Demenz: Vaskuläre Demenz und Tauopathien

Demenz: Vaskuläre Demenz
und Tauopathien (FTD, CBD,
          PSP)
     Prof. Dr. phil Helmut Hildebrandt
     Klinikum Bremen-Ost, Neurologie
     Universität Oldenburg, Psychologie

Mögliche vaskuläre Demenz: Quantifizierbar gemessenes dementielles
  Syndrom und mindestens eines der folgenden Kriterien:
   Anamnestische Hinweise auf einen einzelnen ischämischen Insult ohne
      eindeutige zeitliche Beziehung zum Beginn des dementiellen
      Syndroms oder:
   Morbus Binswanger, für den alle der folgenden Punkte erfüllt sein
      müssen:
        früh einsetzende Harninkontinenz ohne hinreichende urologische
           Erkrankung oder Gangstörung ohne hinreichende periphere
           Erkrankung
        vaskuläre Risikofaktoren
        ausgedehnte Veränderungen der weißen Substanz in der
           bildgebenden Diagnostik

Kriterien, die für wahrscheinliche vaskuläre Demenzen erfüllt sein
   müssen:
    Klinisch diagnostiziertes dementielles Syndrom (quantifizierbar und
       reproduzierbar durch neuropsychologische Tests),
    Hinweise auf zwei oder mehr ischämische Infarkte (Anamnese,
       neurologische Untersuchung, Bildgebung) oder Auftreten eines
       einzelnen Infarkts mit einer eindeutigen zeitlichen Beziehung zum
       Auftreten des dementiellen Syndroms,
    Hinweis auf mindestens einen Infarkt außerhalb des Kleinhirns

Unterstützende Kriterien der VD
Unterstützung einer wahrscheinlichen vaskulären Demenz:
   Hinweise für multiple Infarkte in Hirnregionen, die für das Gedächtnis
      verantwortlich sind
   Anamnese für transitorisch-ischämische Attacken
   Anamnese für vaskuläre Risikofaktoren
   Erhöhte Hachinski-Ischämieskala

Klinische Hinweise, die möglicherweise mit einer vaskulären Demenz
   assoziiert sein könnten, aber nicht gesichert sind:
    Frühes Auftreten von Gangstörungen und Harninkontinenz
    Veränderungen periventrikulär und im Marklager in der T2-gewichteten
      MRT, die über die Altersnorm hinausgehen
    Fokale Veränderungen in der Elektrophysiologie (EEG, evozierte
      Potenziale) oder den funktionellen Bildgebungen

Aufgaben:
Gedächtnis (AVLT)
und visuelle Suche
in Form von
Line cancellation
und Ausstreichen
von Quadraten mit
zwei verschieden
gerichteten Strichen.

Sensitivität und
Spezifizität von
neuropsychologischen
Tests zur Trennung von
VaD und gesunden
Personen.
C. A. DE JAGER,1 E.
HOGERVORST, M.
COMBRINCK, M. M. BUDGE:
Psychological Medicine, 2003,
33, 1039–1050.

Neuropsychiatrische Symptome bei
  VD: Kognition und Läsionslast

Fallvorstellung
• 84 Jahre alter männlicher Patient,
  verheiratet, 9 Jahre Volksschule, drei 3
  Jahre Berufsausbildung
• Gangverschlechterung in den letzten
  Monaten
• Zur neuropsychologischen Untersuchung
  angemeldet mit Hinweis Verdacht auf
  Demenz
• Phonologische Wortflüssigkeit bei T-Wert
  von 41
                             jöst

CERAD-Testung
                             1                                             Verbale Flüssigkeit

                             1                                             Boston Naming Test

                             1                                             Mini-Mental Status
C E R A D - V a ria b le n

                      4                                                    Wortliste Gedächtnis

                      5                                                    Wortliste Abrufen

                      6                                                    Wortliste - Intrusionen

                      7                                                    Savings Wortliste (%)

                      8                                                    Diskriminabilität (%)

                      9                                                    Konstruktive Praxis

                10                                                         Konstruktive Praxis Abrufen

                    11                                                     Savings Konstruktive Praxis (%)

                        -4,00    -3,00   -2,00   -1,00     0,00    1,00   2,00        3,00           4,00
                                                         z-Werte

Frage zum Fall
• Welche Argumente sprechen für eine
  vaskuläre Demenz?
• Gibt es auch Gegenargumente?
• Was unterscheidet das Bild einer
  Alzheimer Demenz von dem einer
  vaskulären Demenz?
• Generell: Indikatoren für eine vaskuläre
  Demenz sind?

