PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
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Lebender Kolumnentitel
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik:
Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
Von Torsten Knieß und Jörg Steinbach, Dresden
Krebserkrankungen entstehen aus Veränderungen in den Wechselwirkungen zwischen On- Emissions-Tomografie (SPECT) können
kogenen und Tumorsupressorgenen, welche unter normalen physiologischen Bedingungen funktionelle Störungen und pathologische
für die Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung verantwortlich sind. Das Ver- Veränderungen mit Hilfe krankheitsspezi-
halten der Krebszelle wird dabei durch eine Vielzahl von Faktoren aus dem genetischen und fischer radiomarkierter Substanzen (Radi-
Mikromilieu des Organismus bestimmt. Als Ergebnis der genetischen Abweichungen treten otracer, Radiopharmaka) sichtbar gemacht
bestimmte funktionale Veränderungen auf. So sind Tumorzellen durch erhöhten Stoffwechsel werden.
(Glukosemetabolismus, Aminosäuretransport, Protein-, DNA- und Lipidsynthese) sowie
durch angiogene und hypoxische Prozesse charakterisiert, welche unweigerlich zu der Aus- In der onkologischen Diagnostik wichtige
bildung von unkontrollierten Läsionen führen [8]. Fragen wie Differenzierung von gutartigen
und bösartigen Tumoren, Auffinden von Pri-
märtumoren bzw. Metastasen, Erkennen von
Zur Diagnose und bildlichen Darstellung von funktionelle in vivo Prozesse über die Zeit Rezidiven, Ansprechen auf Therapien sowie
Tumorerkrankungen werden seit längerem zu verfolgen. Planung von Biopsien oder chirurgischen
die Computertomographie (CT) und in den Eingriffen sind mit Hilfe der molekularen
letzten 10 Jahren auch verstärkt die Magne- Die Visualisierung und Charakterisierung Bildgebung leichter und sicherer zu beant-
tresonanztomografie (MRT) genutzt, jedoch biologischer Prozesse auf molekularem und worten.
haben diese nicht-invasiven Imaging-Ver- zellulärem Niveau im lebenden System wird
fahren oft den Nachteil der unzureichenden als molekulare Bildgebung bezeichnet. Mit In den letzten Jahren hat die Fusion von
Spezifität und Empfindlichkeit, die gerade für auf Radionukliden basierenden Imaging- PET und CT zu Geräten geführt, die durch
die Frühdiagnose von Tumoren notwendig Verfahren wie der Positronen-Emissions- die Kombination der Bildgebung von bio-
sind, und es besteht nicht die Möglichkeit, Tomografie (PET) und der Single-Photon- logischen Prozessen mit den traditionellen
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PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
anatomischen Parametern ein Maximum an F-Radiopharmaka an Kliniken und Praxen
18
Information für den Kliniker bei einer deut- im Umkreis bis ca. 200 km (Abb. 1).
lich erhöhten Spezifität liefern.
Aufgrund des erforderlichen Umgangs mit ra-
Der vorliegende Artikel gibt einen kurzen dioaktiven Substanzen auf hohem Aktivitäts-
Überblick über die zur Zeit in der Klinik ver- niveau und aus Gründen des Strahlenschutzes
wendeten mit den Radionukliden 18F und 11C - bei einer Radiopharmakasynthese werden
markierten PET Radiotracer für die onkolo- mehr als 100 GBq 18F eingesetzt - kann die
gische Diagnostik und beschreibt kurz ihre Herstellung von PET-Radiopharmaka nur
Herstellung und das Prinzip ihrer spezifi- durch automatisierte Syntheseanlagen in mit
schen Anreicherung. Blei abgeschirmten speziellen Boxen erfolgen
Abb. 1: Versand-Verpackung von PET- (Abb. 2).
