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Neue Ansätze im Glaukomscreening
Augenklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Friedrich E. Kruse
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Katja Kara (geb. Pelz)Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 24. August 2021
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter/in: Prof. Dr. Robert Lämmer
Prof. Dr. Martin HerrmannFür meine Familie
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................................. 4
1 Zusammenfassung ....................................................................................................................... 1
1.1 Hintergrund und Ziele........................................................................................................... 1
1.2 Material und Methoden ........................................................................................................ 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen ........................................................................................ 2
1.4 Schlussfolgerungen .............................................................................................................. 3
2 Einleitung ....................................................................................................................................... 4
3 Literaturverzeichnis .................................................................................................................... 14
4 Publikationen ............................................................................................................................... 25
5 Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................................. 26
6 Danksagung ................................................................................................................................ 271 Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Die Pathogenese des primären Offenwinkelglaukoms (POWG) ist noch nicht
vollständig aufgeklärt, sodass sich hier weitere Untersuchungen, aus denen
sich auch neue Ansätze in Screening und Therapie ergeben können, lohnen.
Ebenso beschäftigt sich diese Arbeit mit der Erkennung von
Glaukomerkrankungen in Entwicklungsländern, in denen sich die
medizinische Versorgung stark von der der westlichen Länder unterscheidet.
Der Diagnose Glaukom liegen ein erhöhter intraokularer Druck (IOD), eine
veränderte Morphologie der Papille und perimetrisch messbare
Gesichtsfelddefekte zugrunde. Neben Funduskopie und optischer
Kohärenztomographie sind perimetrische Messungen wichtig. In
Entwicklungsländern haben große Teile der Bevölkerung nur
eingeschränkten Zugang zu medizinischer Versorgung. Vor allem in diesen
Fällen ist eine schnelle und kostengünstige Methode Gesichtsfelddefekte zu
erkennen wünschenswert. Hier wurde die Möglichkeit mit Bagolini
Streifengläsern glaukomatöse Gesichtsfelddefekte entdecken zu können,
geprüft. Außerdem wurden kürzlich agonistische Autoantikörper (agAAk),
welche den ß2-adrenergen Rezeptor aktivieren, in Patienten mit primärem
Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension gefunden, und mit dem IOD
in Verbindung gebracht. Deshalb wurde eine Quantifizierung der ß2-agAAk
im Serum von Patienten mit Glaukomverdacht, primärem und sekundärem
Glaukom durchgeführt.
1.2 Material und Methoden
90 Personen aus dem Erlanger Glaukomregister (ISSN 2191-5008, CS-2011.
ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT00494923) wurden mithilfe der Bagolini
Streifengläser einem Konfrontationsgesichtsfeldtest unterzogen (10 gesunde
Probanden, 17 Patienten mit okulärer Hypertension (OHT), 31 Patienten mit
präperimetrischem primären Offenwinkelglaukom (präPOWG), 16 Patienten
1mit Normaldruckglaukom (NDG) und 16 Patienten mit POWG. Alle
Probanden durchliefen eine standardisierte ophthalmologische
Untersuchung, inklusive Spaltlampen-Biomikroskopie, Funduskopie und
Goldmann Tonometrie. Zusätzlich wurde eine standard weiß-weiß Perimetrie
und eine Vermessung der retinalen Nervenfaserschicht und der Papille
durchgeführt.
Außerdem durchliefen Patienten mit okulärer Hypertension (n=33),
präperimetrischem POWG (n=11), POWG (n=28) und sekundärem
Offenwinkelglaukom (SOWG) (n=11) eine standardisierte ophthalmologische
Untersuchung, u.a. mit Octopus G1 Perimtrie und Morphologie. 25 gesunde
Probanden dienten als Referenzgruppe. Aus dem Serum gewonnene IgG
Proben wurden mithilfe eines funktionellen Bioassays auf ß2-agAAk
überprüft.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Alle Gesunden, die OHT Patienten und 96% der präPOWG Patienten zeigten
normale Bagolini Testergebnisse. Bei 74% der NDG Patienten und 73% der
POWG Patienten ergaben sich pathologische Bagolini Testergebnisse. Die
Spezifität für Patienten mit normalem Gesichtsfeld betrug 98%, bei einer
Sensitivität von 73-80%. Gesichtsfelddefekte führten zu veränderten Bagolini
Testergebnissen, wobei lokalisierte Gesichtsfelddefekte zu 78% (NDG) und
80% (POWG) mit Bagolini Streifengläsern entdeckt wurden.
