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Strahlenther Onkol (2019) 195:940–942
https://doi.org/10.1007/s00066-019-01504-y
LITERATUR KOMMENTIERT
BRAF-mutierte metastasierte Melanome: Erste Daten zur langfristigen
Wirksamkeit zielgerichteter Therapien
R. M. Hermann1 · H. Christiansen2
Online publiziert: 15. August 2019
© Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019
Hintergrund und Fragestellung Eine mittlerweile gut eta- pie langfristig tolerieren und gleichzeitig eine anhaltende
blierte Therapieoption bei nichtresektablen und metastasier- Remission erfahren können. Die kommentierte Studie stellt
ten malignen Melanomen mit einer nachgewiesenen Muta- erstmalig 5-Jahres-Daten (PFS und OS) an größeren Patien-
tion im BRAF-Gen (Isoform B des „rapidly accelerated tenkollektiven vor und untersucht prognostische Faktoren.
fibrosarcoma“; V600E oder V600K) ist die zielgerichte- Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund wichtig, dass
te Therapie („targeted therapy“, TT) mit einer Inhibition mit der Immuntherapie (Blockade von PD-1 [programmed
des RAF-MEK-ERK-Signalwegs („mitogen activated pro- cell death 1] oder CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte asso-
tein kinase“, MAPK). Da diese Mutation das häufigste mu- ciated protein 4]) eine zweite – bei Melanomen unabhän-
tierte Onkogen beim malignen Melanom darstellt und in gig vom BRAF-Mutationsstatus – wirksame Therapieopti-
50% dieser Tumoren nachweisbar ist, spielt sie therapeu- on zur Verfügung steht. So wurden für die Kombinations-
tisch eine überragende Rolle. Dabei ist die Kombination behandlung aus PD-1 und CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren
von BRAF- und MEK-Inhibition („mitogen activated extra- ein 4-Jahres-PFS von 37% und ein OS von 53% berichtet
cellular kinase“) effektiver als die BRAF-Inhibition allein. [3].
Durch die zusätzliche Gabe eines MEK-Inhibitors (Trame-
tinib oder Cobimetinib) zu einem BRAF-Inhibitor (Dabra- Studienziel und -design Aus den beiden prospektiv ran-
fenib oder Vemurafenib) soll eine frühe Resistenzentwick- domisierten Therapiestudien COMBI-d [1] und COMBI-v
lung durch eine Reaktivierung der MAPK-Kaskade und ei- [2], welche eine Kombinations-TT mit Dabrafenib (150 mg
ne paradoxe Aktivierung dieser Signalwege in gesunden 2-mal täglich) und Trametinib (2 mg täglich) gegen den da-
Zellen ohne Mutation des BRAF-Gens vermieden werden. maligen Standard einer alleinigen BRAF-Inhibition mit ent-
Klinisch führt die kombinierte Inhibition zu einer Erhöhung weder Dabrafenib [1] oder mit Vemurafenib [2] etablierten,
des Ansprechens (komplette und partielle Remissionen) von wurden die Patienten in den experimentellen Armen lang-
51% auf ca. 65%, zu einer Verdoppelung der Dauer des fristig nachbeobachtet und zusammengefasst analysiert. Die
Ansprechens, zu einer Verlängerung des progressionsfrei- Studienmedikation wurde bis zum Progress oder Auftreten
en Überlebens (PFS) und zu einer Steigerung des Gesamt- inakzeptabler Toxizität weitergeführt. Beide Studien rekru-
überlebens („overall survival“, OS) ohne schwerwiegende tierten zwischen 2012 und 2013 weltweit behandlungsnai-
Nebenwirkungen [1, 2]. Zwar zeigt diese Kombinations- ve Patienten mit nichtresektablen oder primär metastasier-
TT beeindruckende Ansprechraten bei 2/3 der Patienten, ten Melanomen mit BRAF-Mutationen. Die Kollektive sind
doch war bislang unklar, wie viele Patienten die Thera- gut vergleichbar, in beiden Studien betrug das mediane Al-
ter ca. 55 Jahre. Knapp über die Hälfte der Patienten war
männlich, fast 90% hatten eine V600E-Mutation, 33–40%
Originalpublikation Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D et al eine initial erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), ungefähr
(2019) Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in
metastatic melanoma. N Eng J Med (online first). https://doi.org/
75% zeigten eine viszerale Metastasierung und bei fast der
10.1056/NEJMoa1904059 Hälfte der Patienten waren mindestens 3 Organsysteme be-
troffen. In den ersten Analysen waren sehr ähnliche An-
Prof. Dr. med. R. M. Hermann
hermann@strahlentherapie-westerstede.com
sprechraten für die Kombinations-TT mit 10–13% vollstän-
digen Remissionen (CR) und 51–56% partiellen Remissio-
1
Zentrum für Strahlentherapie und Radioonkologie, nen (PR) gesehen worden [1, 2]. Die Verträglichkeit der
Mozartstr. 30, 26655 Westerstede, Deutschland Kombinations-TT war gut und vergleichbar mit der alleini-
2
Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie, gen BRAF-Inhibition. Wegen Toxizität brachen 9–13% die
Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland Therapie ab; bei 25–33% wurde eine Dosisreduktion und
KStrahlenther Onkol (2019) 195:940–942 941
bei 49–55% temporäre Therapieunterbrechung notwendig Kommentar
[1, 2]. Dabei wurde meist Dabrafenib bei Fieber tempo-
rär abgesetzt und nach 24 h Fieberfreiheit wieder einge- Die Therapie des malignen Melanoms ist ein klinisch
leitet. Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinations- hochdynamisches Gebiet, in welchem in den letzten Jahren
TT waren Fieber (53%), Übelkeit (35%), Diarrhoe (32%), entscheidende therapeutische Durchbrüche gelungen sind.