Patient mit vaskulären Läsionen und kognitiver Beeinträchtigung

AD vs. VD
• VD sollte im Nachweis immer auch auf MRT Diagnostik
  gestützt werden
• Generell gilt, dass Verlangsamung bei einfachen
  Aufgaben nicht zu Symptomen der AD zählt (jedenfalls
  nicht im frühen Stadium), VD dagegen häufig zu
  Verlangsamung führt speziell auch in visueller Suche
• VD ist immer wahrscheinlich, wenn es deutliche
  Seitendifferenzen gibt (Inkompatibilität, visuelle Suche,
  Neglekt-Test der TAP)
• VD Patienten sind häufig durch Negativsymptomatik
  gekennzeichnet, zudem leicht reizbar, AD Patienten
  eher durch Ängstlichkeit und Unruhe
• Behandlung durch Sekundärprophylaxe und evtl.
  Pirazetam bzw. Amantadin

Formenkreis der FTD
• Tauopathien
  – Morbus Pick
  – Verhaltensvariante der FTD
  – Primär Progressive Aphasie
  – Semantische Demenz
  – Progressive supranukleäre Paralyse
  – Kortikobasale Degeneration

Clinical, pathologic and genetic spectrum of frontotemporal lobar degeneration
   (FTLD). bvFTD = behavioural-variant frontotemporal dementia; CBD = corticobasal
   degeneration; FTLD-ALS = FTLD with amyotrophic lateral sclerosis; FTLD-TAU =
   FTLD with tau-positive inclusions; FTLD-FUS = FTLD with fused in sarcoma (FUS)-
   positive inclusions; FTLD-TDP = FTLD with TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)-
   positive inclusions; MAPT = microtubule-associated protein tau; PGRN =
   progranulin; PNFA = progressive nonfluent aphasia; PSP = progressive
- 16 -
   supranuclear palsy; SD = semantic dementia.

Einteilung der neurodegenerativ-demenziellen
                         Erkrankungen

- 17 -

Frontotemporale
Demenz

Klinische DD der FTD:
Verhaltensauffälligkeiten
(incl. motorischer
Disinhibition)
und Störungen der
Sprachproduktion bzw.
Sprachrezeption

Sprachvarianten der FTD
• Primäre progressive Aphasie:
  Störung der Flüssigkeit der Sprache bei erhaltener
  Sprechfähigkeit; Schwierigkeiten in der Grammatik
  (Verben und Funktionswörter),
  Wortfindungsstörungen. Sprachverständnis über
  längere Zeit in Ordnung, wird aber später einbezogen.
  Spätform: Mutismus
• Semantische Demenz:
  Flüssige Sprache bei inhaltsleerer Aussage. Verlust
  des Wissens um Wortbedeutungen, nicht der Wörter.

Liquor
• FTD gehört zur Gruppe der Tauopathien also
  ist Tau bei der FTD im Liquor erhöht, Beta-
  Amyloid aber nicht verringert, wobei die
  Befundlage heterogen ist (auch weil es
  unterschiedliche neuropathologische Formen
  der FTD gibt).
• Deswegen wird das quantitative Verhältnis
  von Tau zu Beta-Amyloid häufig als sensitiv
  für die Abgrenzung der AD genommen.
• Aber: bei der präsenilen Form der AD findet
  sich erhöhtes Tau und nicht immer
  verringertes Beta-Amyloid.

Gruppe
           AD         F01_03    NPH      Amn_MCI    n_Amn_MCI
tau_prot        663       449     245        416          387
beta_amy   432,0        653,4    762,5      659,1        828,3

McMillan et al.,
 Dement. Geriat.
 Cogn. Disord, 2004

Hirnatrophie bei 29
FTD Patienten mit
einem MMS von 20:
(A) semant. Demenz
(B) Pr.progr.Aphasie
(C) Fehlerkontrolle &
Verhalten

Alle drei Subtypen
beeinträchtigt in
Benennleistung aus
CERAD-NP.

Motorische und visuelle Proben?

