PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?

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PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
Lebender Kolumnentitel

PET-Tracer für die onkologische Diagnostik:
Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
Von Torsten Knieß und Jörg Steinbach, Dresden

Krebserkrankungen entstehen aus Veränderungen in den Wechselwirkungen zwischen On-             Emissions-Tomografie (SPECT) können
kogenen und Tumorsupressorgenen, welche unter normalen physiologischen Bedingungen             funktionelle Störungen und pathologische
für die Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung verantwortlich sind. Das Ver-        Veränderungen mit Hilfe krankheitsspezi-
halten der Krebszelle wird dabei durch eine Vielzahl von Faktoren aus dem genetischen und      fischer radiomarkierter Substanzen (Radi-
Mikromilieu des Organismus bestimmt. Als Ergebnis der genetischen Abweichungen treten          otracer, Radiopharmaka) sichtbar gemacht
bestimmte funktionale Veränderungen auf. So sind Tumorzellen durch erhöhten Stoffwechsel       werden.
(Glukosemetabolismus, Aminosäuretransport, Protein-, DNA- und Lipidsynthese) sowie
durch angiogene und hypoxische Prozesse charakterisiert, welche unweigerlich zu der Aus-       In der onkologischen Diagnostik wichtige
bildung von unkontrollierten Läsionen führen [8].                                              Fragen wie Differenzierung von gutartigen
                                                                                               und bösartigen Tumoren, Auffinden von Pri-
                                                                                               märtumoren bzw. Metastasen, Erkennen von
Zur Diagnose und bildlichen Darstellung von      funktionelle in vivo Prozesse über die Zeit   Rezidiven, Ansprechen auf Therapien sowie
Tumorerkrankungen werden seit längerem           zu verfolgen.                                 Planung von Biopsien oder chirurgischen
die Computertomographie (CT) und in den                                                        Eingriffen sind mit Hilfe der molekularen
letzten 10 Jahren auch verstärkt die Magne-      Die Visualisierung und Charakterisierung      Bildgebung leichter und sicherer zu beant-
tresonanztomografie (MRT) genutzt, jedoch        bio­logischer Prozesse auf molekularem und    worten.
haben diese nicht-invasiven Imaging-Ver-         zellulärem Niveau im lebenden System wird
fahren oft den Nachteil der unzureichenden       als molekulare Bildgebung bezeichnet. Mit     In den letzten Jahren hat die Fusion von
Spezifität und Empfindlichkeit, die gerade für   auf Radionukliden basierenden Imaging-        PET und CT zu Geräten geführt, die durch
die Frühdiagnose von Tumoren notwendig           Verfahren wie der Positronen-Emissions-       die Kombination der Bildgebung von bio-
sind, und es besteht nicht die Möglichkeit,      Tomografie (PET) und der Single-Photon-       logischen Prozessen mit den traditionellen

4 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

anatomischen Parametern ein Maximum an                                                                  F-Radiopharmaka an Kliniken und Praxen
                                                                                                       18