Schüttelfrost (31%), Fatigue (29%), Kopfschmerzen (29%), Noch Ende der 1990er Jahre erzielte eine Hochdosis-Inter-
Erbrechen (29%) und Hautausschlag (22%; [2]). Gutarti- leukin-2-Behandlung bei primär metastasierten Patienten
ge Hauttumoren (Papillome) waren selten im Vergleich zur in ca. 16% ein Ansprechen (davon nur 6% vollständige
alleinigen BRAF-Inhibition (2%). Plattenepithelkarzinome Remissionen) und ein 5-Jahres-OS von maximal 18% [4].
der Haut wurden nur bei 1% gefunden [2]. Nach Abbruch Diese Raten konnten in den letzten Jahren kontinuierlich
der Studienmedikation wurden die meisten Patienten mit gesteigert werden. Bei BRAF-mutierten metastasierten
Ipilimumab weiterbehandelt. Melanomen wurde zunächst die zielgerichtete Therapie
mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib) etabliert. Aufgrund
Ergebnisse Es wurden 563 Patienten (211 aus COMBI-d, der schnellen Resistenzentwicklung zeigte sich die Kom-
352 aus COMBI-v) mit einem medianen Follow-up von bination mit MEK-Inhibitoren als überlegen, ohne die
22 Monaten nachbeobachtet. Bei Abschluss der Nachbeob- Nebenwirkungen der Behandlung zu steigern [1, 2].
achtung erhielten noch 9 bzw. 11% der Patienten die Stu- Parallel wurde die Immuntherapie mit Ipilimumab re-
dienmedikation. Nach Abbruch der Studienmedikation be- volutioniert. Durch diesen monoklonalen Antikörper gegen
kamen 53% der Patienten andere onkologische Behandlun- CTLA-4 wurde ein OS nach 3 Jahren von 26% und nach
gen, insbesondere Immuntherapien. Das PFS betrug medi- 10 Jahren von 20% beschrieben [5]. Die Einführung der
an 11,1 Monate und zeigte eine langfristige Plateaubildung PD-1-Inhibition erwies sich mit einem 5-Jahres-OS von
bei ca. 20% nach 4 und 5 Jahren (5-Jahres-PFS 19 %). 34% als noch wirksamer [6]. Die derzeit besten Thera-
Bei Studienende nahmen noch 88% der langfristigen pro- pieergebnisse der Immuntherapie werden mit der Kombi-
gressionsfreien Patienten die Studienmedikation ein. Das nation beider Checkpoint-Inhibitoren erzielt. Für die Be-
mediane OS betrug 25,9 Monate. Auch hier bildete sich handlung mit Ipilimumab und Nivolumab wurden in Check
nach 4 Jahren mit 37 % und nach 5 Jahren mit 34 % ein Mate 067 ein 4-Jahres-PFS von 37 % und ein OS von 53 %
Plateau aus. In der multivariaten Analyse waren folgende berichtet [3]. Das mediane PFS betrug 11,5 Monate [7].
