ADHS im Erwachsenenalter - Ein Update zu den Behandlungsempfehlungen Thomas J. Müller

ADHS im Erwachsenenalter
 Ein Update zu den
 Behandlungsempfehlungen

 Thomas J. Müller
 Privatklinik Meiringen
 Universität Bern

Fig. 1 Genetic correlations across psychiatric phenotypes.

 Polygenic risk factor?

The Brainstorm Consortium et al. Science
2018;360:eaap8757

Durchblutung (ASL) und Ausprägungsgrad
des ADHS (CAARS) (n=30; unbehandelt 28)

Functional consequences of attention-deficit hyperactivity disorder on children and their families

Psychiatry and Clinical Neurosciences, Volume: 70, Issue: 8, Pages: 303-317, First published: 08 April 2016, DOI: (10.1111/pcn.12393)

From: Variable Patterns of Remission From ADHD in the
 Multimodal Treatment Study of ADHD American Journal of Psychiatry

 FIGURE 1. Longitudinal and cross-sectional patterns of remission, recovery, and persistence in the Multimodal Treatment Study of ADHD
a Bar graphs indicate cross-sectional estimates for persistence, partial remission, and full remission of ADHD; line graphs display longitudinal patterns by time point. We defined recovery as untreated full remission of ADHD that persisted for at least two consecutive
assessments without being followed by an episode of recurrence (that is, full remission continued until study endpoint). The green line in the graph thus represents the percentage of participants who had experienced onset of recovery by the corresponding time point.
Individuals were classified as displaying stable persistence if they demonstrated persistent ADHD for all assessments to date in the follow-up period. The red line represents the percentage of participants who continued to demonstrate stable persistence at a given time
point. Stable partial remission was defined as displaying one classification change from persistent ADHD to partial remission that was maintained until study endpoint. The orange line represents the percentage of participants who had experienced onset of stable partial
remission by the corresponding time point. A fluctuating pattern indicated at least two changes to cross-sectional classification since baseline diagnosis of ADHD, in the absence of the recovery pattern. The blue line represents the percentage of participants who met
criteria for fluctuating status at a given time point (which precludes also meeting criteria for recovery at any future time point within the study period).

 Date of download: 10/10/2021 Copyright © American Psychiatric Association. All rights reserved.

Guidelines

• The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208
 Evidence-based conclusions about the disorder (2021)

• Canadian ADHD Resource Alliance (CADDRA) guidelines (2020)
• S3- Richtlinien der DGPPN et al. (2018)
• National Institute of Health and Care Excellence (NICE) guidelines (2018)
• Spanish guidelines (2017)

The World Federation of ADHD:
 International Consensus Statement
 SCHLAGLICHTER
S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Das Syndrom, das wir heute als ADHS bezeichnen, wird in
 der medizinischen Literatur seit 1775 beschrieben.

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 International Consensus Statement
 SCHLAGLICHTER
S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 ADHS ist häufiger bei Männern anzutreffen und tritt bei
 5,9 % der Jugendlichen und 2,5 % der Erwachsenen auf.
 Dies wurde in Studien aus Europa, Skandinavien,
 Australien, Asien, dem Nahen Osten, Südamerika und
 Nordamerika festgestellt.

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 International Consensus Statement
 SCHLAGLICHTER
S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Wenn die Diagnose ADHS von einem zugelassenen Arzt
 gestellt wird, ist sie klar definiert und in jedem Alter
 gültig, selbst wenn andere psychiatrische Störungen
 vorliegen, was häufig der Fall ist.

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 International Consensus Statement
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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 ADHS wird selten durch einen einzigen genetischen oder
 umweltbedingten Risikofaktor verursacht, sondern die
 meisten Fälle von ADHS werden durch die kombinierten
 Auswirkungen vieler genetischer und umweltbedingter
 Risiken verursacht, die jeweils nur eine sehr geringe
 Wirkung haben.

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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Menschen mit ADHS zeigen häufig Leistungseinbußen
 bei neuropsychologischen Tests, aber diese Tests können
 nicht zur Diagnose von ADHS herangezogen werden.

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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Neuroimaging-Studien zeigen kleine Unterschiede in der
 Struktur und Funktion des Gehirns zwischen Menschen
 mit und ohne ADHS. Diese Unterschiede können nicht zur
 Diagnose von ADHS herangezogen werden.

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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Menschen mit ADHS haben ein erhöhtes Risiko für
 Fettleibigkeit, Asthma, Allergien, Diabetes mellitus,
 Bluthochdruck, Schlafprobleme, Schuppenflechte,
 Epilepsie, sexuell übertragbare Infektionen, Anomalien
 des Auges, Immunstörungen und Stoffwechselstörungen.