Information für den Kliniker bei einer deut-                                                           im Umkreis bis ca. 200 km (Abb. 1).
lich erhöhten Spezifität liefern.
                                                                                                       Aufgrund des erforderlichen Umgangs mit ra-
Der vorliegende Artikel gibt einen kurzen                                                              dioaktiven Substanzen auf hohem Aktivitäts-
Überblick über die zur Zeit in der Klinik ver-                                                         niveau und aus Gründen des Strahlenschutzes
wendeten mit den Radionukliden 18F und 11C                                                             - bei einer Radiopharmakasynthese werden
markierten PET Radiotracer für die onkolo-                                                             mehr als 100 GBq 18F eingesetzt - kann die
gische Diagnostik und beschreibt kurz ihre                                                             Herstellung von PET-Radiopharmaka nur
Herstellung und das Prinzip ihrer spezifi-                                                             durch automatisierte Syntheseanlagen in mit
schen Anreicherung.                                                                                    Blei abgeschirmten speziellen Boxen erfolgen
                                                      Abb. 1: Versand-Verpackung von PET-              (Abb. 2).
                                                      Radiopharmaka mit Substanzgefäß,
                                                      Bleicontainer, Tragekanister und äußerer         Da bei der Radiopharmakaherstellung
  PET-Radiopharmaka                                   Transportverpackung                              (Abb. 3) neben den strahlenschutztechni-
                                                                                                       schen Maßnahmen auch Richtlinien gemäß
Gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) §4 Abs.8               Austausch eines 12C-Kohlenstoffatoms gegen
                                                                                                       der GMP und der aseptischen Produktion
werden radioaktive Arzneimittel definiert als         das Radionuklid 11C das Verhalten des Radi-
                                                                                                       beachtet werden müssen, sind eine Vielzahl
Stoffe, „die radioaktive Stoffe sind oder enthalten   opharmakons in vivo praktisch gar nicht und
                                                                                                       von Steuer- und Kontrolleinrichtungen, Do-
und ionisierende Strahlen spontan aussenden und       im Falle der meist bioisosteren Substitution
                                                                                                       kumentationen, Genehmigungen sowie spe-
die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigen-           eines H-Atoms gegen 18F nur geringfügig
                                                                                                       ziell ausgebildetes Personal unerlässlich.
schaften angewendet zu werden; als radioaktive        verändert. Da diese PET-Nuklide sehr kurze
Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkie-         Halbwertszeiten aufweisen (18F=109,7 min,
rung anderer Stoffe vor der Verabreichung her-        11
                                                         C=20,4 min) müssen sie am Einsatzort, ei-
gestellte Radionuklide (Vorstufen)“. Im ein-          nem PET-Zentrum, erzeugt werden.
                                                                                                            PET-Radiotracer für die Onkologie
fachsten Fall kann das Radionuklid selbst als
Radiopharmakon verwendet werden (Beispiel             PET-Zentren bestehen aus einem Beschleu-         PET-Radiopharmaka für die onkologische
[18F]Fluorid), meist jedoch sind die Radionu-         niger (PET-Zyklotron), den GMP-gerechten         Routinediagnostik machen sich meist den er-
klide im organischen Molekül gebunden. Sol-           radiopharmazeutischen Laboratorien (Her-         höhten Grundumsatz von Tumoren zunutze,
che Moleküle müssen als Voraussetzung für             stellung) einschließlich Qualitätskontrol-       d.h. die Protein-, Nuklein- und Fettsäuresyn-
ihre Anwendung eine entsprechende Phar-               le sowie dem PET-Scanner (Kamera). Da            these sowie den gesteigerten Energiebedarf.
mokokinetik und hohe biologische Affinität            viele Kliniken die erheblichen Kosten für        Es werden aber auch tumorspezifisch hochge-
zum Ziel(organ) aufweisen.                            Investition und Unterhaltung eines PET-          regelte Rezeptoren wie der Estrogen- und der
                                                      Zentrums nicht tragen können, hat sich in        Somastotatin-Rezeptor für die Anreicherung
Bei den in der onkologischen PET-Diag-                jüngster Zeit das so genannte „Satellitensys-    von Radiopharmaka und damit zur Bildge-
nostik hauptsächlich verwendeten Radionu-             tem“ durchgesetzt, d.h. die Auslieferung der     bung angewandt. Zusätzlich können tumor-
kliden 18F und 11C wird durch den isotopen                                                             spezifische Prozesse wie die Ausbildung eines

      Abb. 2: Syntheseanlage für PET-Radiopharmaka in mit Blei                    Abb. 3: Radiopharmakaherstellung im Institut für Radiopharmazie
      abgeschirmter Box                                                           Dresden Rossendorf

                                                                                             Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 5
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PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