Faktoren mit einem verlängerten PFS und einem verbes- Die häufigste Toxizität dieser Therapie bestand in Hautre-
serten OS assoziiert: höheres Alter, weibliches Geschlecht, aktionen (62%), die häufigsten Grad-3/4-Toxizitäten fanden
BRAF-V600E-Mutation, besserer Allgemeinzustand (AZ), sich im Gastrointestinaltrakt (15%). Interessanterweise be-
normwertige initiale LDH und weniger als 3 befallene Or- trug das 3-Jahres-OS für die BRAF-mutierten Melanome
gansysteme. So zeigten Patienten mit einem initial norma- in dieser Studie 68% bei einem PFS von 40% [7]. Da-
len LDH-Spiegel und gleichzeitig weniger als 3 befallenen mit liegen die Ergebnisse der kombinierten Immuntherapie
Organsystemen ein 5-Jahres-PFS von 31% und ein OS von numerisch oberhalb der Ergebnisse der Kombinations-TT
55%. Eine CR erreichten 109 Patienten (fast 20 % aller aus den zitierten COMBI-Studien. Allerdings gibt es zur-
Patienten). Diese war mit deutlich verbesserten Langzeit- zeit noch keine Studiendaten, die BRAF-mutierte Patienten
ergebnissen und mit langanhaltender Progressionsfreiheit direkt zwischen der Kombinations-TT und der kombinier-
assoziiert (5-Jahres-OS 71 %, PFS 49 %). Das mediane ten Checkpoint-Inhibition randomisiert hätten. Die optimale
Ansprechen bei CR betrug 36,7 Monate. Ein Therapiean- Behandlungssequenz ist noch unbekannt, insbesondere da
sprechen (CR und PR) zeigten 68% der Patienten. Vor dem nach einer Resistenzentwicklung auf die Kombinations-TT
Nachweis einer Progression brachen 23% der Patienten mit die Immuntherapien weiterhin Wirksamkeit zeigen – und
einer CR und PR die Studienmedikation ab. Ohne Medi- umgekehrt.
kation betrug dann die mediane Zeit bis zur Progression In der klinischen Praxis ist die primäre Behandlung der
3,7 Monate. BRAF-mutierten nichtresektablen metastasierten Melano-
me sowohl mit der Kombinations-TT als auch mit der kom-
Schlussfolgerungen der Autoren Die First-line-Behandlung binierten Immun-Checkpoint-Inhibition möglich. Bei ho-
nichtresektabler oder metastasierter Melanome mit einer hem Remissionsdruck aufgrund großer Tumorlast könnte
BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation führt mit einer kom- bei vermeintlich schnellerem Ansprechen die Kombinati-
binierten BRAF- und MEK-Inhibition zu einem 5-Jahres- ons-TT bevorzugt werden. Allerdings liegen – wie oben
OS bei ca. 1/3 der Patienten. schon ausgeführt – keine prospektiven Daten vor, die ein
solches Vorgehen rechtfertigen würden. Nach der hier kom-
mentierte Studie stellt dieses Kollektiv allerdings genau die-
jenigen Patienten dar, die nur mit einer kürzeren Dauer des
K942 Strahlenther Onkol (2019) 195:940–942
Ansprechens und recht früher Resistenzentwicklung auf die gel + weniger als 3 befallene Organsysteme: 5-Jahres-
Kombinations-TT rechnen müssen. Insbesondere Patienten PFS 31% und OS 55%) ein deutlich verlängertes PFS
mit initial niedrigerer Tumorlast hatten eine gute Chance, und verbessertes OS.
eine CR unter der Kombinations-TT zu erfahren und zeig- Der Wert einer Sequenzierung dieser besprochenen Dop-
ten ein 5-Jahres-PFS von fast 50% und ein OS von ca. 70%. pelblockade mit der wahrscheinlich mindestens so effek-
Deshalb ist die Weiterentwicklung der Kombinations-TT tiven therapeutischen Alternative der doppelten Immun-
durch eine Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibito- Checkpoint-Blockade (PD-1 und CTLA-4) ist derzeit
ren sinnvoll. Ein Vorziehen der Immuntherapie in die Pri- noch nicht geklärt.
märbehandlung zur Vertiefung und Verlängerung des An- Aufgrund radiosensibilisierender Effekte wird bei der
sprechens auf die Kombinations-TT ist konzeptionell plau- Bestrahlung von Patienten, die unter BRAF- und/oder
sibel. Solche Ansätze werden derzeit prospektiv randomi- MEK-Inhibition stehen, eine Einnahmepause der Me-
siert geprüft, z. B. in COMBI-i ([8]; Ergänzung von Da- dikation von mindestens 3 Tagen vor bis 3 Tage nach
brafenib und Trametinib mit dem PD-1-Antikörper Spar- fraktionierter RT und 1 Tag vor und 1 Tag nach stereo-
talizumab) oder TRILOGY ([9]; Ergänzung von Vemura- taktischer RT empfohlen.
fenib und Cobimetinib mit dem PD-L1-Antikörper Atezo- Robert Michael Hermann, Westerstede, und
lizumab). Nach der Publikation dieser Studien sollte eine Hans Christiansen, Hannover
bessere Stratifizierung der Patienten und Sequenzierung der
verschiedenen Therapieoptionen möglich werden. Interessenkonflikt R.M. Hermann und H. Christiansen geben an, dass
Aus strahlentherapeutischem Blickwinkel sind mögliche kein Interessenkonflikt besteht.