Sprache

Neuropsychologische     Gedächtnis
DD AD und FTD

Nur per
    Autopsie
   gesicherte     Sprache
      Fälle
von entweder
 AD oder FTD
    (Klinisch
      beste
   Diagnostik
 liegt zur Zeit
bei unter 90 %
 Genauigkeit)

  Rascovsky,
Neurology, 2002

Journal of Neurology, 2005

Results: CERAD-NP Wordlist Savings

             120
                                                           n.s.
             100

                                           **
             80
Percentage

                                 **
             60

             40

             20

              0
                         AD           Fronto-subcortical             NPH   VaD
                                                    Patient groups
                   ** p < 0.01

Experimental Task:
Naming + incidential Recognition
            Recognition of one from three similar items

Naming

                                 or

16 Items
                      Rejection of similar items
                          16 plus 9 Trials

Results: False recognitions task
                         Omissions

                         False recognitions

                   **
                        **
                             **

     ** P < 0.01

Verhaltensauffälligkeit

Eher wenige Patienten (20/20),
      aber gut gematcht

DD FTD vs. AD
• Relativ bessere Rekognitionsleistung und
  Lernleistung als freier Abruf, höhere
  Verbesserung bei semantischer Hilfe, keine
  Wiedererkennensfehler, wohl aber Intrusionen
• Wortfindung generell beeinträchtigt
• Differenz Zahlenspanne
• Reaktionswechseltest der TAP beeinträchtigt
• Verhaltensauffälligkeit: Reizbarkeit, Ungeduld,
  sozialer Rückzug, Enthemmung, keine
  Ängstlichkeit, keine Einsicht

Behandlung
• Pharmakologisch kein Nachweis erbracht, nur bei
  PPA versuchsweise Einstellung auf Pirazetam (bei
  gleichzeitiger intensiver kognitiver Therapie)
• Funktionell: nur Einzelfallberichte, die aber zeigen,
  dass bei PPA der sprachliche Abbau evtl.
  verzögert werden kann
• Symptomatisch: Einsatz von Neuroleptika möglich
  bei Verhaltensauffälligkeiten, stellt aber immer
  eine Minderung der Lernleistung dar. Besser
  Sedierung durch Antidepressivum

Isbrecht

       Fallvorstellung (10.03.08)
• 62 jähriger Patient (selbständiger Leiter
  Autoverkaufsabteilung)
• Fadenverlust, Merkfähigkeitsstörung, Wortfindungsstörung
• Etwas Logorrhoe, BDI: 5
• Lurija HP und FEP leicht auffällig
• Sem.WF: PR12, phon.WF T:31, Sprachverstehen o.B.
• CVLT: Lernen grenzwertig; SFR PR1; LFR PR1; Reco: PR
  10
• Stadtplan: T: 49; WMR Logisch PR5 & PR13
• Zahlenspanne: vorw: PR20; rückw: PR< 13
• Geteilte Aufmerksamkeit: o.B.
• Weitere Verschlechterung der Wortfindung und der
  Sprachleistung im Sommer 2008
• MCI mit Verdacht auf FTD zur amb. Neuropsychologie und
  TK Geriatrie

Zustand 16.11.2009
• TK Geriatrie (Pirazetam plus intensive
  neuropsychologische Therapie)
• CVLT: alle Leistungen unauffällig; Stadtplan leicht
  auffällig
• TAP Arbeitsgedächtnis und Reaktionswechsel
  unauffällig
• TAP geteilte und Inkomp. unauffällig
• FEP noch auffällig
• Phonologische WF unauffällig, Boston
  grenzwertig, Kopfrechenleistung herabgesetzt

Fragen zur FTD
• Welche Varianten unterscheidet man?
• Wo liegen die neuroanatomischen
  Korrelate für diese Varianten?
• Worin bestehen die differenzial-
  diagnostischen Unterschiede zur AD?
• Was wird die FTD von der LBD
  unterscheiden?