tumortypischen Milieus (Veränderung pH-         Synthese des bedeutendsten PET-Radiotra-
Wert, Sauerstoffmangel) oder Bildung von        cers eingegangen werden [5,6] (Abb. 4).
Blutgefäßen (Angiogenese) zur Anreicherung
eines Radiotracers genutzt werden.              Als Targetmaterial für die Produktion
                                                von [18F]Fluorid am Zyklotron wird mit
Die umfangreiche Gruppe der onkologischen       dem natürlichen Isotop 18O hochangerei-
Radiotracer, die mit anderen Radionukliden      chertes (>97%) Wasser verwendet. Durch
wie 68Ga und 64Cu für PET bzw. mit 99mTc,       die 18O(p,n)18F Kernreaktion wird das ge-
111
    In und 123I für SPECT markiert sind, soll   wünschte Radionuklid erzeugt, das dann als
hier nur erwähnt und auf exzellente Über-       [18F]Fluorid in wässriger Lösung vorliegt. Am    Abb. 5: [18F]FDG PET-Untersuchung, Maximum-
sichtsartikel hingewiesen werden [2, 13].       Anionenaustauscher wird [18F]Fluorid durch       Intensitäts-Projektion.
                                                Elution mit einer K 2CO3-Lösung abgetrennt,      Bronchial-Karzinom pulmonal links zentral
                                                das Kalium-Ion wird mit einem Kryptanden         (roter Pfeil).
                                                (K2.2.2) komplexiert und in die organische       Lymphknotenmetastasen im oberen
  2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose,              Phase (Acetonitril) überführt. Das nunmehr       Mediastinum und cervikal links (blaue Pfeile)
  [18F]FDG                                      hochreaktive [18F]Fluorid reagiert mit dem
                                                Präkursor (Acetyl-geschütztes Mannose-
[18F]FDG ist weltweit der am meisten pro-
                                                triflat) in einer nukleophilen Substitution
duzierte und verwendete PET-Tracer und                                                           gen vermehrt Adenosin-Triphosphat erzeugt
                                                (Abb. 4). Die Acetyl-Schutzgruppen wer-
besitzt in vielen Ländern eine Zulassung als                                                     und damit der Glukosestoffwechsel erhöht
                                                den anschließend durch basische Hydrolyse
Arzneimittel. Der Umstand, dass Tumorzel-                                                        wird. Außerdem hängt die Aufnahme von
                                                (NaOH) entfernt und das Produkt mittels
len einen gesteigerten Glukosestoffwechsel                                                       [18F]FDG in den Tumor stark vom aktuellen
                                                Passage durch verschiedene Kartuschen gerei-
besitzen, wurde bereits von Otto Warburg                                                         Glukosespiegel des Patienten ab, d.h. durch
                                                nigt. Nach Formulierung in physiologischer
in den 30-er Jahren erkannt [17]. Weitere                                                        erhöhten Blutzucker kann die Aufnahme des
                                                Injektionslösung und Sterilfiltration steht
30 Jahre später wurde 2-Desoxy-D-glukose                                                         Radiotracers vermindert werden.
                                                das [18F]FDG zur Injektion zur Verfügung,
(DG) als Chemotherapeutikum beschrieben,
                                                vorbehaltlich der Freigabe durch das Quali-
da sie vom Glucosetransporter (GLUT) als
                                                tätskontrolllabor entsprechend den Kriterien
Glucoseanalogon in die Zelle eingeschleust
                                                der Monografie der Europäischen Pharma-
und durch die Hexokinase zu 2-Desoxy-D-                                                            Radiofluorierte Aminosäuren:
                                                copöe.
Glucose-6-phosphat umgesetzt wird [11].                                                            [18F]F-TYR, [18F]FET, [18F]F-DOPA,
Dieser Metabolit wird durch keine weiteren                                                         [18F] 3-OMFD
                                                In den letzten 25 Jahren ist die Bedeutung des
Enzyme angegriffen, akkumuliert sich in der
                                                [18F]FDG in der onkologischen Diagnostik         Die Tatsache, dass Tumore einen gesteigerten
Zelle und blockiert damit den Stoffwechsel.
                                                rapide gestiegen (Abb. 5). Unzählige Studien     Aminosäuretransport und eine höhere Prote-
1978 wurde erstmals in der 2-Position der
                                                belegen den klinischen Wert des FDG-PET          insyntheserate besitzen, ist bereits seit den 60-
DG anstelle eines Wasserstoffs ein 18F als
                                                für die Einstufung verschiedenster solider       er Jahren bekannt. Der Aminosäuretransport
Radionuklid eingeführt [9]. Aufgrund der
                                                Tumoren, Metastasen und Narbengebilde            wird durch mehr als 20 Transportsysteme
gesteigerten Anzahl von Glucosetransportern
                                                [18]. Es soll jedoch nicht unerwähnt bleiben,    realisiert, welche durch Onkogene verstärkt
GLUT-1 und GLUT-3 in Tumorzellen wird
                                                dass bestimmte Faktoren die Aufnahme des         werden können. Diesen gesteigerten Trans-
eine Anreicherung des [18F]FDG erzielt. Am
                                                [18F]FDG in den Tumor limitieren und zu          port von Aminosäuren in die Tumorzelle ge-
Beispiel des [18F]FDG soll hier kurz auf die
                                                falsch-positiven und falsch-negativen Ergeb-     genüber dem Normalgewebe nutzt man aus,
heute überwiegend angewandte mehrstufige
                                                nissen führen können. Zum einen besitzt das      um radiomarkierte Aminosäurenanaloga in
                                                                    Gehirn einen sehr hohen      den Tumor einzuschleusen und diesen mit
                                                                    Glucoseumsatz, da die        der PET sichtbar zu machen.
                                                                    Energiegewinnung des
                                                                    Hirns fast ausschließlich    Radiomarkierte Aminosäuren werden vor-
                                                                    durch die Metabolisierung    rangig zur Diagnose von Hirntumoren
                                                                    von Glucose erfolgt. Dies    und deren Rezidiven eingesetzt, da dort
                                                                    macht die Detektion von      [18F]FDG nicht anwendbar ist (vgl. oben).
                                                                    Hirntumoren mit [18 F]       Die von den Transportsystemen bevorzug-
                                                                    FDG quasi unmöglich,         ten Verbindungen sind neben Methionin
                                                                    zum anderen existieren       vor allem aromatischen Aminosäuren wie
                                                                    im Körper Prozesse, bei      Leucin, Valin, Tyrosin und Phenylalanin.
                                                                    denen durch Entzün-          Die bekanntesten mit 18F markierten Deri-
                                                                    dungen oder Makropha-        vate sind 2-[18F]Fluor-L-tyrosin [18F]F-TYR;
Abb. 4: Radiosynthese von [18F]FDG

6 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

                                                                                                     die Detektion von Hirn-, Kopf-, Hals- sowie
                                                                                                     Lungentumoren erwiesen.

                                                                                                     [11C]L-Methionin wird im Gegensatz zu
                                                                                                     [18F]FDG im normalen Hirn nicht aufge-
                                                                                                     nommen [10].

                                                                                                     Die meist angewandte Radiosynthese erfolgt
                                                                                                     durch Umsetzung von L-Homocystein-thio-
                                                                                                     lacton mit [11C]Methyliodid, wobei die kurze
                                                                                                     Halbwertszeit von 20 min des PET-Radi-
                                                                          Abb. 6:
                                                                                                     onuklids 11C sowohl die absolute Ausbeute
                                                                          18
                                                                             F markierte
                                                                                                     verringert als auch den zeitlichen Rahmen für
                                                                          Aminosäuren
                                                                                                     eine Patientenuntersuchung limitiert.