Radiopharmaka mit Substanzgefäß,
Bleicontainer, Tragekanister und äußerer Da bei der Radiopharmakaherstellung
PET-Radiopharmaka Transportverpackung (Abb. 3) neben den strahlenschutztechni-
schen Maßnahmen auch Richtlinien gemäß
Gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) §4 Abs.8 Austausch eines 12C-Kohlenstoffatoms gegen
der GMP und der aseptischen Produktion
werden radioaktive Arzneimittel definiert als das Radionuklid 11C das Verhalten des Radi-
beachtet werden müssen, sind eine Vielzahl
Stoffe, „die radioaktive Stoffe sind oder enthalten opharmakons in vivo praktisch gar nicht und
von Steuer- und Kontrolleinrichtungen, Do-
und ionisierende Strahlen spontan aussenden und im Falle der meist bioisosteren Substitution
kumentationen, Genehmigungen sowie spe-
die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigen- eines H-Atoms gegen 18F nur geringfügig
ziell ausgebildetes Personal unerlässlich.
schaften angewendet zu werden; als radioaktive verändert. Da diese PET-Nuklide sehr kurze
Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkie- Halbwertszeiten aufweisen (18F=109,7 min,
rung anderer Stoffe vor der Verabreichung her- 11
C=20,4 min) müssen sie am Einsatzort, ei-
gestellte Radionuklide (Vorstufen)“. Im ein- nem PET-Zentrum, erzeugt werden.
PET-Radiotracer für die Onkologie
fachsten Fall kann das Radionuklid selbst als
Radiopharmakon verwendet werden (Beispiel PET-Zentren bestehen aus einem Beschleu- PET-Radiopharmaka für die onkologische
[18F]Fluorid), meist jedoch sind die Radionu- niger (PET-Zyklotron), den GMP-gerechten Routinediagnostik machen sich meist den er-
klide im organischen Molekül gebunden. Sol- radiopharmazeutischen Laboratorien (Her- höhten Grundumsatz von Tumoren zunutze,
che Moleküle müssen als Voraussetzung für stellung) einschließlich Qualitätskontrol- d.h. die Protein-, Nuklein- und Fettsäuresyn-
ihre Anwendung eine entsprechende Phar- le sowie dem PET-Scanner (Kamera). Da these sowie den gesteigerten Energiebedarf.
mokokinetik und hohe biologische Affinität viele Kliniken die erheblichen Kosten für Es werden aber auch tumorspezifisch hochge-
zum Ziel(organ) aufweisen. Investition und Unterhaltung eines PET- regelte Rezeptoren wie der Estrogen- und der
Zentrums nicht tragen können, hat sich in Somastotatin-Rezeptor für die Anreicherung
Bei den in der onkologischen PET-Diag- jüngster Zeit das so genannte „Satellitensys- von Radiopharmaka und damit zur Bildge-
nostik hauptsächlich verwendeten Radionu- tem“ durchgesetzt, d.h. die Auslieferung der bung angewandt. Zusätzlich können tumor-
kliden 18F und 11C wird durch den isotopen spezifische Prozesse wie die Ausbildung eines
Abb. 2: Syntheseanlage für PET-Radiopharmaka in mit Blei Abb. 3: Radiopharmakaherstellung im Institut für Radiopharmazie
abgeschirmter Box Dresden Rossendorf
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PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
tumortypischen Milieus (Veränderung pH- Synthese des bedeutendsten PET-Radiotra-
Wert, Sauerstoffmangel) oder Bildung von cers eingegangen werden [5,6] (Abb. 4).
Blutgefäßen (Angiogenese) zur Anreicherung
eines Radiotracers genutzt werden. Als Targetmaterial für die Produktion
von [18F]Fluorid am Zyklotron wird mit
Die umfangreiche Gruppe der onkologischen dem natürlichen Isotop 18O hochangerei-
Radiotracer, die mit anderen Radionukliden chertes (>97%) Wasser verwendet. Durch
wie 68Ga und 64Cu für PET bzw. mit 99mTc, die 18O(p,n)18F Kernreaktion wird das ge-
111
In und 123I für SPECT markiert sind, soll wünschte Radionuklid erzeugt, das dann als
hier nur erwähnt und auf exzellente Über- [18F]Fluorid in wässriger Lösung vorliegt. Am Abb. 5: [18F]FDG PET-Untersuchung, Maximum-
sichtsartikel hingewiesen werden [2, 13]. Anionenaustauscher wird [18F]Fluorid durch Intensitäts-Projektion.
Elution mit einer K 2CO3-Lösung abgetrennt, Bronchial-Karzinom pulmonal links zentral
das Kalium-Ion wird mit einem Kryptanden (roter Pfeil).