radiosensibilisierende Effekte der BRAF- und MEK-Inhi-
bitoren wichtig (Überblick in [10]). Insbesondere bei „Oli-
goprogression“, also einem beginnendem Wirkungsverlust Literatur
der systemischen Behandlung, kann durch die Radiothe-
rapie (RT) die Tumorkontrolle wiederhergestellt werden, 1. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al (2014) Combined BRAF
and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma.
ohne dass eine Umstellung der an den anderen Metastasen- N Engl J Med 371:1877–1888
lokalisationen noch wirksamen Systemtherapie notwendig 2. Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al (2015) Improved over-
wäre. Durch simultane Applikation von BRAF-Inhibitoren all survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib.
und RT wird das Risiko einer Hauttoxizität Grad 3, aber N Engl J Med 372:30–39
3. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al (2018) Nivolumab
auch einer generellen Verdickung (Cutis verticis gyrata) ge- plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in
steigert [10]. Hinsichtlich anderer Organsysteme kann ein advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a mul-
erhöhtes Risiko für viszerale Toxizität (Darmperforation, ticentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19:1480–1492
Leber- und Lungenblutungen) nicht ausgeschlossen wer- 4. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP et al (1999) High-dose recom-
binant Interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma:
den. Deshalb wird von der Eastern Cooperative Oncology analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin On-
Group (ECOG) eine Einnahmepause der Medikation min- col 17:2105–2116
destens 3 Tage vor bis 3 Tage nach fraktionierter RT und 5. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C et al (2015) Pooled analysis
1 Tag vor und 1 Tag nach stereotaktischer RT empfohlen. of long-term survival data from phase II and phase III trials of
ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol
Weiterhin wird eine EinzeldosisStrahlenther Onkol (2019) 195:943–944
https://doi.org/10.1007/s00066-019-01505-x
LITERATUR KOMMENTIERT
Relevanz stereotaktischer ablativer Strahlentherapie bei systemisch
metastasierten Patienten
Carsten Nieder1
Online publiziert: 13. August 2019
© Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019
Fragestellung und Hintergrund Patienten mit einer metas- Überlebens) und stratifiziert nach Anzahl der Metastasen
tasierten Tumorerkrankung können dank zahlreicher neu- (1–3 vs. 4–5 Metastasen). Die SABR-Fraktionierung war
er Erkenntnisse über die Tumorbiologie und -immunologie von der Lokalisation und Größe der Metastasen abhängig.
sowie in den letzten Jahren neu zugelassener Medikamente Systemische Behandlungen wurden vor SABR für 4 Wo-
oftmals erheblich besser therapiert werden als früher. Den- chen pausiert, ansonsten konnten sie individuell angepasst
noch schreitet die Erkrankung unter vielen der aktuell ver- zur Anwendung kommen. Neue Metastasen durften im Ver-
fügbaren systemischen Behandlungen irgendwann fort. Es lauf nach SABR wieder stereotaktisch bestrahlt werden. Im
ist mehrfach postuliert worden, dass eine zusätzliche Lokal- Kontrollarm war bei entsprechender klinischer Indikation
therapie aller bekannten Tumormanifestationen dieses Risi- auch eine konventionelle palliative Strahlentherapie erlaubt.
ko der Progression günstig beeinflussen könnte, insbeson- Die Studie wurde nach vollständiger Rekrutierung im Au-
dere wenn keine diffusen Mikrometastasen vorliegen und gust 2016 geschlossen.
wenn nur wenige Makrometastasen detektierbar sind. Die
Oligometastasierung als potenziell heilbares Stadium wurde Ergebnisse Weniger als 10 % der Patienten in beiden Ar-
in der vorliegenden prospektiven Studie, die eine stereotak- men hatten 4–5 Metastasen. Im Kontrollarm war der häu-
tische ablative Strahlentherapie (SABR) untersuchte, wie figste Primärtumor im kolorektalen Bereich lokalisiert
folgt definiert: maximal 5 Metastasen (3 davon in einem (27 %), im SABR-Arm in der Prostata (21 %). In beiden
Organ), kontrollierter Primärtumor [1]. Armen waren die Metastasen häufig in der Lunge bzw.