                                                entzündlicher Prozesse, da dort die Protein-
                                                syntheserate nicht erhöht ist.
                                                                                                       3’-Deoxy-3’-[18F]fluorthymidin,
                                                [ F]F-DOPA, das auch zur Diagnostik des
                                                 18
                                                                                                       [18F]FLT
                                                Morbus Parkinson genutzt wird, besitzt ei-
                                                                                                     Die Wucherung von Tumorzellen (Prolife-
                                                nen ausgeprägten in vivo Metabolismus und
                                                                                                     ration) wird durch die Geschwindigkeit der
                                                wird zum einen durch Decarboxylasen zu
                                                                                                     Zellteilung bestimmt und ist damit ein Maß
                                                [18F]F-Dopamin umgesetzt, zum anderen
Abb. 7: [11C]L-Methionin                                                                             für die Aggressivität des Tumors. Während
                                                durch Catechol-O-methyltransferase zu 3-
                                                                                                     die Proteinsyntheserate die Proliferation von
                                                O-Methyl-6-[18F]fluor-L-dihydroxypheny-
                                                lalanin ([18F]3-OMFD) methyliert. Beide
O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin [18F]FET;       Metaboliten werden im Hirn verteilt und
[18F]Fluor-L-dihydroxyphenylalanin [18F]F-      besitzen damit ein beträchtliches Potential für
DOPA und 3-O-Methyl-6-[18F]f luor-L-            die Lokalisation von Hirntumoren. Dies war
dihydroxyphenylalanin ([18 F]3-OMFD)            auch der Ansatzpunkt, [18F]3-OMFD als Ra-
(Abb. 6).                                       diotracer zu entwickeln, ohne dass zahlreiche
                                                Metaboliten des [18F]F-DOPA die Spezifität
Die Herstellung der oben genannten aro-         der Tomogramme limitieren.
matischen Aminosäuren durch Radiofluo-
rierung entsprechender Präkursoren ist ein      Die zahlreichen Studien und Ergebnisse zu
mehrstufiger Prozess, der durch elektrophile    klinischen Untersuchungen mit 18F markier-
Fluorierung mit [18F]F 2-Gas oder nukleophile   ten Aminosäuren sind in kürzlich erschie-
Substitution mit [18F]Fluorid durchgeführt      nenen Übersichtsartikeln zusammengefasst
wird. Die freien Hydroxyl- und Aminofunk-       [1, 10].
tionen sind dabei mit Schutzgruppen ver-                                                             Abb. 8: 3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin, [18F]FLT
sehen, welche nach der Radiomarkierung
entfernt werden müssen. In fast allen Fällen
                                                                                                     Zellen nur unvollständig widerspiegelt, ist die
ist eine Reinigung des Rohproduktes mit               [11C]L-Methionin
                                                                                                     DNA-Synthese untrennbar mit der Zelltei-
semi-präperativer HPLC erforderlich, was
                                                 C markierte Aminosäuren wurden bisher in
                                                11
                                                                                                     lung verknüpft.
zu Synthesezeiten bis 90 min führt und die
                                                den späten 1970er und 1980er Jahren entwi-
praktisch erreichbare radiochemische Aus-
                                                ckelt, konnten sich für die Routineanwendung         Ein klassisches Konzept in der Tumorbe-
beute des Radiotracers limitiert.
                                                infolge der komplizierten Synthesen und der          handlung ist die Administration von Cance-
                                                Halbwertszeit des 11C von nur 20 min mit Aus-        rostatika aus der Stoffklasse der Nukleoside
Aufgrund ihrer exzellenten Eigenschaften zur
                                                nahme des [11C]L-Methionins nicht etablieren.        wie 5-Fluoruracil, wobei der anti-proliferati-
Detektion von Tumoren haben die 18F-mar-
                                                L-Methionin wird als aliphatische Aminosäu-          ve Effekt darauf beruht, dass das Nukleosid
kierten Aminosäuren in den letzten 10 Jahren
                                                re irreversibel in die Tumorzelle eingebaut.         in die DNA eingebaut und der Prozess der
immer größere Bedeutung auch außerhalb des
                                                Die entsprechende 11C-markierte Verbindung           Zellteilung unterbrochen wird. Unmarkiertes
Gehirns gewonnen, denn im Gegensatz zu
                                                (Abb. 7) hat sich als geeigneter Radiotracer für     3’-Deoxy-3’-fluor-thymidin wird als antivi-
[18F]FDG besitzen sie eine spezifischere Tu-
                                                                                                     rales und zytostatisches Mittel verwendet
moraufnahme und erlauben die Abgrenzung