(K2.2.2) komplexiert und in die organische Lymphknotenmetastasen im oberen
2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose, Phase (Acetonitril) überführt. Das nunmehr Mediastinum und cervikal links (blaue Pfeile)
[18F]FDG hochreaktive [18F]Fluorid reagiert mit dem
Präkursor (Acetyl-geschütztes Mannose-
[18F]FDG ist weltweit der am meisten pro-
triflat) in einer nukleophilen Substitution
duzierte und verwendete PET-Tracer und gen vermehrt Adenosin-Triphosphat erzeugt
(Abb. 4). Die Acetyl-Schutzgruppen wer-
besitzt in vielen Ländern eine Zulassung als und damit der Glukosestoffwechsel erhöht
den anschließend durch basische Hydrolyse
Arzneimittel. Der Umstand, dass Tumorzel- wird. Außerdem hängt die Aufnahme von
(NaOH) entfernt und das Produkt mittels
len einen gesteigerten Glukosestoffwechsel [18F]FDG in den Tumor stark vom aktuellen
Passage durch verschiedene Kartuschen gerei-
besitzen, wurde bereits von Otto Warburg Glukosespiegel des Patienten ab, d.h. durch
nigt. Nach Formulierung in physiologischer
in den 30-er Jahren erkannt [17]. Weitere erhöhten Blutzucker kann die Aufnahme des
Injektionslösung und Sterilfiltration steht
30 Jahre später wurde 2-Desoxy-D-glukose Radiotracers vermindert werden.
das [18F]FDG zur Injektion zur Verfügung,
(DG) als Chemotherapeutikum beschrieben,
vorbehaltlich der Freigabe durch das Quali-
da sie vom Glucosetransporter (GLUT) als
tätskontrolllabor entsprechend den Kriterien
Glucoseanalogon in die Zelle eingeschleust
der Monografie der Europäischen Pharma-
und durch die Hexokinase zu 2-Desoxy-D- Radiofluorierte Aminosäuren:
copöe.
Glucose-6-phosphat umgesetzt wird [11]. [18F]F-TYR, [18F]FET, [18F]F-DOPA,
Dieser Metabolit wird durch keine weiteren [18F] 3-OMFD
In den letzten 25 Jahren ist die Bedeutung des
Enzyme angegriffen, akkumuliert sich in der
[18F]FDG in der onkologischen Diagnostik Die Tatsache, dass Tumore einen gesteigerten
Zelle und blockiert damit den Stoffwechsel.
rapide gestiegen (Abb. 5). Unzählige Studien Aminosäuretransport und eine höhere Prote-
1978 wurde erstmals in der 2-Position der
belegen den klinischen Wert des FDG-PET insyntheserate besitzen, ist bereits seit den 60-
DG anstelle eines Wasserstoffs ein 18F als
für die Einstufung verschiedenster solider er Jahren bekannt. Der Aminosäuretransport
Radionuklid eingeführt [9]. Aufgrund der
Tumoren, Metastasen und Narbengebilde wird durch mehr als 20 Transportsysteme
gesteigerten Anzahl von Glucosetransportern
[18]. Es soll jedoch nicht unerwähnt bleiben, realisiert, welche durch Onkogene verstärkt
GLUT-1 und GLUT-3 in Tumorzellen wird
dass bestimmte Faktoren die Aufnahme des werden können. Diesen gesteigerten Trans-
eine Anreicherung des [18F]FDG erzielt. Am
[18F]FDG in den Tumor limitieren und zu port von Aminosäuren in die Tumorzelle ge-
Beispiel des [18F]FDG soll hier kurz auf die
falsch-positiven und falsch-negativen Ergeb- genüber dem Normalgewebe nutzt man aus,
heute überwiegend angewandte mehrstufige
nissen führen können. Zum einen besitzt das um radiomarkierte Aminosäurenanaloga in
Gehirn einen sehr hohen den Tumor einzuschleusen und diesen mit
Glucoseumsatz, da die der PET sichtbar zu machen.
Energiegewinnung des
Hirns fast ausschließlich Radiomarkierte Aminosäuren werden vor-
durch die Metabolisierung rangig zur Diagnose von Hirntumoren
von Glucose erfolgt. Dies und deren Rezidiven eingesetzt, da dort
macht die Detektion von [18F]FDG nicht anwendbar ist (vgl. oben).