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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Menschen mit ADHS haben ein erhöhtes Risiko für eine
 geringe Lebensqualität, Drogenkonsum,
 Unfallverletzungen, schlechte schulische Leistungen,
 Arbeitslosigkeit, Glücksspiel, Schwangerschaften im
 Teenageralter, Schwierigkeiten bei der Kontaktaufnahme,
 Straffälligkeit, Selbstmord und vorzeitigen Tod.

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 International Consensus Statement
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 Studien zur wirtschaftlichen Belastung zeigen, dass ADHS
 die Gesellschaft weltweit jedes Jahr Hunderte von
 Milliarden Dollar kostet.

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 International Consensus Statement
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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Zulassungsbehörden auf der ganzen Welt haben
 festgestellt, dass mehrere Medikamente sicher und
 wirksam sind, um die Symptome von ADHS zu lindern,
 wie randomisierte, kontrollierte klinische Studien zeigen.

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 International Consensus Statement
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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Die Behandlung mit ADHS-Medikamenten verringert
 Unfallverletzungen, traumatische Hirnverletzungen,
 Drogenmissbrauch, Zigarettenkonsum, mangelnde
 schulische Leistungen, Knochenbrüche, sexuell
 übertragbare Infektionen, Depressionen, Selbstmord,
 kriminelle Aktivitäten und Schwangerschaften im
 Teenageralter.

The World Federation of ADHD:
 International Consensus Statement
 SCHLAGLICHTER
S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Die unerwünschten Wirkungen von ADHS-Medikamenten
 sind in der Regel gering und können durch eine
 Änderung der Dosis oder des Medikaments behoben
 werden.

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 International Consensus Statement
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S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Stimulanzien zur Behandlung von ADHS sind wirksamer
 als nicht-stimulierende Medikamente, aber auch anfälliger
 für Missbrauch.

The World Federation of ADHD:
 International Consensus Statement
 SCHLAGLICHTER
S.V. Faraone et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 128 (2021) 789–818

 Nicht-medikamentöse Behandlungen von ADHS sind
 weniger wirksam als medikamentöse Behandlungen der
 ADHS-Symptome, sind aber häufig nützlich, um Probleme
 zu lösen, die nach der Optimierung der Medikation
 bestehen bleiben.

Diagnostik

Dirks H et al. ADHS im Erwachsenenalter... Fortschr Neurol Psychiatr 2017; 85: 336–344

DIVA-5
Strukturiertes Interview auf DSM-5-Basis

DGPPN: S3-Richtlinie; 1.1.6

Welche Bedeutung haben testpsychologische Untersuchungen im Rahmen der
• neuropsychologischen sowie der Entwicklungs- und Leistungsdiagnostik?
• Die Diagnose ADHS soll nicht ausschließlich auf der Grundlage von psychologischen
 Tests gestellt oder ausgeschlossen werden.
• Allerdings können testpsychologische Untersuchungen im Rahmen der Diagnostik
 ergänzend eingesetzt werden und sind zur Beantwortung spezifischer Fragestellungen
 notwendig (z.B. bei Seite Verdacht auf schulische Überforderung oder auf
 Intelligenzminderung, Entwicklungsstörungen oder spezifischen neuropsychologischen
 Störungen).
• Verhaltensbeobachtungen während testpsychologischer Untersuchungen können
 ergänzende Hinweise auf das Vorliegen einer ADHS-Symptomatik liefern. ADHS-
 Symptome müssen jedoch nicht notwendigerweise während der Untersuchung auftreten.
• Zustimmung zur Empfehlung: ohne COI 100% - alle 100%
• Qualität der Evidenz: Expertenkonsens

EEG und ADHS

 Einzelne Studien zeigen in Stichproben
 Unterschiede im Bereich von theta-
 Aktivität (abs. und rel. Power)

ICD-11?

6A06 Attention Deficit Hyperactivity Disorder

• Hauptmerkmale
 – Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität/Impulsivität – «several symptoms ....»
 – mindestens 6 Monate
• vor dem 12. Lebensjahr
• Störungen in verschiedenen Lebensbereichen
• «Qualifiers»: gegenwärtiges Bild (unaufmerksam, hyperaktiv/impulsiv,
 kombiniert)
• Nicht durch andere Störungen zu erklären