                                                                                           Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 7
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

und es war nur folgerichtig, dass Radiomar-     nicht den Status eines Vitamins, da es in ge-      Acetat wird leicht von Zellen aufgenommen
kierungen mit den PET-Nukliden 18F und          ringen Mengen vom Körper selbst syntheti-          und durch die Acetyl-CoA-Synthease in Ace-
11
   C erfolgten.                                 siert werden kann. Cholin ist essentiell für die   tyl-Coenzym A umgewandelt. Dieses ist ein
                                                Herstellung von Phosphatidylcholin, einem          zentrales Zwischenprodukt des Organismus
Alle bisher beschriebenen Synthesen von         wichtigen Bestandteil von Zellmembranen,           für die Synthese zahlreicher Bausteine (u.a.
3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin [18F]FLT        sowie des Betains und des Neurotransmitters        Cholesterin und Fettsäuren), wird aber auch
(Abb. 8) erfolgen durch nukleophile Sub-        Acetylcholin.                                      für die Energiegewinnung benötigt. In Tu-
stitution unterschiedlicher Präkursoren mit                                                        morzellen ist das Enzym Fettsäuresynthease
[18F]Fluorid. Wegen der geringen Reaktivität    Bedingt durch die schnelle Teilung von Tu-         überexprimiert, d.h. Acetat wird überwiegend
des Arabinose-Ringes gelingt die Einfuhr        morzellen ist deren Bedarf an Substraten           in Fettsäuren umgesetzt und in die Membran
des Radionuklides nur schwer und nach Ent-      zur Biosynthese von Bestandteilen der Zell-        der Tumorzelle eingebaut.
schützung und chromatografischer Reinigung      membran beträchtlich erhöht, was zu einer
werden Ausbeuten um 15% erreicht.               verstärkten Cholinaufnahme führt. Somit            Mit dem PET-Radionuklid 11C radiomarkier-
                                                können mit 11C und 18F markierte Cholinde-         tes [11C]Acetat kann durch die Umsetzung
[18F]FLT wird in der Zelle durch die Thymi-     rivate als Proliferationstracer in der PET ver-    von [11C]CO2 mit Methylmagnesiumbromid
dinkinase TK1 phosphoryliert, deren Expres-     wendet werden. Die ersten Untersuchungen           und anschließender alkalischer Hydrolyse
sion in Tumorzellen bis 15-fach erhöht und      mit [11C]Cholin wurden 1997 durchgeführt,          und Kartuschenreinigung in ausreichenden
auch unabhängig von der DNA-Synthese ist.       im gleichen Jahr erfolgte die Synthese von         Aktivitätsmengen (> 10 GBq) hergestellt
Da die Rückdiffusion des negativ geladenen      [18F]Fluorcholin FCH (Abb. 9).                     werden, so dass auch mehrere Patientenun-
[18F]FLT-Monophosphates verhindert wird,                                                           tersuchungen mit einer Charge möglich sind.
kommt es zu einer Akkumulation des Radi-        Wä h rend d ie R ad ioma rk ier u ng von           [11C]Acetat wird bevorzugt für die Detektion
otracers in der Zelle.                          [11C]Cholin recht einfach durch Umsetzung          von Prostatakarzinomen verwendet, ist aber
                                                des Aminoalkohols mit [11C]Methyliodid             gleichfalls für weitere Tumorarten geeignet
In der Literatur gibt es widersprüchliche An-   möglich ist, erfordert die Synthese von            [4].
gaben, ob und in welchem Umfang [18F]FLT        [18F]Fluorcholin FCH einen zweistufigen
in die DNA eingebaut wird. Der Radiotra-        Prozeß beginnend mit der Herstellung
cer besitzt eine hohe metabolische Stabilität   des gasförmigen Methylierungsreagenzes
in vivo und zeigt im normalen Hirngewebe        [18F]Bromfluormethan.                                [18F]Fluorid
keine Aufnahme, wird aber in Hirntumoren
                                                                                                   Knochengewebe befindet sich in einem
angereichert. Klinische Studien mit [18F]FLT    Verschiedene Tumorarten wurden mit
                                                                                                   ständigen Gleichgewicht zwischen osteo-
an unterschiedlichen Tumoren belegen, dass      [11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH un-
                                                                                                   klastischen und osteoblastischen Prozessen.
der Radiotracer ein viel versprechendes Dia-    tersucht, darunter im Hirn, in Lunge, Speise-
                                                                                                   Tumorerkrankungen am Knochen treten
gnostikum ist und sich auch zur Beurteilung     röhre und Dickdarm. Als besonders geeignet
                                                                                                   meist auf, wenn Tumorzellen in das Kno-
des Ansprechens auf eine Behandlung mit         haben sich diese Radiotracer in jüngster Zeit
                                                                                                   chenmark transportiert werden und Metas-
Zytostatika eignet [13].                        bei der Diagnostik des Prostatakarzinoms
                                                                                                   tasen (Mamma-CA, Prostata-CA) ausbilden
                                                erwiesen [8].
                                                                                                   können, wobei dieses Gleichgewicht gestört
                                                                                                   und die knochenauf bauenden Reaktionen
                                                                                                   verstärkt werden. Die Diffusion von Fluorid-
  [18F]Fluorcholin FCH und [11C]Cholin
                                                                                                   Ionen in den Knochen wurde bereits 1940
                                                  [11C]Acetat
Cholin als quartärer Aminoalkohol wird als                                                         beschrieben und beruht auf dem Austausch
wichtiger Nährstoff eingestuft, besitzt aber                                                       vom Hydroxylgruppen im Hydroxyapatit
                                                                                                   (Ca 10(PO 4)6(OH)2) gegen Fluorid mit Bil-
                                                                                                   dung von Fluorapatit [16]. [18F]Fluorid als
                                                                                                   Radiotracer zur Darstellung des Knochen-
                                                                                                   stoffwechsels ist bereits seit den 60-er Jahren
                                                                                                   bekannt, hat jedoch mit der Entwicklung
                                                                                                   der hochempfindlichen PET/CT Scanner
                                                                                                   in der letzten Dekade hinsichtlich der Auf-
                                                                                                   spürung von Skelettmetastasen eine deutli-
                                                                                                   che Renaissance erlebt [3]. Im Plasma bindet
                                                                                                   das [18F]Fluorid nicht an Proteine und zeigt
                                                                                                   eine deutlich schnellere Blutclearance, wo-
                                                                                                   durch eine exzellente Skelettdarstellung er-
Abb. 9: [11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH

