 Jahren alle 1 bis 2 Jahre eine tina erfasst werden. An Ratten mit ei-
Funduskopie in Mydriasis durch einen nem streptozotocininduzierten Diabetes
Quelle: Augenheilkunde Universitätsmedizin Rostock
für die Fragestellung routinierten Au- wurde zudem gezeigt, dass bereits nach
genarzt erhalten [Danne 2017]. 1 Monat eine ausgeprägte Apoptose in
Eines der frühesten Zeichen einer der Neuroretina nachweisbar ist und
vaskulären DR ist eine durch die Schä- dass nach 7,5 Monaten die Zahl der re-
digung der Basalmembran und des En- tinalen Ganglienzellen sowie die Dicke
dothels und der damit einhergehenden der inneren plexiformen und nuklearen
Zerstörung der Blut-Netzhaut-Barriere Schichten signifikant reduziert sind [Bar-
bedingte erhöhte Permeabilität der Netz- ber 1998]. Bei Menschen wurde dieser
hautgefäße [Cunha-Vaz 1975, Kellner Vorgang nach einer Diabetesdauer von
2008]. Die resultierende Verdickung der etwa 6 Jahren beobachtet. Zudem wird
Retina kann in einem Makulaödem gip- die retinale Neurodegeneration auch im Abb. 1: Fundusaufnahme eines Patienten
feln. Eine Sehverschlechterung nehmen Rahmen anderer Netzhauterkrankun- mit einer leichten nicht proliferativen dia-
die Patienten jedoch erst wahr, wenn gen, wie dem Glaukom und der Retini- betischen Retinopathie: Lipidablagerungen
bzw. harte Exsudate (weißer Pfeil), Mikro-
die Fovea centralis selbst mitbetroffen tis pigmentosa, beobachtet [Glovinsky aneurysmen (roter Pfeil) und intraretinale
ist [Barber 2003, Kollias 2010]. Weitere 1991, Baumgartner 2000]. Daher wird Fleckblutungen (schwarzer Pfeil) (Abbildung
Merkmale diabetesbedingter vaskulärer die DR nicht mehr nur als Folge einer angepasst nach [Grehn 2012]).
Veränderungen sind die Entwicklung reinen Mikrozirkulationsstörung, son-
von Mikroaneurysmen, die Ablagerung dern auch als Folge von Schäden an re- Grundlage von Reflexionsvermögen und
von Exsudaten, Blutungen und schließ- tinalen Nervenzellen angesehen. Den- Streueigenschaften Querschnittsbilder
lich Neovaskularisationen an der Pa- noch wird weiterhin entsprechend der erzeugt. Bei der OCT wird ausgenutzt,
pille im Sinne einer proliferativen DR S3-Leitlinie der Deutschen Diabetes Ge- dass die optische Dichte in biologischen
(Abbildung 1). sellschaft (DDG) auch bei Kindern und Geweben variiert. Dies impliziert, dass
Jugendlichen ausschließlich die Fundu nur ein Teil des Lichts an der Luft-
skopie als Methode der Wahl zur Früh- Gewebe-Grenzschicht reflektiert wird,
Retinopathie auch Folge von erkennung einer Retinopathie genannt. während ein anderer Teil des Lichts in
Schäden an Nervenzellen in der das Gewebe eindringt und dort in unter-
Netzhaut schiedlicher Weise interagiert. Essenziell
Optische Kohärenztomographie für die OCT ist insbesondere die Reflexi-
Seit einigen Jahren mehren sich die der Sonographie überlegen on, da nur Photonen, die entgegen ihrer
Hinweise, dass auch neurodegenera- ursprünglichen Einfallsrichtung wieder
tive Mechanismen in der Pathogene- Die OCT des Auges ist ein diagnos- aus dem Gewebe austreten, detektiert
se der diabetischen Retinopathie eine tisches Verfahren, das ermöglicht, in werden können und damit für die OCT
Rolle spielen [Lang 2013]. Durch den kurzer Zeit und ohne direkten Kontakt nutzbar sind.