Hirntumoren mit [18 F] Die von den Transportsystemen bevorzug-
FDG quasi unmöglich, ten Verbindungen sind neben Methionin
zum anderen existieren vor allem aromatischen Aminosäuren wie
im Körper Prozesse, bei Leucin, Valin, Tyrosin und Phenylalanin.
denen durch Entzün- Die bekanntesten mit 18F markierten Deri-
dungen oder Makropha- vate sind 2-[18F]Fluor-L-tyrosin [18F]F-TYR;
Abb. 4: Radiosynthese von [18F]FDG
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PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
die Detektion von Hirn-, Kopf-, Hals- sowie
Lungentumoren erwiesen.
[11C]L-Methionin wird im Gegensatz zu
[18F]FDG im normalen Hirn nicht aufge-
nommen [10].
Die meist angewandte Radiosynthese erfolgt
durch Umsetzung von L-Homocystein-thio-
lacton mit [11C]Methyliodid, wobei die kurze
Halbwertszeit von 20 min des PET-Radi-
Abb. 6:
onuklids 11C sowohl die absolute Ausbeute
18
F markierte
verringert als auch den zeitlichen Rahmen für
Aminosäuren
eine Patientenuntersuchung limitiert.
entzündlicher Prozesse, da dort die Protein-
syntheserate nicht erhöht ist.
3’-Deoxy-3’-[18F]fluorthymidin,
[ F]F-DOPA, das auch zur Diagnostik des
18
[18F]FLT
Morbus Parkinson genutzt wird, besitzt ei-
Die Wucherung von Tumorzellen (Prolife-
nen ausgeprägten in vivo Metabolismus und
ration) wird durch die Geschwindigkeit der
wird zum einen durch Decarboxylasen zu
Zellteilung bestimmt und ist damit ein Maß
[18F]F-Dopamin umgesetzt, zum anderen
Abb. 7: [11C]L-Methionin für die Aggressivität des Tumors. Während
durch Catechol-O-methyltransferase zu 3-
die Proteinsyntheserate die Proliferation von
O-Methyl-6-[18F]fluor-L-dihydroxypheny-
lalanin ([18F]3-OMFD) methyliert. Beide
O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin [18F]FET; Metaboliten werden im Hirn verteilt und
[18F]Fluor-L-dihydroxyphenylalanin [18F]F- besitzen damit ein beträchtliches Potential für
DOPA und 3-O-Methyl-6-[18F]f luor-L- die Lokalisation von Hirntumoren. Dies war
dihydroxyphenylalanin ([18 F]3-OMFD) auch der Ansatzpunkt, [18F]3-OMFD als Ra-
(Abb. 6). diotracer zu entwickeln, ohne dass zahlreiche
Metaboliten des [18F]F-DOPA die Spezifität
Die Herstellung der oben genannten aro- der Tomogramme limitieren.
matischen Aminosäuren durch Radiofluo-
rierung entsprechender Präkursoren ist ein Die zahlreichen Studien und Ergebnisse zu
mehrstufiger Prozess, der durch elektrophile klinischen Untersuchungen mit 18F markier-
Fluorierung mit [18F]F 2-Gas oder nukleophile ten Aminosäuren sind in kürzlich erschie-
Substitution mit [18F]Fluorid durchgeführt nenen Übersichtsartikeln zusammengefasst
wird. Die freien Hydroxyl- und Aminofunk- [1, 10].
tionen sind dabei mit Schutzgruppen ver- Abb. 8: 3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin, [18F]FLT
sehen, welche nach der Radiomarkierung
entfernt werden müssen. In fast allen Fällen
Zellen nur unvollständig widerspiegelt, ist die
ist eine Reinigung des Rohproduktes mit [11C]L-Methionin
DNA-Synthese untrennbar mit der Zelltei-
semi-präperativer HPLC erforderlich, was
C markierte Aminosäuren wurden bisher in
11
lung verknüpft.
zu Synthesezeiten bis 90 min führt und die
den späten 1970er und 1980er Jahren entwi-
praktisch erreichbare radiochemische Aus-
ckelt, konnten sich für die Routineanwendung Ein klassisches Konzept in der Tumorbe-
beute des Radiotracers limitiert.