im Skelett lokalisiert (jeweils über 30 %). Das mediane
Material und Methodik Es wurde eine internationale, ran- Überleben im SABR-Arm betrug 41 Monate, verglichen
domisierte Multizenterstudie der Phase II mit dem Über- mit 28 Monaten im Kontrollarm (p = 0,09). Das mediane
leben als primärem Endpunkt durchgeführt. Einschlusskri- progressionsfreie Überleben wurde von 6 auf 12 Monate
terien waren guter Allgemeinzustand (Eastern Cooperative verbessert (p = 0,001). Die Kontrollrate der initial beste-
Oncology Group 0–1), definitive Behandlung des Primärtu- henden Metastasen war ebenfalls im SABR-Arm besser
mors vor mindestens 3 Monaten und multidisziplinäre Beur- (75 % vs. 49 %; p = 0,001). Allerdings wurden auch mehr
teilung der Eignung für die Studie. Patienten mit 1–3 Hirn- Nebenwirkungen vom Grad 2 oder höher registriert (29 %
metastasen ohne extrakranielle Metastasen konnten nicht vs. 9 %; p = 0,026), wie z. B. Schmerzen, Dyspnoe oder
eingeschlossen werden, ebenso wenig wie Patienten mit Fatigue. Drei Patienten verstarben an SABR-relatierten
malignem Pleuraerguss. Die Randomisierung erfolgte im Nebenwirkungen. Systemische Therapien wurden etwa
Verhältnis 1:2 (33 Kontroll- und 66 SABR-Patienten, unter gleich häufig eingeleitet (58 % im Kontrollarm, 52 % im
der Annahme eines um 6 Monate verlängerten medianen SABR-Arm).
Originalpublikation Palma DA, Olson R, Harrow S et al (2019) Schlussfolgerung der Autoren Eine stereotaktische Strah-
Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care lentherapie verbesserte das Überleben in einem Umfang,
palliative treatment in patients with oligometastatic cancers
(SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet
der dem primären Studienendpunkt entsprach.
393:2051–2058
Prof. Dr. med. Carsten Nieder
carsten.nieder@nlsh.no
Kommentar
1
Dept. of Oncology and Palliative Medicine, Nordland Die Studie wurde, anders als große Phase-III-Studien, nicht
Hospital Trust, P.O. Box 1480, 8092 Bodø, Norwegen mit dem statistischen Signifikanzlevel von α = 0,05 geplant
K944 Strahlenther Onkol (2019) 195:943–944
und erreichte ihren primären Endpunkt mit p = 0,09. Das Fazit
mediane Überleben wurde über die erwarteten, zusätzli-
chen 6 Monate hinaus verbessert. Dieser Effekt erscheint Die publizierten Daten stützen die schon seit längerem pos-
in Anbetracht der verbesserten Kontrollrate im SABR-Arm tulierten Hypothesen zur Wichtigkeit der Erkennung und
auch plausibel, wenn man davon ausgeht, dass eine echte optimalen Behandlung von oligometastasierten Maligno-
Oligometastasierung vorlag, bei der das Progressionsmus- men. Im SABR-Arm der Studie waren die Resultate viel-
ter nicht durch neue Metastasen dominiert wird, die nur versprechend und die Tatsache, dass die Ergebnisse in der
zum Zeitpunkt der Inklusion noch nicht erkennbar waren. Zeitschrift The Lancet publiziert wurden, unterstreicht die
Es erscheint möglich, dass die Patientenselektion in Zu- Relevanz der aktuellen Entwicklung hin zur Integration ab-
kunft noch verbessert werden kann, da sowohl die Bildge- lativer Lokaltherapien in die multimodalen Konzepte bei
bung als auch die Entwicklung anderer Biomarker weiter systemisch metastasierten Patienten.
fortschreiten [2, 3]. Die rechtzeitige Exklusion von Pati- Carsten Nieder, Bodø, Norwegen
enten mit Pseudo-Oligometastasierung wäre auch insofern
wünschenswert, als die ablative Therapie klinisch relevan- Interessenkonflikt C. Nieder gibt an, dass kein Interessenkonflikt be-
te Nebenwirkungen verursachen kann. Das eingeschlossene steht.
Patientenkollektiv war letztlich sehr heterogen und von Pa-
tienten mit 1–3 Metastasen dominiert. Details zur Intensität
und Sequenz der systemischen Therapien konnten leider Literatur
nicht ausgewertet werden. Außerdem haben sich die Kon-
zepte seit dem Studienende im August 2016 bei einigen 1. Palma DA, Olson R, Harrow S et al (2019) Stereotactic ablati-
ve radiotherapy versus standard of care palliative treatment in pa-
Primärtumoren schon wieder weiterentwickelt. Unter die- tients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a random-
sen Aspekten ist den Autoren zuzustimmen, die weitere und ised, phase 2, open-label trial. Lancet 393:2051–2058
größere Studien für die häufigsten Primärtumoren und auch 2. Pitroda SP, Weichselbaum RR (2019) Integrated molecular and
für Patienten mit mehr als 3 Metastasen anregen. Für das clinical staging defines the spectrum of metastatic cancer. Nat Rev
Clin Oncol. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0220-6
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom zeigen die Ergebnis- 3. Winkelmann MT, Clasen S, Pereira PL, Hoffmann R (2019) Lo-
se der randomisierten Phase-II-Studie von Gomez et al. in cal treatment of oligometastatic disease: current role. Br J Radi-
dieselbe Richtung, allerdings wurde die Verbesserung hier ol:20180835. https://doi.org/10.1259/bjr.20180835
im Setting der Konsolidierung nach initialer systemischer 4. Gomez DR, Tang C, Zhang J et al (2019) Local consolidative
therapy vs. maintenance therapy or observation for patients with
Therapie erzielt [4]. Momentan stehen wir noch am Anfang oligometastatic non-small-cell lung cancer: Long-term results of
einer vielversprechenden Entwicklung, die aber durch sys- a multi-institutional, phase II, randomized study. J Clin Oncol
tematische Fortsetzung der begonnenen Forschungsprojek- 37:1558–1565
te noch viel zu einer Verbesserung der Patientenversorgung 5. Hoerner-Rieber J, Duma M, Blanck O et al (2017) Stereotactic
body radiotherapy (SBRT) for pulmonary metastases from renal
beitragen kann. In diesem Rahmen gibt es auch Bestre- cell carcinoma—a multicenter analysis of the German working
bungen, die erforderliche SABR-Dosis für unterschiedliche group “Stereotactic Radiotherapy”. J Thorac Dis 9:4512–4522
Metastasen und Histologien besser zu definieren [5].