Behandlung Curr Opin Psychiatry 2020, 33:577–585

Behandlungsvoraussetzungen

• Die Diagnose ADHS stellt keine zwingende Behandlungsindikation dar!
• Abhängig
 • vom Schweregrad von ADHS
 • von komorbiden psychiatrischen und somatischen Störungen
 • von psychosozialen Defiziten
 • starke Beeinträchtigung in mindestens einem Lebensbereich
 • leichte Beeinträchtigung in mindestens zwei Lebensbereichen
• Bedenke: Ressourcen der Patienten

Medikamentöse Behandlung

Pharmako-
dynamik und -kinetik

Pharmakodynamik und –kinetik
Methylphenidat (MPH)
Dynamik Kinetik
• Blockade des DA- und NA- • Orale Bioverfügbarkeit: 30%
 Transporters (DAT, NET), dadurch • Tmax 2h; t½: Kinder 2-3h; Erw. 2-4h
 Wiederaufnahmehemmung von DA • Metabolisierung durch
 und NA aus synaptischem Spalt. Carboxylesterase (CES)
• Im Diskriminations-Tierversuch • CYP2D6 ist am Abbau in geringem
 kann Methylphenidat den Effekt Umfang beteiligt
 von Amfetamin und Kokain • Veränderung der Kinetik durch
 ersetzen. andere Formulierungen (OROS;
 SODAS)...
 • Ausscheidung renal
Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Pharmakodynamik und –kinetik
Amphetamine (AMF / LDX)
Dynamik Kinetik
 • sehr gute Absorption über
• Blockade des NA- und DA- Peptidtransporter
 Transporters (NET, DAT), dadurch • Tmax = 2 h (bei Lisdexamfetamin für D-
 Wiederaufnahmehemmung von DA Amfetamin: 3,5 h, um etwa 1 h verzögert
 nach fettreicher Mahlzeit); t½ = 8–11 h
 und NA aus synaptischem Spalt.
 • Lisdexamfetamin (Prodrug) wird zu D-
• Transportervermittelte Freisetzung Amfetamin in Erythrozyten unter
 hydrolytischer Abspaltung von Lysin
 von DA und NA aus den umgewandelt.
 präsynaptischen Vesikeln • Metabolisierung von D-Amfetamin unter
 Beteiligung von CYP2D6. Metaboliten
 Norephedrin und 4-
 Hydroxyamfetaminpharmakologisch aktiv.
 • Ausscheidung über Urin (fast 100%) und
 Faeces
Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Pharmakodynamik und –kinetik
Atomoxetine (ATO)
Dynamik Kinetik
• hemmt Wiederaufnahme von NA in • sehr gute Absorption
 das präsynaptische Neuron und • Bioverfügbarkeit 63–94 %
 erhöht Konzentration von NA im • Tmax = 1–2 h; t½ = 2–5 h, bei poor
 synaptischen Spalt, besonders im metabolizers von CYP2D6 verlängert
 präfrontalen Kortex auf 21 h.
 • Metabolisierung bevorzugt durch
• Geringfügige Hemmung der CYP2D6 und nachgeordnet von
 Wiederaufnahme von Serotonin CYP2C19
 • 4-Hydroxyatomoxetin, ebenfalls
 Inhibitor des NA-Transporters
 • Ausscheidung über Urin (80%) und
 Faeces
Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Pharmakodynamik und –kinetik
Guanfacin (GUA)
Dynamik Kinetik
• selektiver 2A-adrenerger • Tmax = 3–14 h, t½ = 13–34 h
 Rezeptoragonist, der die • Verstoffwechselung über eine
 postsynaptische NA-Übertragung CYP3A4/5-vermittelte Oxidation
 modifiziert. mit Sulfatierung und
• Folglich intrazellulär zu einem Glukuronidierung.
 Absinken des cAMP-Spiegels und • Hauptmetabolit 3-OH-
 zu einer Schliessung der HCN- Guanfacinsulfat
 Kanäle
 • Elimination erfolgt über Leber und
 Niere

Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Pharmakodynamik und –kinetik
Bupoprion (BUP)
Dynamik Kinetik
• Kombinierter NA- und DA- • Tmax = 5 h, t½ = 9-25 h
 Wiederaufnahmehemmer • Hauptenzym der Metabolisierung
• Minimale Wirkung auf die von Bupropion ist CYP2B6
 Serotoninwiederaufnahme • Aktiver Metabolit hauptwirksam:
 Hydroxybupropion

Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Quelle: https://www.adhspedia.de/wiki/Datei:Methylphenidat-Spiegelverlauf.jpg

Hazell P. Pharmacological management of attention-deficit hyperactivity disorder in adolescents: special considerations. CNS Drugs 2007; 21(1): 37-46.