                                                                                        Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 9
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

                                                                                                   Zur Abbildung und Quantifizierung ER-
                                                                                                   haltiger Brusttumore wurden bereits vor 25
                                                                                                   Jahren fluorierte Estradiole vorgeschlagen,
                                                                                                   wobei sich bis heute das 16α-[18F]fluor-17β-
                                                                                                   estradiol, [18F]FES (Abb. 11) als am besten
                                                                                                   geeignete Verbindung behauptet hat.

                                                                                                   [18F]FES stellt einen PET-Radiotracer dar,
                                                                                                   der durch seine Bindung am ER zur Tumor-
                                                                                                   detektion verwendet werden kann. Die auto-
                                                                                                   matisierte Radiosynthese verwendet ein zy-
Abb. 10: [18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO       Abb. 11: 16α-[18F]fluor-17β-estradiol, [18F]FES
                                                                                                   klisches Sulfat als Präkursor und liefert nach
                                                                                                   nukleophiler Substitution mit [18F]Fluorid
                                                                                                   [18F]FES in 50% radiochemischer Ausbeute
                                                                                                   mit hoher spezifischer Aktivität [14]. Obwohl
reicht wird. Damit zeigt es deutliche Vorteile   werden und kovalente Bindungen zu intrazel-       [18F]FES im Blut an Albumin und andere
im Vergleich zu sich analog anreichernden        lulären Makromolekülen, hauptsächlich thi-        Proteine gebunden wird und einen schnellen
SPECT-Verbindungen auf der Basis 99mTc-          olhaltigen Proteinen, ausbilden. Bereits 1984     Metabolismus zeigt, besitzt es eine ausrei-
markierter Phosphonate.                          wurde [18F]Fluormisonidazol [18F]FMISO            chende Empfindlichkeit, um Metastasen bei
                                                 (Abb. 10) als Radiotracer für die Bestimmung      Patienten mit hohem ER-Niveau darzustel-
Die Produktion von [18F]Fluorid ist relativ      hypoxischer Tumore vorgeschlagen und nach         len. Es existieren heute zahlreichen Studi-
unkompliziert, da das Radionuklid nur aus        mehrfacher Optimierung der Syntheseroute          en mit [18F]FES-PET sowie Vergleiche mit
dem nach der Bestrahlung am Zyklotron            steht heute ausgehend von einem kommerziell       [18F]FDG. Die Anwendung von [18F]FES
anfallenden [18O]H 2O-Targetwasser mit-          erhältlichen Präkursor ein automatisiertes        erlaubt die Charakterisierung des Rezeptor-
tels Anionenaustauscher abzutrennen, auf         Verfahren zur Verfügung, das [18F]FMISO in        status in vivo (in vivo – Biopsie), was von be-
isotonisches Niveau zu bringen und steril zu     radiochemischen Ausbeuten > 40% inklusive         sonderem Interesse für ER-basierte Therapien
filtrieren ist.                                  HPLC-Reinigung liefert.                           ist. Es werden weiterhin intensive Arbeiten zu
                                                                                                   neuen 18F markierten Steroiden durchgeführt,
                                                 [18F]FMISO unterliegt einer sehr langsamen        welche die Klinik aber noch nicht erreicht ha-
                                                 Biokinetik. Deshalb versucht man gegen-           ben, darunter Estrogensulfatase-Inhibitoren
  [18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO              wärtig, unter Nutzung des oben genannten          und Progesteron Rezeptor Liganden [1].
                                                 Trappingprinzips neue 18F-markierte Ver-
Mit zunehmendem Wachstum und Volu-
                                                 bindungen wie [18F]FAZA, [18F]FETNIM
men unter proliferierenden Bedingungen
                                                 oder [18F]FETA für den klinischen Einsatz
können Tumorzellen ihren Sauerstoffgehalt
                                                 zu entwickeln.                                      Ausblick
nur begrenzt decken, wodurch im Inneren
des Tumors ein ständiger Sauerstoffmangel                                                          Der Erfolg von [18F]FDG als PET-Tracer
                                                 Basierend auf der Nutzung von [18F]FMISO
(Hypoxie) herrscht. Unter diesen Umstän-                                                           für die Diagnose einer breiten Anzahl von
                                                 und neuerer Radiotracer wird eine imaging-
den kann die Zellteilung vermindert oder                                                           Tumorerkrankungen hat der onkologischen
                                                 basierte Bestrahlungsplanung und Behand-
gestoppt werden. Es ist aber auch möglich,                                                         Diagnostik in den letzten 15 Jahren ein neues
                                                 lung hypoxischer Tumore angestrebt [1, 15].
dass sich die Zellen unter hypoxischen Ver-                                                        Feld eröffnet und der Nuklearmedizin einen
hältnissen verändern und sich diesen neuen                                                         erheblichen Auftrieb verschafft. Eine detail-
Bedingungen anpassen. Das kann zu erheb-                                                           liertere Diskussion über Radiopharmaka, die
lichen Resistenzen gegenüber einer Chemo-                                                          in der Onkologie, Neurologie, Gentherapie
                                                   [18F]Fluorestradiol [18F]FES
bzw. Strahlentherapie führen.
                                                 Estrogene sind Steroidhormone die an spe-
Die Idee, Nitroimidazole als bioreduzierbare     zielle Estrogenrezeptoren (ER) binden und            SI-Einheiten der Radioaktivität:
Marker hypoxischer Zellen zu verwenden           zahlreiche physiologische Prozesse steuern.          Becquerel (Bq)
und Tumore gegen strahlentherapeutische          ER sind für die Diagnostik von Brustkrebser-
Behandlung zu sensibilisieren, wurde 1981        krankungen von Bedeutung. Bei ca. 70% der            1 Bq     =   1 Zerfall pro Sekunde
publiziert [12]. Die Autoren konnten zeigen,     Brustkrebserkrankungen beruht eine hormo-            1 kBq    =   103 Zerfälle pro Sekunde
dass die Nitroimidazole nach Diffusion in        nelle antiöstrogene Chemotherapie auf der            1 MBq    =   106 Zerfälle pro Sekunde
die Tumorzelle unter Hypoxie durch Nitro-        Überexprimierung der Estrogenrezeptoren,             1 GBq    =   109 Zerfälle pro Sekunde
reduktasen zu aminartigen Spezies reduziert      die vorrangig im Zellkern lokalisiert sind.