Einsatz der optischen Kohärenztomo- mit dem Auge mikroskopisch genaue Im Gegensatz zur Sonographie ver-
graphie (optical coherence tomography, Schnittbilder der Retina anzufertigen. fügt die OCT nur über eine Eindringtiefe
OCT) konnten sowohl in tierexperimen- Analog zur Sonographie werden auf der von wenigen Millimetern, ist aber hin-
Augapfel cc Saibo, Quelle: Augenheilkunde Universitätsmedizin Rostock
äußere plexiforme Schicht
innere begrenzende Membran äußere nukleäre Schicht
retinale Nervenfaserschicht externe begrenzende Membran
Retina Ganglionzellschicht Stäbchen- und Zapfenschicht
Macula innere plexiforme Schicht retinales Pigmentepithel
Fovea
▶ innere nukleäre Schicht
▶ ▶
▶
Nervus
opticus
optische Kohärenztomographie (OCT) OCT-Daten
Abb. 2: Prinzip der optischen Kohärenztomographie der Netzhaut.
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makuläre Dicke (μm) der inneren Netzhautschicht
80
Quelle: Augenheilkunde Universitätsmedizin Rostock
70
60
50
40
30
Quelle: Augenheilkunde Universitätsmedizin Rostock
20
RNFL GCL IPL INL OPL ONL
Abb. 4: Die an der Makula bestimmte media-
ne Dicke der inneren retinalen Zellschichten
(ausgeschlossen sind das RPE und die PR)
von T1DM-Patienten (blau) und Kontrollen
(weiß); * p ≤ 0,05.
380
360
totale Netzhautdicke (μm)
Abb. 3: 3D-Rekonstruktion der Retinaschichten mit Projektion auf das Fundusbild und
340
ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)-Maske.
320
sichtlich des Auflösungsvermögens einer vensystems (ZNS) sind und pathologi- 300
Ultraschalluntersuchung deutlich über- sche Veränderungen des ZNS durch die
280
legen. Mit einer axialen Auflösung von OCT am Auge erfasst werden können.
2 bis 3 μm ist die OCT mehr als 10- bis Neben dem Nachweis neurodegenera- 260
100-mal feiner als der klinische Ultra tiver Veränderungen bei Patienten mit
schall [Huang 1991, Fujimoto 2000, Diabetes wird der diagnostische Nutzen 60
Drexler 2008, Horstmann 2016] und der OCT auch bei Patienten mit multi- 50
hat sich zum Goldstandard für die Dia pler Sklerose, Morbus Parkinson und
Dicke der GCL (μm)
gnostik und Verlaufsbeobachtung oph- Morbus Alzheimer untersucht [Albrecht 40
thalmologischer Erkrankungen entwi- 2012, Larrosa 2014, Liu 2016, Satue
30
ckelt [Jaffe 2004, Nouri-Mahdavi 2004] 2016, Chen 2016, Picconi 2017].
(Abbildung 2). 20
Wirkung des Diabetes auf die 10
Einsatz im Rahmen neurodege- Retina in einem frühen Krank-
nerativer Veränderungen wird heitsstadium 45
diskutiert
Quelle: Augenheilkunde Universitätsmedizin Rostock
40
In einer Querschnittsstudie bei pädiat-
Dicke der IPL (μm)
Als nicht invasive Untersuchungsme- rischen Patienten mit T1DM und ohne 35
thode erlaubt die OCT eine schmerz- Nachweis einer DR konnten wir signifi-
und berührungsfreie sowie detailgetreue kante Unterschiede für die Gesamtdicke 30
Darstellung von intraretinalen Mikro- der Retina sowie für einzelne Netzhaut- 25
strukturen und ermöglicht als „opti- schichten im Vergleich zu gesunden
sche Biopsie“, frühe und kleinste Ver- Probanden feststellen (Abbildungen 4 20
änderungen der Retinamorphologie zu und 5). Die OCT zeigte, dass bei den Pa- Z T1 S1 N1 I1 T2 S2 N2 I2
erkennen. Eine qualitative Analyse ge- tienten die retinale Ganglienzellschicht parafoveal perifoveal
schieht üblicherweise sektorbasiert (Ab- (ganglion cell layer, GCL) und die inne-
bildung 3). re plexiforme Schicht (inner plexiform
Abb. 5: Sektorspezifische Schichtdicken der
Neben dem Einsatz unter rein oph- layer, IPL) im Bereich der Parafovea gesamten Netzhaut (A), der GCL (B) und der
thalmologischen Aspekten wird der Ein- betroffen sind. Dies spricht, trotz der IPL (C) von T1DM-Patienten (blau) und Kon-
satz im Rahmen neurodegenerativer Er- insgesamt noch relativ kurzen Erkran- trollen (schwarz). Symbole repräsentieren
die Mittelwerte und SD. Signifikante Un-
krankungen diskutiert, da die retinalen kungsdauer von 5,25 ± 4,29 Jahren, für terschiede zwischen den Gruppen sind mit
Neurone und Axone Teil des Zentralner- eine höhere Anfälligkeit der GCL und einem * markiert (p ≤ 0,05).