KStrahlenther Onkol (2019) 195:945–948
https://doi.org/10.1007/s00066-019-01503-z
LITERATUR KOMMENTIERT
Stereotaktisch ablative Bestrahlung als Standardtechnik beim NSCLC
im Stadium I bestätigt
Markus Hecht1 · Rainer Fietkau1
Online publiziert: 13. August 2019
© Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature 2019
Hintergrund und Ziel Beim nicht-kleinzelligen Bronchi- normofraktioniert mit Einzeldosen von 2 Gy bis zu einer
alkarzinom (NSCLC) wird im Stadium I seit einigen Jahren Gesamtdosis von 66 Gy; alternativ konnte mit Einzeldosen
die stereotaktische ablative Bestrahlung als Alternative zur von 2,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 50 Gy bestrahlt
Operation durchgeführt. Es gibt im Stadium I allerdings werden. Es erfolgte eine Randomisation 2:1 zugunsten der
noch keinen Nachweis, dass die stereotaktische ablative stereotaktischen Bestrahlung. Primärer Endpunkt war die
Bestrahlung der herkömmlichen, normofraktionierten Be- lokale Tumorkontrolle gemäß RECIST 1.0 Kriterien.
strahlung gleichwertig oder sogar überlegen ist. In der
CHISEL-Studie (TROG 09.02) sollten diese beiden Ver- Ergebnisse Zwischen Dezember 2009 und Juni 2015 wur-
fahren beim NSCLC im Stadium I verglichen werden. den 101 Patienten in 14 Zentren in Australien/Neuseeland
Hypothese der Studie war eine Überlegenheit der stereo- randomisiert. Es wurden 66 Patienten auf den Stereota-
taktischen Bestrahlung gegenüber der normofraktionierten xie-Arm und 35 Patienten auf den konventionellen Arm
Bestrahlung hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle. randomisiert. Das mediane Follow-up betrug 2,6 Jahre im
Stereotaxie-Arm und 2,1 Jahre im konventionellen Arm.
Patienten und Methoden Einschlusskriterien für diese im Ein lokaler Tumorprogress wurde bei 14 der 66 Patien-
Lancet Oncology veröffentlichte Phase-III-Studie waren ten im Stereotaxie-Arm (14 %) und 11 der 35 Patienten
Patienten mit einem histologisch gesicherten NSCLC im im konventionellen Arm diagnostiziert (31 %). Dieser Un-
Stadium I (T1-T2a N0 M0). Das Staging basierte auf terschied war hoch signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,32;
einer 18F-Fluorodesoxyglucose-(FDG-)Positronenemissi- 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,13–0,77; p = 0,0077). Das
onstomographie (PET). Alle Patienten waren entweder Gesamtüberleben nach 2 Jahren betrug für den Stereota-
aus internistischen Gründen inoperabel oder hatten die xie-Arm 77 % und den konventionellen Kontrollarm 59 %.
Operation abgelehnt. Patienten mit zentral sitzenden Tu- Auch beim Gesamtüberleben war der Vorteil zugunsten der
moren wurden nicht eingeschlossen. Im Prüfarm wurde stereotaktischen Bestrahlung signifikant (HR 0,53; 95 %-
eine Dosis von 54 Gy in 3 Fraktionen mit stereotaktischer KI 0,30–0,94; p = 0,027). Relevante Nebenwirkungen im
Technik appliziert. Tumoren mit weniger als 2 cm Ab- Stereotaxie-Arm waren eine Dyspnoe vom Grad 4 sowie
stand zur Thoraxwand erhielten 48 Gy in 4 Fraktionen. sieben Grad-3-Nebenwirkungen. Im Kontrollarm traten nur
Die Dosis wurde auf den Referenzpunkt verschrieben; zwei Grad-3-Nebenwirkungen auf.