Formulierungen

ADHS im Erwachsenenalter
Präparate in der Schweiz
Wird erstattet
Präparat Substanz Dosis Hersteller Alter
Concerta® Methylphenidat 18-72mg Janssen-Cilag -65J.
Elvanse® Lisdexamfetamin 30-70mg Opopharma -55J.
Focalin® Methylphenidat 5-20mg Novartis -60J.
MPH-Mepha & Sandoz Methylphenidat 18-72mg Mepha & Sandoz -65J.
Strattera® Atomoxetin 40-100mg EliLilly -50J.
Medikinet MR® Kaps Methylphenidat 5-60mg Salmon -65J.
 Wird (nicht) erstattet
Präparat Substanz Dosis Hersteller Alter
Adderall® D-&-L-Amphetamin 5-30mg TEVA k. B.
Edronax® Reboxetin 4-8mg Pfizer -65J.
Ritalin® Methylphenidat 5-60mg Novartis -18J.
Wellbutrin® Bupropion 150-300mg GSK k. B.
 ®
Intuniv Guanfacin 1-4mg Shire -1J.

Vor- und
Begleituntersuchungen

DGPPN: S3-Richtlinie; 1.1.7

Welche Bedeutung haben Labor- und apparative medizinische
Untersuchungen?
• Eine routinemäßige Überprüfung von Laborparametern im Rahmen der
 ADHS-Diagnostik ist nicht erforderlich.
• Labor- und apparative Untersuchungen sollen im Vorfeld einer geplanten
 Pharmakotherapie oder wenn sie für die Abklärung möglicher
 zugrundeliegender somatischer Erkrankungen oder für
 differenzialdiagnostische Abklärungen von Bedeutung sind, durchgeführt
 werden.
• Zustimmung zur Empfehlung: ohne COI 100% - alle 100%
• Qualität der Evidenz: Expertenkonsens

DGPPN: S3-Richtlinie; 1.4.4.3

• Die Durchführung eines EKGs, nötigenfalls auch Konsultation eines Kardiologen
 bzw. Kinderkardiologen, sollte dann erfolgen, wenn sich aus der Vorgeschichte oder
 bei einer körperlichen Untersuchung Hinweise auf eine Herz-Kreislauferkrankung
 ergeben oder eine entsprechende familiäre Belastung vorliegt.
• Die Voruntersuchungen orientieren sich an häufig auftretenden und relevanten
 unerwünschten Wirkungen (siehe II.2.4.1.). Da Puls- und Blutdrucksteigerungen
 sowie Appetitminderung und Auswirkungen auf das Längenwachstum zu den
 häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen, wird empfohlen standardmäßig Puls,
 Blutdruck, Körpergewicht und Körpergröße und bei Kindern und Jugendlichen die
 entsprechende Altersperzentile zu bestimmen. Da andere unerwünschte Wirkungen
 seltener auftreten, ist eine standardmäßige Untersuchung vor Beginn einer
 medikamentösen Therapie nicht empfohlen und sollte im Einzelfall dann
 durchgeführt werden, wenn sich aus der Anamnese / Familienanamnese oder bei
 entsprechenden familiären Belastungen Hinweise auf das Vorliegen einer Herz-
 Kreislauferkrankung ergeben.

Kontrolluntersuchungen (gemäss S3) (1/2)

• Engmaschige Erfassung unerwünschter Wirkungen zu Beginn der
 medikamentösen Behandlung (z. B. wöchentlich)
• Mindestens alle 6 Monate Überprüfung, ob Weiterverordnung indiziert
 (ggf. Auslassversuch)
• Bei Kindern und Jugendlichen
 • Körpergewicht initial nach 3 und 6 Monaten, im weiteren Verlauf alle 6
 Monate messen und dokumentieren (Altersperzentilen bestimmen)
 • Bei signifikanter Beeinträchtigung des Längenwachstums im
 Zusammenhang mit einer medikamentösen Behandlung mit
 Stimulanzien ggf. Unterbrechung (z. B. in den Schulferien)

Kontrolluntersuchungen (gemäss S3) (2/2)

• Puls- und Blutdruckkontrollen bei Anpassung der Dosierung sowie
 routinemässig etwa alle 6 Monate
• Bei wiederholten Ruhetachykardien, Arrhythmien und/oder erhöhtem
 systolischen Blutdruck – Dosisreduktion und Überweisung zum (Kinder-)
 Kardiologen
• Bei Auftreten psychotischer Symptome (z.B. Wahn / Halluzinationen) –
 Absetzen des Präparates und ausführliche psychiatrische Abklärung
• Bei neu auftretenden Krampfanfällen oder Exazerbation eines bekannten
 Krampfleidens – Absetzen des Präparates und Überweisung zum
 Neurologen/Neuropädiater