Progressive
supranukleäre
Paralyse

Corticobasale
Degeneration

Kernzeichen des CBS
• Asymmetrisches hypokinetisch-rigides Parkinson-
  Syndrom
• Alien-Limb-Syndrom
• Apraxie
• Extremitäten-Dystonie
• Reflexmyoklonus
• Halte- und Intentionstremor
• Kortikale Sensibilitätsstörung (Astereognosie)
• Okulomotorikstörungen
• Progrediente Aphasie
• Progredientes dementielles Syndrom

CBD
• Gehört als Syndrom (CBS) zu den „Parkinson
  plus“ Erkrankungen (neben Multisystematrophie
  und der progressiven supranukleären Paralyse)
• Als ätiologische Einheit (CBD) gehört es zu den
  Tauopathien und damit eben nicht zur
  Parkinsonerkrankung, die zu den
  Alphasynucleinopathien oder Lewy Körperchen
  Erkrankungen gehört.
• Trotzdem gehören Symptome des Morbus
  Parkinson zu den Kerncharakteristiken des CBS

Kortikobasale Degeneration –
 Syndrom und Erkrankung

Sensibilitätsstörung
• Taktile Unterscheidungsfähigkeit
  (Ortsdiskrimination, Fingeragnosie,
  „Gerstmann Syndrom“)
• Visuelle Extinktion, Neglekt, Aspekte des
  Balint Syndroms
• Hinweis auf parietale Dysfunktion

Proc Natl Acad Sci USA. 1999 August 3; 96(16): 9444–9448.

Test „Benutzung neuer Werkzeuge“

Tests zum semantischen Wissen
  BORB

                                      Object Decision
                                      • 29 von 32 richtig (Kontrolle: 27,9)

        Item Match                                       Associative Match
• 31 von 32 richtig (Kontrolle: 32)                  • 26 von 30 richtig (Kontrolle: 29,6)

Performance of the 3 patients (DJE and IF, semantic dementia and temporal lobe
atrophy; FL, corticobasal degeneration and parietal lobe atrophy) and a group of
10 age- and education-matched controls on (i) naming of 20 familiar objects, (ii)
three tests of functional semantic knowledge involving the matching of a picture of
each of the same objects to another item used for the same purpose (n = 20 per
test, chance = 20/60); (iii) demonstrating the usage of the 20 items; and (iv)
performance on the novel tool task. The pale blue shading represents the range of
scores of the 10 controls on each task.

Besonderheit des demenziellen
       Syndroms bei CBD
• Persönlichkeitsveränderung
• Störung exekutiver motorischer
  Funktionen - auch auf der motorisch
  geringer betroffenen Seite
• Perseverationen
• Einschränkung der Urteilskraft
• Erhöhte Ablenkbarkeit
• Apathie
• Enthemmung

Frau ForV
• Zunehmende Stürze (zumeist nach hinten)
• Verschlechterung des Sprechens bzw. der
  Artikulation
• Unsicherheit der rechten Körperseite
• Unwillkürliche Bewegungen und Fremdheit
  gegenüber dem rechten Arm
• Keine vertikale Blickparese
• Rigor rechter Arm
• Apraxie rechter Arm
• Intakte Sensibilität

Alter                       68                                                       z-
                                                                                     W
Geschlecht                   w                                   Skalen               e
                                                                   wer    Maxim       r
Ausbildung (Jahre)           8         Testresultate                  t     um        t

U-sdatum:            07.07.2010   1    Verbale Flüssigkeit          11        -   -1,44

Diagnose:             V.a. CBD    2    Boston Naming Test           14       15   0,13

                                  3    Mini-Mental Status           20       30   -4,78

                                  4    Wortliste Gedächtnis         14       30   -2,33

                                  5    Wortliste Abrufen             5       10   -1,17

                                  6    Wortliste - Intrusionen       1        -   -0,70

                                  7    Savings Wortliste (%)       71%    100%    -0,75

                                  8    Diskriminabilität (%)       75%    100%    -3,00

                                  9    Konstruktive Praxis           5       11   -3,07
                                       Konstruktive Praxis
                                  10      Abrufen                    5       11   -1,03
                                       Savings Konstruktive
                                  11       Praxis (%)             100%    100%    1,34

DD zu anderen
neurodegenerativen Erkrankungen

Film zu PSP?

Oder Durchsprechen des
 Anamnesebogens zur
Rekapitulation der Folien?

PSP und
Mittelhirn

             Image above shows an axial T2-weighted image
             shows the atrophy of the midbrain tegmentum.

Image above shows the comparison between axial view of midbrain MRI of
PSP (left) and normal (right). Image obtained from [ref12]. I personally do no
think it look like the three circle of Mickey mouse symbols.

Image above shown a T2-weighted
MRI image of the brain, the selective
atrophy of midbrain with preservation
of pons (divided by the black line).

                                        Image above shows the
                                        T1-weighted for comparison

Image above shows Hummingbird sign with comparison of normal midsagittal view MRI.