In der Untersuchung der Serumproben wurde eine Änderung der
Schlagfrequenz von. spontan schlagenden gezüchteten neonatalen Ratten-
Kardiomyozyten getestet. Dabei gingen wir von einem Schwellenwert von 1,6
Schlägen/15 sek aus. Im Serum der Referenzgruppe wurden keine ß2-
agAAk entdeckt. Bei POWG und OHT Patienten wurde eine auf 4,1 ± 2,2
Schläge/15 sek und 3,7 ± 2,8 Schläge/15 sek erhöhte Schlagrate
nachgewiesen (p> 0.05). Glaukompatienten mit (POWG) und ohne (prä-
POWG) Gesichtsfelddefekte unterschieden sich nicht (prä-POWG 4,4 ± 2,6
Schläge/15 sek, POWG 4,1 ± 2,0 Schläge/15 sek, p > 0,05). Patienten mit
SOWG erreichten durchschnittliche Schlagraten von 4,7 ± 1,7 Schläge/15
sek (p >0,05). ß2-agAAk konnten in 73% der Patienten mit OHT, 82% mit
2prä-POWG, 82% mit POWG und 91% mit SOWG nachgewiesen werden (p <
0,001). Die klinischen Messwerte korrelierten nicht mit der Schlagrate (p >
0,05).
1.4 Schlussfolgerungen
Glaukombezogene Gesichtsfelddefekte können im Konfrontationstest mit
Bagolini Streifengläsern erkannt werden. Diese schnelle, einfach
durchzuführende und günstige Methode kann als Bedsidetest angewendet
werden und eignet sich als Screening Methode in Entwicklungsländern.
Die in den Serumproben gefundene stabile ß2-agAAk Seropositivität der
Patienten mit OHT, prä-POWG, POWG und SOWG lässt eine grundlegende
Rolle von ß2-agAAk im Frühstadium der Pathophysiologie des Glaukoms
vermuten, und stellte sich als neuer Marker heraus, der alle Patienten mit
erhöhtem IOD erkennt, unabhängig von Glaukomstadium und –entität.
32 Einleitung
Das Glaukom ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung weltweit [1].
Die Zahl der Betroffenen liegt derzeit zwischen 60 und 70 Millionen [1, 2, 3]
und wird bis 2040 auf etwa 111,8 Millionen geschätzt [1]. Der Begriff
Glaukom umfasst eine Gruppe von Optikusneuropathien, bei der das
progressive Absterben von Nervenfasern des Sehnervs zu irreversiblen
Gesichtsfeldausfällen bis hin zur völligen Erblindung im Endstadium führen
kann. Das tückische an der Erkrankung ist, dass die Einschränkungen in der
Peripherie beginnen und sich schleichend, meist über viele Jahre bis
Jahrzehnte [4], bis in das zentrale Gesichtsfeld hineinziehen, wobei die
zentrale Sehschärfe meist bis zum Schluss erhalten bleibt. Die in der
Peripherie auftretenden Ausfälle werden vom Gehirn ergänzt (sog. „filling-in“
Phänomen) und sind dem Patienten deshalb nicht bewusst, sodass er oft bis
ins fortgeschrittene Stadium keine Symptome wahrnimmt. Außerdem
bestehen keine anderen Symptome, wie zum Beispiel Schmerzen, die als
Warnsignal dienen könnten. Aufgrund dieser späten Wahrnehmung der
Gesichtsfeldausfälle, stellen sich die Patienten häufig erst mit
fortgeschrittener Erkrankung in der Sprechstunde vor. Da die Schäden
irreversibel sind, ist dann trotz umgehend eingeleiteter Therapie keine
Verbesserung sondern maximal eine starke Verlangsamung des
Krankheitsverlaufs möglich. Wohl wegen dieses oft unbemerkten Verlaufs
sind Schätzungen zufolge, allein in den USA, einem Land mit hohen
medizinischen Standards, etwa die Hälfte der Glaukomfälle unentdeckt [5]
[6]. Ziel eines standardisierten Glaukomscreenings ist es also, Patienten in
einem frühen Stadium, noch bevor Beschwerden auftreten, entdecken zu
können, um ein Fortschreiten bis hin zu lebenseinschränkenden
Sehbeeinträchtigungen nach Möglichkeit zu verhindern.