Weiter Optionen

• Antidepressiva haben einige Hinweise auf Wirksamkeit, sollten aber wegen
 der häufigen Komorbidität mit einer bipolaren Störung bei erwachsenen
 ADHS-Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
• Metadoxin und Lithium könnten nützliche therapeutische Optionen sein,
 wenn die Daten zur Wirksamkeit durch gross angelegte
 placebokontrollierte Studien bestätigt werden.
• Für Modafinil zeigte sich keine eindeutige Wirksamkeit bei der
 Verbesserung der Symptome von Patienten mit ADHS.
• Breitere therapeutische Optionen werden potenzielle
 Arzneimittelinteraktionen oder die Verschlimmerung
 medizinischer/psychiatrischer Erkrankungen bei Komorbidität mit ADHS
 bei Erwachsenen begrenzen.

Massimiliano Buoli, Marta Serati & Wiepke Cahn (2016) Alternative pharmacological strategies for adult ADHD treatment: a systematic review, Expert Review of Neurotherapeutics, 16:2, 131-144, DOI: 10.1586/14737175.2016.1135735

Wichtigste Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Empfehlungen bei ATO, MPH, AMF (LDX)
• Regelmässige Aufzeichnung der Herzfrequenz und des Blutdrucks bei vor
 der Behandlung, bei Dosisanpassung und während der Behandlung
 (mindestens alle 3 Monate)
• Bei Hypertonus, Tachykardie sowie kardiovaskulären oder
 zerebrovaskulären Erkrankungen à RR / Puls / EKG (QTc!)
• Cave bei Long-QT-Syndrom
• «poor metabolizer» für CYP2D6-Enzym oder Begleitmedikation mit einem
 CYP2D6-Inhibitor à erhöhtes kardiales Risiko

Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Suizidalität

• Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
 haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung möglicherweise ein
 erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten Bevölkerung.
• Eine Meta-Analyse zeigte, dass Atomoxetin, ein nicht-stimulierendes
 Medikament zur Behandlung von ADHS, das Risiko für Suizidgedanken
 erhöhen könnte bei Patienten mit ADHS.
• Aber: keine Hinweise auf eine insgesamt erhöhte Rate an Suiziden im
 Zusammenhang mit dem Einsatz von stimulierenden oder nicht-
 stimulierenden Behandlung mit nicht-stimulierenden Medikamenten bei
 ADHS

1. Bushe CJ, Savill NC. Suicide related events and attention deficit hyperactivity disorder treatments in children and adolescents: a meta-analysis of atomoxetine and methylphenidate comparator clinical trials. Child
Adolesc Psychiatry Ment Health 2013; 7: 19.
2. Chen Q, Sjolander A, Runeson B, D'Onofrio BM, Lichtenstein P, Larsson H. Drug treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder and suicidal behaviour: register based study. BMJ 2014; 348: g3769.

Suchtpotential

• Allgemein: rechtzeitige und Diagnose-gerechte Gabe erniedrigt Risiko für
 Substanzmissbrauch; meist keine Dosissteigerungen festzustellen
• Aber: Psychostimulanzien haben Sucht- / Missbrauchspotential!

• Retardpräparate erniedrigen das Risiko
• Ggf. Einsatz von Atomoxetin oder Guanfacin / Antidepressiva wie
 Bupropion bei komorbider Suchterkrankung

Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Senkung der Krampfschwelle

• ATO: kein erhöhtes Risiko (Wernicke 2007)
• Kinder mit ADHS und Epilepsie zeigen unter MPH kaum erhöhtes
 Anfallsrisiko

• Ergo unter regelmässiger Kontrolle und guter Einstellung der Epilepsie
 Behandlung mit Stimulans zu verantworten.

1. Wernicke JF, Holdridge KC, Jin L, et al. Seizure risk in patients with attention-deficit-hyperactivity disorder treated with atomoxetine. Dev Med Child Neurol 2007; 49(7): 498-502.
2. Cortese S, Holtmann M, Banaschewski T, et al. Practitioner review: current best practice in the management of adverse events during treatment with ADHD medications in children and adolescents. J Child Psychol Psychiatry
2013; 54(3): 227-46.