infolge der komplizierten Synthesen und der handlung ist die Administration von Cance-
Halbwertszeit des 11C von nur 20 min mit Aus- rostatika aus der Stoffklasse der Nukleoside
Aufgrund ihrer exzellenten Eigenschaften zur
nahme des [11C]L-Methionins nicht etablieren. wie 5-Fluoruracil, wobei der anti-proliferati-
Detektion von Tumoren haben die 18F-mar-
L-Methionin wird als aliphatische Aminosäu- ve Effekt darauf beruht, dass das Nukleosid
kierten Aminosäuren in den letzten 10 Jahren
re irreversibel in die Tumorzelle eingebaut. in die DNA eingebaut und der Prozess der
immer größere Bedeutung auch außerhalb des
Die entsprechende 11C-markierte Verbindung Zellteilung unterbrochen wird. Unmarkiertes
Gehirns gewonnen, denn im Gegensatz zu
(Abb. 7) hat sich als geeigneter Radiotracer für 3’-Deoxy-3’-fluor-thymidin wird als antivi-
[18F]FDG besitzen sie eine spezifischere Tu-
rales und zytostatisches Mittel verwendet
moraufnahme und erlauben die Abgrenzung
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 7PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
und es war nur folgerichtig, dass Radiomar- nicht den Status eines Vitamins, da es in ge- Acetat wird leicht von Zellen aufgenommen
kierungen mit den PET-Nukliden 18F und ringen Mengen vom Körper selbst syntheti- und durch die Acetyl-CoA-Synthease in Ace-
11
C erfolgten. siert werden kann. Cholin ist essentiell für die tyl-Coenzym A umgewandelt. Dieses ist ein
Herstellung von Phosphatidylcholin, einem zentrales Zwischenprodukt des Organismus
Alle bisher beschriebenen Synthesen von wichtigen Bestandteil von Zellmembranen, für die Synthese zahlreicher Bausteine (u.a.
3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin [18F]FLT sowie des Betains und des Neurotransmitters Cholesterin und Fettsäuren), wird aber auch
(Abb. 8) erfolgen durch nukleophile Sub- Acetylcholin. für die Energiegewinnung benötigt. In Tu-
stitution unterschiedlicher Präkursoren mit morzellen ist das Enzym Fettsäuresynthease
[18F]Fluorid. Wegen der geringen Reaktivität Bedingt durch die schnelle Teilung von Tu- überexprimiert, d.h. Acetat wird überwiegend
des Arabinose-Ringes gelingt die Einfuhr morzellen ist deren Bedarf an Substraten in Fettsäuren umgesetzt und in die Membran
des Radionuklides nur schwer und nach Ent- zur Biosynthese von Bestandteilen der Zell- der Tumorzelle eingebaut.
schützung und chromatografischer Reinigung membran beträchtlich erhöht, was zu einer
werden Ausbeuten um 15% erreicht. verstärkten Cholinaufnahme führt. Somit Mit dem PET-Radionuklid 11C radiomarkier-
können mit 11C und 18F markierte Cholinde- tes [11C]Acetat kann durch die Umsetzung
[18F]FLT wird in der Zelle durch die Thymi- rivate als Proliferationstracer in der PET ver- von [11C]CO2 mit Methylmagnesiumbromid
dinkinase TK1 phosphoryliert, deren Expres- wendet werden. Die ersten Untersuchungen und anschließender alkalischer Hydrolyse
sion in Tumorzellen bis 15-fach erhöht und mit [11C]Cholin wurden 1997 durchgeführt, und Kartuschenreinigung in ausreichenden
auch unabhängig von der DNA-Synthese ist. im gleichen Jahr erfolgte die Synthese von Aktivitätsmengen (> 10 GBq) hergestellt
Da die Rückdiffusion des negativ geladenen [18F]Fluorcholin FCH (Abb. 9). werden, so dass auch mehrere Patientenun-
[18F]FLT-Monophosphates verhindert wird, tersuchungen mit einer Charge möglich sind.
kommt es zu einer Akkumulation des Radi- Wä h rend d ie R ad ioma rk ier u ng von [11C]Acetat wird bevorzugt für die Detektion
otracers in der Zelle. [11C]Cholin recht einfach durch Umsetzung von Prostatakarzinomen verwendet, ist aber
des Aminoalkohols mit [11C]Methyliodid gleichfalls für weitere Tumorarten geeignet
In der Literatur gibt es widersprüchliche An- möglich ist, erfordert die Synthese von [4].