10 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik

                                                                                                               [6] Hamacher K. et al.: Efficient stereospecific synthesis
 Radiotracer           Diagnostischer Einsatz
                                                                                                               of NCA 2[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopo-
 [18F]FDG              Diagnostik unterschiedlicher solider Tumore, Metastasen und                             lyether supported nucleophilic substitution. J.Nucl.
                                                                                                               Med., (1986), 27, 235-238
                       Narbengebilde
                                                                                                               [7] Hanahan D. und Weinberg R.A.: The hallmarks of
 [18F]F-TYR [18F]FET                                                                                           cancer; Cell (2000); 100:57-70
 [18F]F-DOPA           Diagnose von Hirntumoren und deren Rezidiven
                                                                                                               [8] Hara T. et al.: Development of [18F]fluoroethylcholine
 [18F]3-OMFD                                                                                                   for cancer imaging with PET: synthesis, biochemistry,
                                                                                                               and prostate cancer imaging; J.Nucl.Med., (2002),
 [11C]Methionin        Detektion von Hirn-, Kopf-, Hals- sowie Lungentumoren                                   43, 187-99

 [18F]FLT              Proliferationstracer, Detektion von Hirn- und Lungentumoren                             [9] Ido T. et al.: Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs: 18F
                                                                                                               labeled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-2-fluoro-
                                                                                                               D-mannose and 14C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose; J. La-
 [18F]Fluorcholin      Proliferationstracer, Detektion vom Hirn-, Lungen-, Speiseröhren-
                                                                                                               bel. Compd., Radiopharm., (1978), 14, 175-183
 [11C]Cholin           und Prostatakarzinomen
                                                                                                               [10] Kumar R. et al.: Oncologic PET tracers beyond
 [11C]Acetat           Detektion von Prostatakarzinomen                                                        [18F]FDG and the novel quantitative approaches in PET
                                                                                                               imaging; Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging (2008), 52, 50-
 [18F]Fluorid          Detektion von Knochentumoren und Metastasen                                             65

                                                                                                               [11] Laszlo J. et al.: Effects of glucose analogues (2-de-
 [18F]FMISO            Hypoxiemarker, Detektion hypoxischer Tumore                                             oxy-D-glucose, 2-deoxy-D-galactose) on experimental
                                                                                                               tumors; J.Natl.Cancer Inst., (1960), 24, 267-281
 [18F]FES              zur Abbildung und Quantifizierung ER-haltiger Brusttumore
                                                                                                               [12] Rajendran J.G. et al.: Hypoxia imaging-directed
                                                                                                               radiation treatment planning; Eur.J.Nucl.Mol.Imaging,
Tab. 1: Ausgewählte PET-Radiotracer für die onkologische Diagnostik                                            (2006), 33, S44-S53