Weitere Nebenwirkungen

Interaktionen

Interaktionen

• Grundsätzlich immer Interaktionskontrolle, gerade bei älteren Patientinnen und Patienten

• AMF, LXD: keine Kombination mit MAO-Hemmern; Vorsicht mit SSRI, TZA, Lithium à
 Serotoninsyndrom
• ATO: Problem mit CYP2D6-Inhibtoren à erhöhte Spiegel; QTc-Verlängerungen;
 Salbutamol à RR-Steigerung möglich
• GUA: Valproat-Spiegelsteigerung; CYP3A4-bezogene Veränderungen des Plasmaspiegels
• MPH: ähnlich wie AMF; allg. Verstärkung der NW bei Kombination; am Tage eines
 chirurgischen Eingriffes nicht verabreichen

• Kombinationen zwischen Stimulantia möglich; aber vermehrte, teils gleichsinnig wirkende
 Nebenwirkungen beachten
Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Spiegel

Plasmaspiegelverlauf
Lineare Pharmakokinetik bei LDX

 Boellner SW, Stark JG, Krishnan S, Zhang Y.
 Pharmacokinetics of lisdexamfetamine dimesylate and its
 active metabolite, d-amphetamine, with increasing oral
 doses of lisdexamfetamine dimesylate in children with
 attention-deficit/hyperactivity disorder: a single-dose,
 randomized, open-label, crossover study. Clin Ther 2010;
 32(2): 252-64.

Analysen und „Normwerte“ gemäss mcl-
Labor

 Substanz Spiegel (Anmerkungen) Einheit

 Dexmethylphenidat 56.00 - 99.00 nmol/l

 Methylphenidat 0 - 18 y (26.00 - 112.00) nmol/l
 18 y - 150 y (51.00 - 339.00)
 150 y altersabhängig
 Atomoxetin 200.00 - 1000.00 µg/l

 Guanfacin

Bupropion + 2-OH-Bupropion 10.00 - 100.00 µg/l

 Lisdexamphetamin + Lisdexamphetamin ist ein Prodrug und wird nach der Resorption im Magen-Darm-Trakt zu
 Amphetamin Dexamphetamin hydrolysiert, welches pharmakologisch aktiv ist.
 Unsere Methode misst nur das Racemat.
 Therapeutischer Bereich nicht definiert.
 µg/l
 Gemäss pharmakokinetischen Daten werden folgende Konzentrationen erreicht:
 Talspiegel nach 70mg Lisdexamphetamin: 18.2 +/- 14.2 ug/l
 Spitzenspiegel (ca. 3-3.5h nach Einnahme): 53.2 +/- 9.6 ug/l (30 mg Lisdexamphetamin), 93.3 +/- 18.2
 ug/l (50 mg Lisdexamphetamin), 134 +/- 26.1 ug/l (70mg Lisdexamphetamin).

Genetische Marker?

• Cytochrome P450
 • Bsp.: Atomoxetin bei poor
 metabolizers von CYP2D6
 Halbwertszeit verlängert auf 21 h
• Viele genetische Marker, jedoch
 zurzeit nicht als
 Vorhersagemöglichkeit für
 Ansprechen zu nutzen

 Contini V, Rovaris DL, Victor MM, Grevet EH, Rohde LA, Bau CH. Pharmacogenetics of
 response to methylphenidate in adult patients with Attention-Deficit/Hyperactivity
 Disorder (ADHD): a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23(6): 555-60.

Intoxikationen

Vergiftungen

• AMF, LXD: Akzentuierte NW, Hyperpyrexie, Mydriasis, Hyperreflexie, Brustschmerz,
 Tachykardie, kardiale Arrhythmien, Verwirrung, Panikzust.nde, aggressives Verhalten,
 Halluzinationen, Delir, Krämpfe, Atemdepression, Koma, Kreislaufkollaps.
• ATO: Akzentuierte NW, Somnolenz, Schwindel, Hypertension, Tachykardie. Keine
 bedrohlichen Intoxikationen bekannt.
• GUA: Hypotonie, initiale Hypertonie, Bradykardie, Lethargie, Atemdepression,
 hämodynamische Instabilität
• MPH: Akzentuierte NW, Hyperpyrexie, Hypertonie, tachykarde Herzrhythmusst.rungen,
 akutes Koronarsyndrom, Herz-Kreislauf-Versagen, Atemdepression, Koma, Delir,
 Vasospasmen mit der Gefahr der Infarzierung lebenswichtiger Organe

Quelle:
Heiser P, Benkert O. Medikamente zur Behandlung von ADHS und anderen Entwicklungsstörungen. In: Benkert O, Hippius H, eds. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg;
2021: 759-88.

Wirksamkeit im Vergleich

Summary of effect sizes.

 Amphetamines / ADHD-symptoms

 MPH / ADHD-hyperactivity
 Atomoxetine / ADHD global symp.