gaben, ob und in welchem Umfang [18F]FLT [18F]Fluorcholin FCH einen zweistufigen
in die DNA eingebaut wird. Der Radiotra- Prozeß beginnend mit der Herstellung
cer besitzt eine hohe metabolische Stabilität des gasförmigen Methylierungsreagenzes
in vivo und zeigt im normalen Hirngewebe [18F]Bromfluormethan. [18F]Fluorid
keine Aufnahme, wird aber in Hirntumoren
Knochengewebe befindet sich in einem
angereichert. Klinische Studien mit [18F]FLT Verschiedene Tumorarten wurden mit
ständigen Gleichgewicht zwischen osteo-
an unterschiedlichen Tumoren belegen, dass [11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH un-
klastischen und osteoblastischen Prozessen.
der Radiotracer ein viel versprechendes Dia- tersucht, darunter im Hirn, in Lunge, Speise-
Tumorerkrankungen am Knochen treten
gnostikum ist und sich auch zur Beurteilung röhre und Dickdarm. Als besonders geeignet
meist auf, wenn Tumorzellen in das Kno-
des Ansprechens auf eine Behandlung mit haben sich diese Radiotracer in jüngster Zeit
chenmark transportiert werden und Metas-
Zytostatika eignet [13]. bei der Diagnostik des Prostatakarzinoms
tasen (Mamma-CA, Prostata-CA) ausbilden
erwiesen [8].
können, wobei dieses Gleichgewicht gestört
und die knochenauf bauenden Reaktionen
verstärkt werden. Die Diffusion von Fluorid-
[18F]Fluorcholin FCH und [11C]Cholin
Ionen in den Knochen wurde bereits 1940
[11C]Acetat
Cholin als quartärer Aminoalkohol wird als beschrieben und beruht auf dem Austausch
wichtiger Nährstoff eingestuft, besitzt aber vom Hydroxylgruppen im Hydroxyapatit
(Ca 10(PO 4)6(OH)2) gegen Fluorid mit Bil-
dung von Fluorapatit [16]. [18F]Fluorid als
Radiotracer zur Darstellung des Knochen-
stoffwechsels ist bereits seit den 60-er Jahren
bekannt, hat jedoch mit der Entwicklung
der hochempfindlichen PET/CT Scanner
in der letzten Dekade hinsichtlich der Auf-
spürung von Skelettmetastasen eine deutli-
che Renaissance erlebt [3]. Im Plasma bindet
das [18F]Fluorid nicht an Proteine und zeigt
eine deutlich schnellere Blutclearance, wo-
durch eine exzellente Skelettdarstellung er-
Abb. 9: [11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 9PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Zur Abbildung und Quantifizierung ER-
haltiger Brusttumore wurden bereits vor 25
Jahren fluorierte Estradiole vorgeschlagen,
wobei sich bis heute das 16α-[18F]fluor-17β-
estradiol, [18F]FES (Abb. 11) als am besten
geeignete Verbindung behauptet hat.