                                                                                                               [13] Reske S.N. und Deisenhofer S.: Is 3’deoxy-3’-
                                                                                                               [18F]fluorothymidine a better marker for tumour re-
oder Kardiologie zum Einsatz kommen, wür-         Ein Problem der PET-Radiopharmaka ist seit
                                                                                                               sponse than [18F]fluorodeoxyglucose ?; J.Nucl.Mol.
de den Rahmen dieser Kurzübersicht spren-         Jahren ungelöst und hier gilt es neue Wege                   Imaging, (2006), 33, S38-S43
gen, deshalb sei auf weiterführende Literatur     einzuschlagen. Im Gegensatz zu der Anwen-
                                                                                                               [14] Römer J. et al.: Automated synthesis of 16α-
verwiesen [15].                                   dungshäufigkeit der klassischen Pharmaka
                                                                                                               [18F]fluoroestradiol-3,13β-disulphamate. Appl.Radiat.
                                                  werden Radiopharmaka in der Regel nur ein                    Isot., (2001), 55, 631-639
Die hier vorgestellten PET-Radiotracer für        einziges Mal am selben Patienten angewandt.
                                                                                                               [15] Shiue C.Y. und Welch M.J.: Update on PET radiop-
die onkologische Diagnostik (Tab. 1) sind         Daraus resultieren ähnliche Probleme, die von
                                                                                                               harmaceuticals: life beyond fluorodeoxyglucose, Radiol.
die wichtigsten und am meisten verwende-          den „Orphan Drugs“ bekannt sind, wie die                     Clin.N.Am., (2004), 42, 1033-1053
ten, darüber hinaus sind schätzungsweise          Finanzierung der Entwicklungsphasen und
                                                                                                               [16] Volker J.F. et al.;: The absorption of fluorides by
weitere 40 spezielle 18F- und 11C-markierte       der Herstellung sowie zulassungsrechtliche
                                                                                                               enamel, dentin, bone and hydroxyapatite as shown
Verbindungen im mehr oder weniger regu-           Fragen.                                                      by the radioactive isotope; J.Biol.Chem., (1940), 134,
lären klinischen Einsatz. Eine Vielzahl Sub-                                                                   543-548
stanzen befindet sich in der Forschungs- bzw.     Literatur:
                                                                                                               [17] Warburg O. et al.: The metabolism of cancer cells;
präklinischen Phase.                              [1] Couturier O. et al.: Fluorinated tracers for imaging     Biochem.Zeitschr., (1924), 152, 129-169
                                                  cancer with positron emission tomography; Eur.J.Nucl.
                                                                                                               [18] Weber W.A. and Wieder H.: Monitoring chemo-
Es bleiben aber immer noch Indikationen           Mol.Imaging, (2004), 31, 1182-1206
                                                                                                               therapy and radiotherapy of solid tumors; Eur. J.Nucl.
offen, bei denen [18F]FDG und die bekannten       [2] Del Vecchio S. et al.: Nuclear Imaging in cancer         Mol.Imaging, (2006), 33, S27-S37
Tracer weniger erfolgreich oder selektiv sind,    theranostics; Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging (2007), 51,
wie zur z.B. die Darstellung angiogener und       152-63
apoptotischer Prozesse oder die Differenzie-      [3] Even-Sapir E. et al.; Assessment of malignant skeletal
rung von inflammatorischen und malignem           disease: initial experience wit [18F]fluoride PET/CT and     Autoren:
Gewebe.                                           comparison between [18F]fluoride PET and [18F]fluoride
                                                  PET/CT; J.Nucl.Med., (2004), 45, 272-8                       Dr. Torsten Knieß
                                                                                                               und Prof. Dr. Jörg Steinbach
Es ist davon auszugehen, dass in den nächsten     [4] Fricke E. et al.: Positron emission tomography with
                                                                                                               FZ Dresden-Rossendorf e.V.
Jahren eine steigende Zahl selektiver rezep-      [11C]acetate and [18F]FDG in prostate cancer patients;
                                                  Eur.J.Nucl.Mol.Imaging, (2003), 30, 607-11                   Institut für Radiopharmazie
tor- und tumoraffiner Radiotracer auf Basis
                                                                                                               Postfach 510 119
kleiner Moleküle aber auch basierend auf          [5] Füchtner F. et al.: Basic hydrolysis of 2-[18F]Fluoro-
                                                                                                               01314 Dresden
Peptiden und Antikörpern mit PET-Nukli-           1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in the preparation of
                                                  2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Appl.Radiat.Isot.,          e-mail: t.kniess@fzd.de ; j.steinbach@fzd.de
den markiert und der nuklearmedizinischen
                                                  (1995), 47, 61-66
Diagnostik zugänglich gemacht wird.

                                                                                                 Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 11
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