 Stefan Leucht et al. BJP 2012;200:97-106

©2012 by The Royal College of Psychiatrists

Wirkung im Vergleich (MPH vs. AMF)

 [%]

 2% 13%
 16% Weder MPH noch AMF wirkt
 AMF>
 AMF=MPH
 28%
 MPH>
 41% keine Angaben

Arnold LE. Methyiphenidate vs. amphetamine: Comparative review. Journal of Attention Disorders. 2000;3(4):200-211. doi:10.1177/108705470000300403

Verträglichkeit im Vergleich (MPH vs. AMF)

Arnold LE. Methyiphenidate vs. amphetamine: Comparative review. Journal of Attention Disorders. 2000;3(4):200-211. doi:10.1177/108705470000300403

„Neue“ Substanzen: Viloxanin (Qelbree™)

Schwangerschaft /
Wochenbett

Increasing use of ADHD medications in pregnancy

Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Volume 24, Issue 2, pages 218-220, 28 JAN 2015 DOI: 10.1002/pds.3742
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pds.3742/full#pds3742-fig-0001

Psychostimulationen
Schwangerschaft / Stillzeit

• Studienlage unsicher; aber vermehrtes Nutzen von Stimulantia während der
 Schwangerschaft

• Unklar, was Genetik der Eltern und somit des Kindes und was Medikation an sich
 bedingt

• Keine Hinweise auf erhöhtes Missbildungsrisiko während des ersten Trimemons
• Hinweise auf perinatale Störungen (u.a. verringertes Geburtsgewicht, vorzeitige
 Geburten)

• Bei leichten bis mittelgradigen Syndromen wird von Stimulantiagabe abgeraten

Schwangerschaft / Wochenbett
Methylphenidat (MPH)
Erfahrungsumfang: SEHR HOCH
1. Trimenon
• kein Hinweis auf Teratogenität
2.-3. Trimenon / Perinatal
• beim Neugeborenen Anpassungsstörungen in der Regel die ersten Tage nach der Geburt
• Bei Missbrauch erhöhte Rate an Frühgeburtlichkeit und intrauteriner Wachstumsretardierung
Stillzeit
• bei Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes unter Vorbehalt akzeptabel. Insbesondere sollte auf
 eine reguläre Gewichtszunahme geachtet werden.
Empfehlung
• Fortsetzung der Methylphenidat-Medikation in der Schwangerschaft sollte kritisch geprüft werden
• könnte die Verwendung noradrenerger Substanzen erwogen werden, die in der Schwangerschaft besser
 untersucht sind (vor allem Bupropion und Venlafaxin)

Quelle:
https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/methylphenidat/

Schwangerschaft / Wochenbett
Atomoxetine (ATO)
Erfahrungsumfang: GERING
1. Trimenon
• kein Hinweis auf Teratogenität, aber schlechte Datenlage
2.-3. Trimenon / Perinatal
• beim Neugeborenen Anpassungsstörungen
• Schlechte Datenlage
Stillzeit
• Schlechte Datenlage
• Das Stillen unter Atomoxetin ist kritisch zu beurteilen, da Atomoxetin aufgrund seiner Lipophilie vermutlich
 in die Milch übergeht und bisher keine Erfahrungen vorliegen. Die hohe Proteinbindung spricht allerdings
 eher gegen einen ausgeprägten Transfer in die Muttermilch.
Empfehlung
• Auf die Verwendung von Atomoxetin sollte während der Schwangerschaft möglichst verzichtet werden.

Quelle:
https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/atomoxetin/

Schwangerschaft / Wochenbett
Bupoprion (BUP)
Erfahrungsumfang: SEHR HOCH

1. Trimenon
• Studienergebnisse gegen ein erhöhtes Gesamtfehlbildungsrisiko und gegen ein erhöhtes Risiko für die Gesamtgruppe kardialer Fehlbildungen.
• die in den Fall-Kontroll-Studien gefundenen positiven Assoziationen zu einzelnen kardialen Fehlbildungen in Folgestudien jeweils nicht bestätigt
2.-3. Trimenon / Perinatal
• Bei Einnahme bis zur Geburt sind beim Neugeborenen Anpassungsstörungen möglich, die mit neurologischen, gastrointestinalen und respiratorischen
 Symptomen einhergehen können.

Stillzeit
• Stillen ist bei Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes unter Vorbehalt akzeptabel
Empfehlung
• Bei medikamentöser Neueinstellung sollten zunächst die am besten untersuchten Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Sertralin und Citalopram
 bevorzugt werden.
• Wenn diese nicht infrage kommen, kann Bupropion auch bei Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft verordnet werden.
• Zur Raucherentwöhnung kann Bupropion als medikamentöse Behandlung im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans nach kritischer Indikationsstellung
 akzeptabel sein.