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IPL. Darüber hinaus gehören die beiden dem HbA1c. In der Studie von Karti et Erkrankungen waren im Vergleich zu
veränderten Zellschichten zur inneren al. [Karti 2017] konnte für pädiatrische den gesunden Probanden die Gesamt-
Netzhaut, die äußeren Netzhautschich- T1DM-Patienten unter Verwendung der dicke der Retina sowie die Ganglien-
ten zeigten hingegen keine wesentlichen OCT ebenfalls eine signifikante Reduk- zellschicht und die innere plexiforme
Unterschiede. Als Ursache für die Aus- tion der GCL-IPL-Dicke (GC-IPL) schon Schicht ausschließlich parafoveal redu-
dünnung der GCL kann von einem Un- vor dem Auftreten einer vaskulären dia ziert. Diese Veränderungen erwiesen sich
tergang der retinalen Ganglienzellen (re- betischen Retinopathie nachgewiesen als unabhängig vom Alter, vom Blut-
tinal ganglion cell, RGC) und damit von werden. druck, von der geschätzten glomerulären
einem neurodegenerativen Prozess ohne In den letzten Jahren konnte haupt- Filtrationsrate (eGFR) sowie vom HbA1c
Vorliegen klinisch relevanter Symptome sächlich bei erwachsenen Patienten eine der Patienten.
ausgegangen werden. Da die Dendriten selektive Ausdünnung der inneren Netz- Durch OCT konnten in dieser Stu-
der RGC bis in die IPL hineinreichen, hautschichten, überwiegend der RNFL die frühe neurodegenerative Verände-
ergab sich in der Folge offenbar auch sowie der GCL und der IPL, als Folge rungen mit selektiver Ausdünnung der
die Abnahme dieser Schichtdicke. Dieser des Diabetes mellitus nachgewiesen wer- inneren Netzhautschichten bei pädia-
Zusammenhang konnte zusätzlich durch den [van Dijk 2009, van Dijk 2010, Ca- trischen Patienten mit T1DM nachge-
die signifikante Korrelation zwischen brera DeBuc 2010, Araszkiewicz 2012, wiesen werden. Aktuell existieren noch
GCL- und IPL-Dicke belegt werden. Die Olcaysu 2014, De Clerck 2015, Chen keine Richtlinien, die routinemäßig den
parafoveale Ausdünnung der GCL und 2016, Sohn 2016]. Allerdings existieren Einsatz der OCT empfehlen. Das Stan-
der IPL spricht für eine neurodegenera- derzeit nur wenige Studien, die OCT- dardisieren von OCT-Geräten sowie das
tive Wirkung des Diabetes mellitus auf Ergebnisse pädiatrischer Patienten, also Festlegen von Referenzwerten sind als
die Retina in einem frühen Krankheits- von Patienten mit relativ kurzer Erkran- Voraussetzung für das Einführen in die
stadium. Die Netzhautveränderungen kungsdauer und wenigen bis keinen le- Patientenversorgung und für den Ver-
waren weder mit der Erkrankungsdau- bensstilassoziierten Begleiterkrankun- gleich zwischen verschiedenen Gruppen
er noch mit dem Blutdruck oder dem gen, vorlegen. dringend erforderlich.