[18F]FES stellt einen PET-Radiotracer dar,
der durch seine Bindung am ER zur Tumor-
detektion verwendet werden kann. Die auto-
matisierte Radiosynthese verwendet ein zy-
Abb. 10: [18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO Abb. 11: 16α-[18F]fluor-17β-estradiol, [18F]FES
klisches Sulfat als Präkursor und liefert nach
nukleophiler Substitution mit [18F]Fluorid
[18F]FES in 50% radiochemischer Ausbeute
mit hoher spezifischer Aktivität [14]. Obwohl
reicht wird. Damit zeigt es deutliche Vorteile werden und kovalente Bindungen zu intrazel- [18F]FES im Blut an Albumin und andere
im Vergleich zu sich analog anreichernden lulären Makromolekülen, hauptsächlich thi- Proteine gebunden wird und einen schnellen
SPECT-Verbindungen auf der Basis 99mTc- olhaltigen Proteinen, ausbilden. Bereits 1984 Metabolismus zeigt, besitzt es eine ausrei-
markierter Phosphonate. wurde [18F]Fluormisonidazol [18F]FMISO chende Empfindlichkeit, um Metastasen bei
(Abb. 10) als Radiotracer für die Bestimmung Patienten mit hohem ER-Niveau darzustel-
Die Produktion von [18F]Fluorid ist relativ hypoxischer Tumore vorgeschlagen und nach len. Es existieren heute zahlreichen Studi-
unkompliziert, da das Radionuklid nur aus mehrfacher Optimierung der Syntheseroute en mit [18F]FES-PET sowie Vergleiche mit
dem nach der Bestrahlung am Zyklotron steht heute ausgehend von einem kommerziell [18F]FDG. Die Anwendung von [18F]FES
anfallenden [18O]H 2O-Targetwasser mit- erhältlichen Präkursor ein automatisiertes erlaubt die Charakterisierung des Rezeptor-
tels Anionenaustauscher abzutrennen, auf Verfahren zur Verfügung, das [18F]FMISO in status in vivo (in vivo – Biopsie), was von be-
isotonisches Niveau zu bringen und steril zu radiochemischen Ausbeuten > 40% inklusive sonderem Interesse für ER-basierte Therapien
filtrieren ist. HPLC-Reinigung liefert. ist. Es werden weiterhin intensive Arbeiten zu
neuen 18F markierten Steroiden durchgeführt,
[18F]FMISO unterliegt einer sehr langsamen welche die Klinik aber noch nicht erreicht ha-
Biokinetik. Deshalb versucht man gegen- ben, darunter Estrogensulfatase-Inhibitoren
[18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO wärtig, unter Nutzung des oben genannten und Progesteron Rezeptor Liganden [1].
Trappingprinzips neue 18F-markierte Ver-
Mit zunehmendem Wachstum und Volu-
bindungen wie [18F]FAZA, [18F]FETNIM
men unter proliferierenden Bedingungen
oder [18F]FETA für den klinischen Einsatz
können Tumorzellen ihren Sauerstoffgehalt
zu entwickeln. Ausblick
nur begrenzt decken, wodurch im Inneren
des Tumors ein ständiger Sauerstoffmangel Der Erfolg von [18F]FDG als PET-Tracer
Basierend auf der Nutzung von [18F]FMISO
(Hypoxie) herrscht. Unter diesen Umstän- für die Diagnose einer breiten Anzahl von
und neuerer Radiotracer wird eine imaging-
den kann die Zellteilung vermindert oder Tumorerkrankungen hat der onkologischen
basierte Bestrahlungsplanung und Behand-
gestoppt werden. Es ist aber auch möglich, Diagnostik in den letzten 15 Jahren ein neues
lung hypoxischer Tumore angestrebt [1, 15].
dass sich die Zellen unter hypoxischen Ver- Feld eröffnet und der Nuklearmedizin einen
hältnissen verändern und sich diesen neuen erheblichen Auftrieb verschafft. Eine detail-
Bedingungen anpassen. Das kann zu erheb- liertere Diskussion über Radiopharmaka, die
lichen Resistenzen gegenüber einer Chemo- in der Onkologie, Neurologie, Gentherapie
[18F]Fluorestradiol [18F]FES
bzw. Strahlentherapie führen.
Estrogene sind Steroidhormone die an spe-
Die Idee, Nitroimidazole als bioreduzierbare zielle Estrogenrezeptoren (ER) binden und SI-Einheiten der Radioaktivität:
Marker hypoxischer Zellen zu verwenden zahlreiche physiologische Prozesse steuern. Becquerel (Bq)
und Tumore gegen strahlentherapeutische ER sind für die Diagnostik von Brustkrebser-
Behandlung zu sensibilisieren, wurde 1981 krankungen von Bedeutung. Bei ca. 70% der 1 Bq = 1 Zerfall pro Sekunde
publiziert [12]. Die Autoren konnten zeigen, Brustkrebserkrankungen beruht eine hormo- 1 kBq = 103 Zerfälle pro Sekunde
dass die Nitroimidazole nach Diffusion in nelle antiöstrogene Chemotherapie auf der 1 MBq = 106 Zerfälle pro Sekunde
die Tumorzelle unter Hypoxie durch Nitro- Überexprimierung der Estrogenrezeptoren, 1 GBq = 109 Zerfälle pro Sekunde
reduktasen zu aminartigen Spezies reduziert die vorrangig im Zellkern lokalisiert sind.