Quelle:
https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/bupropion/

Behandlung (50-)65+

Grundsätzliches

• Wenig Studien über 65 Jahre

• Wichtigste Erkenntnisse
 • Gute somatische Vorabklärung
 und regelmässige Kontrollen
 • Ggf. Anpassung von
 Dosierungen nach Präparat,
 Alter, weitere Medikamente
 • Besonders kardiovaskuläre
 Probleme zu berücksichtigen
 • Aber: im Allgemeinen gute
 Verträglichkeit
Torgersen T, Gjervan B, Lensing MB, Rasmussen K. Optimal management of ADHD in older adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: 79-87.

Langzeitfolgen?

Herzfrequenz

Diastolischer Blutdruck

From: Methylphenidate and Risk of Serious Cardiovascular Events in Adults
American Journal of Psychiatry

 FIGURE 1. Propensity Score-Adjusted Hazard Ratios for Events of Interest in New Methylphenidate Users Compared With Matched
 Comparison Subjects Who Did Not Use Methylphenidate, Amphetamines, or Atomoxetine

 Date of download: Copyright © American Psychiatric Association.
 03/22/2021 All rights reserved.

Study Cohorts, According to Site.

Cooper WO et al. N Engl J Med 2011;365:1896-1904.

Adjusted Rates of Serious Cardiovascular Events, According
 to the Use of ADHD Drugs.

Cooper WO et al. N Engl J Med 2011;365:1896-1904.

Adjusted Hazard Ratios for Individual Cardiovascular End
 Points, According to the Use of ADHD Drugs.

Cooper WO et al. N Engl J Med 2011;365:1896-1904.

Alternative Analyses with Adjusted Hazard Ratios for Serious
 Cardiovascular Events, According to the Use of ADHD Drugs.

Cooper WO et al. N Engl J Med 2011;365:1896-1904.

Und nun?
Welches Präparat für wen...

ADHS im Erwachsenenalter:
wann, welches Präparat?
• Grundsätzlich gemäss Compendium: MPH à ATO à LDA
• bei Vorbehandlung im Kindesalter: Fortführen der wirksamen Therapie

• Komorbide Störungen
 • Suchterkrankung: eher ATO / LDA
 • bipolare Störung: Phasenprophylaxe zwingend
 • schizophrene Störung: ATO
 • depressive Störung und nicht schwer ausgepägtes ADHS: Bupropion, evtl.
 Venlafaxin
 • Hypertonus: Guanfacin (?)

• Mangelnde Wirksamkeit von MPH: LDA, Amphetamine

Auswahl von geeigneten Präparaten

Retz W, Retz-Junginger P, Davydenko S, Rosler M. [Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder in adults]. Nervenarzt. 2020; 91(7): 583-90.

Nicht-pharmakologische
Interventionen
Erinnerung: nur 50-70% der medikamentösen Therapie erfolgreich!

Psychoedukation

• Gemäss S3-Richtlinien am Anfang jeder Behandlung
• Aufklärung über die Hintergründe der Erkrankung
• Erarbeitung eines individuellen Konzepts der Störung

• Auch über Apps, Bsp.: www.awareme.de

Psychotherapie

• Behandlung der Komorbiditäten
• Einzel- wie Gruppensetting untersucht und wirksam

• KVT: Bearbeitung dysfunktionaler Denkschemata und Verhaltensweisen
• Auch Nutzung von DBT-Ansätzen (Affektregulation / Impulsivität)
• Einsatz von achtsamkeitsbasierten Ansätzen (MBSR, MBCT, ACT)

• Nachhaltigkeit der PT-Verfahren bis über 1.5 Jahre nachgewiesen

Neurofeedback und technische Verfahren

• Neurofeedback dient der Wahrnehmung der eigenen Hirnaktivität à
 operante Konditionierung
• Aber: Wirkung bei Erwachsenen unsicher; wahrscheinlich Bias durch
 Erwartungshaltung

• Andere Techniken wie TMS und tDCS mit für klinischen Einsatz dünner
 Datenlage

Zusammenfassung

• Medikamente zur Behandlung von ADHS
 • haben eine teils hohe Wirksamkeit
 • haben vergleichsweise gute Nebenwirkungsprofile
 • zeigen wenig relevante Interaktionen
 • sind in allen Altersgruppen gut anzuwenden
• Aber
 • Gute Begleitung und Überwachung notwendig; ggf. Auslassversuche
 • Psychoedukation und indikationsbezogene Psychotherapie als wichtige
 Pfeiler der Behandlung
 • Ggf. Coaching

Besten Dank!