die 95 %-Isodose musste das Planungszielvolumen (PTV)
zu 100 % umschließen. Die Bestrahlung erfolgte zwei- Schlussfolgerung der Autoren Bei Patienten mit einem in-
mal wöchentlich. Im Kontrollarm erfolgte die Bestrahlung operablen, peripher gelegenen NSCLC im Stadium I ist
die stereotaktische ablative Bestrahlung einer normofrak-
Originalpublikation Ball D, Mai GT, Vinod S et al; TROG 09.02 tionierten Bestrahlung hinsichtlich lokaler Tumorkontrolle
CHISEL investigators (2019) Stereotactic ablative radiotherapy überlegen. Die Rate an relevanten Nebenwirkungen wird
versus standard radiotherapy in stage 1 non-small-cell lung durch die stereotaktische Bestrahlung nicht erhöht. Die ste-
cancer: a phase III, open-label, randomised controlled trial.
Lancet Oncol 20:494–503
reotaktische ablative Bestrahlung sollte für diese Patienten
die Therapie der Wahl sein.
PD Dr. med. Markus Hecht
markus.hecht@uk-erlangen.de
1
Universitäts-Strahlenklinik Erlangen,
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,
Universitätsstraße 27, 91054 Erlangen, Deutschland
K946 Strahlenther Onkol (2019) 195:945–948
Kommentar Bestätigung entweder durch FDG-PET oder histologische
Sicherung erforderlich. Wenn dies nicht möglich war, er-
Die traditionelle Standardtherapie des NSCLC im Stadi- folgte eine unabhängige Beurteilung durch einen zweiten
um I ist die Operation. Bei älteren Patienten oder Patien- Radiologen. Zusammenfassend wurden alle denkbaren
ten mit pulmonalen oder kardialen Vorerkrankungen bzw. Möglichkeiten der Qualitätskontrolle genutzt, um qualitativ
Einschränkungen hat jedoch die Operation ein hohes Ri- hochwertige Daten zu generieren.
siko. Für diese Patienten stellt die stereotaktische abla- In CHISEL wurde eine ähnliche Patientenzahl (101 Pa-
tive Bestrahlung eine nebenwirkungsarme Therapieoption tienten) wie in der SPACE-Studie randomisiert. Die Patien-
mit hohen lokalen Tumorkontrollraten von etwa 90 % dar tengruppen waren hinsichtlich Raucherstatus und Tumor-
[1]. Solche Tumorkontrollraten wurden bisher bei der her- stadium (T-Kategorie) ausgeglichen. Im Stereotaxie-Arm
kömmlichen normofraktionierten Bestrahlung nicht beob- waren tendenziell mehr Adenokarzinome (48 % vs. 40 %)
achtet. Ein direkter Vergleich von stereotaktischer ablativer und weniger Plattenepithelkarzinome (33 % vs. 46 %). Wie
Bestrahlung und konventioneller fraktionierter Bestrahlung oben erwähnt, war die Studie sowohl hinsichtlich des pri-
wurde beim NSCLC im Stadium I bisher nur in der skandi- mären Endpunkts (lokale Tumorkontrolle) als auch des se-
navischen SPACE-Studie durchgeführt [2]. In der SPACE- kundären Endpunkts (Gesamtüberleben) positiv. Durch die
Studie wurde die stereotaktische Bestrahlung mit 66 Gy in HR von 0,32 wird klar, dass das Risiko eines lokalen Tu-
3 Fraktionen innerhalb einer Woche durchgeführt. Die Do- morprogresses durch die stereotaktische Bestrahlung auf
sis am Rand des PTV betrug allerdings nur 3 × 15 Gy (68 %- ein Drittel – verglichen mit der konventionellen Fraktio-
Isodose). Im Kontrollarm wurden 70 Gy konventionell frak- nierung – abgesenkt werden kann. So konnte die Studie
tioniert über 7 Wochen appliziert. Es wurden 102 Patienten trotz der relativ geringen Patientenzahl hoch signifikante
randomisiert. Die SPACE-Studie hatte eine auffällige nied- Ergebnisse liefern.