10 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
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[13] Reske S.N. und Deisenhofer S.: Is 3’deoxy-3’-
[18F]fluorothymidine a better marker for tumour re-
oder Kardiologie zum Einsatz kommen, wür- Ein Problem der PET-Radiopharmaka ist seit
sponse than [18F]fluorodeoxyglucose ?; J.Nucl.Mol.
de den Rahmen dieser Kurzübersicht spren- Jahren ungelöst und hier gilt es neue Wege Imaging, (2006), 33, S38-S43
gen, deshalb sei auf weiterführende Literatur einzuschlagen. Im Gegensatz zu der Anwen-
[14] Römer J. et al.: Automated synthesis of 16α-
verwiesen [15]. dungshäufigkeit der klassischen Pharmaka
[18F]fluoroestradiol-3,13β-disulphamate. Appl.Radiat.
werden Radiopharmaka in der Regel nur ein Isot., (2001), 55, 631-639
Die hier vorgestellten PET-Radiotracer für einziges Mal am selben Patienten angewandt.
[15] Shiue C.Y. und Welch M.J.: Update on PET radiop-
die onkologische Diagnostik (Tab. 1) sind Daraus resultieren ähnliche Probleme, die von
harmaceuticals: life beyond fluorodeoxyglucose, Radiol.
die wichtigsten und am meisten verwende- den „Orphan Drugs“ bekannt sind, wie die Clin.N.Am., (2004), 42, 1033-1053
ten, darüber hinaus sind schätzungsweise Finanzierung der Entwicklungsphasen und
[16] Volker J.F. et al.;: The absorption of fluorides by
weitere 40 spezielle 18F- und 11C-markierte der Herstellung sowie zulassungsrechtliche
enamel, dentin, bone and hydroxyapatite as shown
Verbindungen im mehr oder weniger regu- Fragen. by the radioactive isotope; J.Biol.Chem., (1940), 134,
lären klinischen Einsatz. Eine Vielzahl Sub- 543-548
stanzen befindet sich in der Forschungs- bzw. Literatur:
[17] Warburg O. et al.: The metabolism of cancer cells;
präklinischen Phase. [1] Couturier O. et al.: Fluorinated tracers for imaging Biochem.Zeitschr., (1924), 152, 129-169
cancer with positron emission tomography; Eur.J.Nucl.
[18] Weber W.A. and Wieder H.: Monitoring chemo-
Es bleiben aber immer noch Indikationen Mol.Imaging, (2004), 31, 1182-1206
therapy and radiotherapy of solid tumors; Eur. J.Nucl.
offen, bei denen [18F]FDG und die bekannten [2] Del Vecchio S. et al.: Nuclear Imaging in cancer Mol.Imaging, (2006), 33, S27-S37
Tracer weniger erfolgreich oder selektiv sind, theranostics; Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging (2007), 51,
wie zur z.B. die Darstellung angiogener und 152-63
apoptotischer Prozesse oder die Differenzie- [3] Even-Sapir E. et al.; Assessment of malignant skeletal
rung von inflammatorischen und malignem disease: initial experience wit [18F]fluoride PET/CT and Autoren:
Gewebe. comparison between [18F]fluoride PET and [18F]fluoride
PET/CT; J.Nucl.Med., (2004), 45, 272-8 Dr. Torsten Knieß
und Prof. Dr. Jörg Steinbach
Es ist davon auszugehen, dass in den nächsten [4] Fricke E. et al.: Positron emission tomography with
FZ Dresden-Rossendorf e.V.
Jahren eine steigende Zahl selektiver rezep- [11C]acetate and [18F]FDG in prostate cancer patients;
Eur.J.Nucl.Mol.Imaging, (2003), 30, 607-11 Institut für Radiopharmazie
tor- und tumoraffiner Radiotracer auf Basis
Postfach 510 119
kleiner Moleküle aber auch basierend auf [5] Füchtner F. et al.: Basic hydrolysis of 2-[18F]Fluoro-
01314 Dresden
Peptiden und Antikörpern mit PET-Nukli- 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in the preparation of
2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Appl.Radiat.Isot., e-mail: t.kniess@fzd.de ; j.steinbach@fzd.de
den markiert und der nuklearmedizinischen
(1995), 47, 61-66
Diagnostik zugänglich gemacht wird.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 11Sie können auch lesen