HbA1c assoziiert. Offen bleiben die Fragen, ob diabe-
tesbedingte vaskuläre Netzhautverände-
Fazit rungen tatsächlich durch die Fundusko-
Retinopathie keine reine Gefäß pie ausreichend beurteilt werden können
erkrankung, sondern vielmehr Anhand der vorgestellten Ergebnisse und in welcher (zeitlichen) Beziehung
neurovaskuläre Erkrankung sollte evaluiert werden, ob und inwie- neurodegenerative und vaskuläre Netz-
weit eine Neurodegeneration an der Re- hautschäden bei beiden Erkrankungen
Wir interpretieren diese Veränderungen tina im Rahmen eines Diabetes mellitus zueinander stehen.
als Zeichen einer beginnenden diabe- Typ 1 bereits bei pädiatrischen Patien-
Auszug (modifiziert) aus der Dissertationsschrift „Die
tischen Retinopathie und als weiteren ten nachgewiesen werden kann. Neuro- optische Kohärenztomographie zur Diagnostik früher
Beleg für die Hypothese, dass die DR degenerative Prozesse sind durch einen neurodegenerativer Veränderungen der Retina bei pä-
diatrischen Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1
nicht mehr ausschließlich als reine Ge- progredienten Untergang von Nerven- oder einer chronischen Nierenerkrankung“ von Dr. Aline
fäßerkrankung, sondern vielmehr als zellen gekennzeichnet und können im Götze unter Betreuung von PD Dr. D.-Ch. Fischer und
Prof. Dr. O. Stachs
neurovaskuläre Erkrankung verstanden Rahmen vieler Erkrankungen auftreten.
werden sollte [Glovinsky 1991, Baum- Die Zugänglichkeit der Netzhaut, als Be-
gartner 2000]. standteil des zentralen Nervensystems,
Ähnliche Ergebnisse veröffent- ermöglicht es, neurodegenerative Ver- Literatur
lichten El-Fayoumi et al. [El-Fayoumi änderungen abzubilden. Eine etablierte, 1. Albrecht P, Müller AK, Südmeyer M, Ferrea
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(12,21 ± 3,04 Jahre) mit T1DM ohne Kohärenztomographie, mit deren Hilfe Schnitzle A, Methner A: Optical coherence
Vorliegen einer DR mit 50 gleichaltri- hochauflösende Bilder der Retina gene- tomography in parkinsonian syndromes.
PloS one 2012; 7: e34891
gen gesunden Probanden verglichen. riert werden können. 2. Araszkiewicz A, Zozulińska-Ziółkiewicz D,
Mit einer Erkrankungsdauer von etwa In einer 2018 publizierten Studie Meller M, Bernardczyk-Meller J, Piłaciński
7 Jahren zeigten die betroffenen Kin- wurden OCT-Daten von Patienten mit S, Rogowicz-Frontczak A, Naskręt D, Wie-
rusz-Wysocka B: Neurodegeneration of the
der bereits eine Ausdünnung der reti- T1DM im Kindes- und Jugendalter mit retina in type 1 diabetic patients. Pol Arch
nalen Nervenfaserschicht (retinal nerve OCT-Daten von 30 gleichaltrigen ge- Med Wewn 2012; 122: 464-470
fiber layer, RNFL) sowie des Ganglien- sunden Probanden verglichen. Keins 3. Barber AJ: A new view of diabetic retinopa-
thy: a neurodegenerative disease of the eye.
zellkomplexes (ganglion cell complex, der Kinder zeigte zum Untersuchungs- Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
GCC), den die Autoren als Abstand von zeitpunkt klinische Zeichen einer oph- 2003; 27: 283-290
der inneren Grenzmembran bis zur äu- thalmologischen oder neurologischen 4. Barber AJ, Lieth E, Khin SA, Antonetti DA,
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ßeren Begrenzung der IPL definierten. Erkrankung. Die OCT-Untersuchung tosis in the retina during experimental and
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