rige lokale Tumorkontrollrate im Stereotaxie-Arm von nur Im Gegensatz zur SPACE-Studie zeigt die CHISEL-Stu-
70 % verglichen mit 59 % im konventionellen Arm. Hin- die auch einen Überlebensvorteil zugunsten der stereotakti-
sichtlich progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberle- schen Bestrahlung. Ein Schwachpunkt der CHISEL-Studie
bens ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Weite- ist allerdings, dass im konventionellen Arm neben dem Be-
re möglicherweise entscheidende Schwächen der SPACE- strahlungsschema 2 Gy bis 66 Gy auch das Schema 2,5 Gy
Studie sind das Fehlen der histologischen Sicherung bei bis 50 Gy möglich war. Der Vergleich der Enddosis von
einem Drittel der Patienten sowie des FDG-PET ebenfalls 66 Gy (23 Patienten) mit 50 Gy (10 Patienten) in einer Ana-
bei einem Drittel der Patienten. Zudem war der Allgemein- lyse post hoc ergibt eine möglicherweise bessere lokale
zustand bei einem Viertel der Patienten deutlich reduziert Kontrolle im 66 Gy-Arm (HR 0,78; 95 %-KI 0,17–3,68;
(ECOG 2). p = 0,76). Hinsichtlich der Nebenwirkungsrate ergaben sich
Im Gegensatz dazu erfolgte bei der CHISEL-Studie aber keine relevanten Unterschiede in beiden Patienten-
eine aufwendige Qualitätskontrolle: Beim Patientenein- gruppen. Die Analysen zur Lebensqualität mit dem QLQ-
schluss war die histologische Sicherung obligat und alle C30-Fragebogen erbrachten auch keine signifikanten Un-
Patienten erhielten ein FDG-PET. Hinsichtlich des All- terschiede.
gemeinzustands durften nur Patienten mit ECOG 0–1 Nebenbei zeigt die CHISEL-Studie auch, dass durch ein
eingeschlossen werden. Der Einschluss zentraler Tumo- konsequentes Staging mit FDG-PET isolierte regionäre Re-
ren war nicht möglich. Die Tumoren mussten mindestens zidive minimiert werden können. Dieser Punkt ist insbeson-
1 cm vom Mediastinum und 2 cm von der Bifurkation dere beim Vergleich mit der Operation wichtig, da bei dieser
bzw. dem Lappenbronchus entfernt sein, um die Stereo- ja eine Lymphknotendissektion erfolgt. Isolierte regionäre
taxie sicher durchführen zu können [3]. Zudem erfolgte Rezidive traten so in der Studie lediglich bei 3 Patienten
eine aufwendige Qualitätskontrolle sämtlicher Schritte der im Gesamtkollektiv auf (3 %). Aufgrund dieser niedrigen
Strahlentherapie. regionären Rezidivrate scheint die Behandlung der media-
Bevor sich ein Studienzentrum an der Studie beteili- stinalen Lymphknoten im Stadium I verzichtbar zu sein.
gen konnte, musste eine stereotaktische Bestrahlung an
einem sich bewegenden Lungenphantom erfolgreich be-
standen werden. Für die Bestrahlungsplanung war eine Fazit
vierdimensionale Computertomographie (4D-CT) vorge-
schrieben. Alle individuellen Bestrahlungspläne mussten Die Daten der CHISEL-Studie stützen die gepoolte Ana-
vor Behandlungsbeginn zentral begutachtet und freigegeben lyse der prospektiven Studien STARS und ROSEL, in de-
werden. Auch im Nachsorgezeitraum wurde Qualitätsma- nen die stereotaktische Bestrahlung mit den Ergebnissen
nagement betrieben. Um z. B. eine radiogene Fibrose nicht der Operation vergleichbar effektiv ist, bei insgesamt aber
fälschlicherweise als Progress zu interpretieren, war eine geringerer Toxizität [4]. Wegen ihrer hohen Qualität liefert
KStrahlenther Onkol (2019) 195:945–948 947
die Studie trotz relativ geringer Patientenzahl eine klare Literatur
Evidenz für die Überlegenheit einer stereotaktisch ablati-
ven Bestrahlung gegenüber einer konventionell fraktionier- 1. Timmerman R, Paulus R, Galvin J et al (2010) Stereotactic body
radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA
ten Bestrahlung beim NSCLC im Stadium I. Die verbes- 303:1070–1076
serte lokale Tumorkontrolle überträgt sich auch in ein ver- 2. Nyman J, Hallqvist A, Lund JA et al (2016) SPACE—a randomized
bessertes Gesamtüberleben. Auch wenn die stereotaktische study of SBRT vs conventional fractionated radiotherapy in medi-
Bestrahlungstechnik beim NSCLC im Stadium I bereits in cally inoperable stage I NSCLC. Radiother Oncol 121:1–8
3. Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C et al (2006) Excessive
vielen Zentren als Standard eingeführt ist, liefert diese Stu- toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereo-
die nochmals die Evidenz für die Überlegenheit dieses Ver- tactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage
fahrens. lung cancer. J Clin Oncol 24:4833–4839
Markus Hecht und Rainer Fietkau, Erlangen 4. Chang JY, Senan S, Paul MA et al (2015) Stereotactic ablative ra-
diotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell
lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet On-
Interessenkonflikt M. Hecht und R. Fietkau geben an, dass kein Inte- col 16:630–637
ressenkonflikt besteht.
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