In der Einteilung unterscheidet man zwischen Glaukomformen mit offenem
und geschlossenem Kammerwinkel. Das primäre Offenwinkelglaukom
(POWG), mit noch nicht komplett aufgeklärter Pathogenese, ist mit ca. 74%
die häufigste Form [2], welche deshalb auch in dieser Arbeit behandelt
werden soll. Der größte Risikofaktor, und momentan auch
Haupttherapieansatz, ist ein erhöhter Augeninnendruck. Dieser schädigt
4durch mechanischen Druck die Nervenfasern des Sehnervs und lässt sie
absterben [7]. Wohingegen anfangs ein erhöhter Augeninnendruck als
wichtigstes diagnostisches Kriterium des POWG galt, hat sich ein Wandel hin
zu einer differenzierteren Diagnosestellung ergeben [8]. Auch ein
fortschreitender Sehnervenschaden mit normalen Augeninnendruckwerten,
ein sogenanntes Normaldruckglaukom, sowie Patienten mit erhöhten
Druckwerten, aber ohne konsekutiven Nervenschaden, genannt okuläre
Hypertension, werden beobachtet. Dementsprechend führt die alleinige
Betrachtung eines Augendrucks über 21 mmHg zur Diagnosestellung zu
einer Sensitivität von gerade einmal 47,1%, bei einer Spezifität von 92,4%
[9]. Von der vereinfachten Sichtweise hoher Augeninnendruck = Glaukom
muss deshalb abgesehen werden [10, 11]. Stattdessen erfolgt die
Diagnosestellung mittlerweile anhand von mehreren Faktoren, wie
verschiedenen Tests zur Beurteilung der Morphologie und Funktionalität des
Sehnervs, und dem intraokularen Druck (IOD) [12]. Die regelmäßige
Wiederholung der durchgeführten Tests ist wichtig, da erst hier eine
eventuelle Progression der Befunde zu erkennen ist [11]. Aber auch eine
Diagnosestellung, die zwingend bereits vorhandene Gesichtsfeldausfälle
beinhaltet scheint bereits veraltet, da sich ein Schaden des Sehnervs schon
vor manifesten Ausfällen zeigt [13]. Die Glaukomklassifikation wurde
dementsprechend um das sogenannte präperimetrische Glaukom ergänzt.
Trotz intensiver Forschung, ist der Hauptbehandlungsansatz für das POWG
noch immer die medikamentöse und/oder operative Reduzierung des
Augeninnendrucks [4]. Dies gilt ebenso für das Normaldruckglaukom (NDG)
[14] sowie für die okuläre Hypertension (OHT) [15], welche unbehandelt ein
Risiko von 9,5% in 60 Monaten aufweist in ein POWG überzugehen [15].
Mittlerweile gibt es eine ganze Reihe an Tests um die Morphologie und
Funktionalität des Sehnervs zu beurteilen, aber leider keinen einzigen der,
isoliert betrachtet, eine eindeutige Diagnose zulässt [12, 16, 10]. Daher
müssen die Befunde mehrerer Untersuchungen immer in der
Zusammenschau und auch im zeitlichen Verlauf betrachtet werden, um eine
sichere Diagnose stellen zu können. Dies ist jedoch zeit- und
kostenaufwendig und verlangt eine entsprechende Erfahrung des
5Untersuchers. Screeningtests für die breite Bevölkerung sollten im Gegenteil
aber möglichst zeit- und kostenarm und darüber hinaus einfach durchführbar
und auswertbar sein. Dies ist beim Glaukom bisher leider nicht gelungen [10,
17, 18, 19]. 2013 veröffentlichte die U.S. Preventive Task Force eine
Stellungnahme zum Thema Glaukomscreening, worin geschlussfolgert
wurde, dass zum gegenwärtigen Stand der Wissenschaft keine eindeutige
Einschätzung des Schaden-Nutzen-Risikos eines Glaukomscreenings in der
Primärversorgung möglich sei, und somit auch keine Empfehlung dafür oder
dagegen ausgesprochen werden kann [12]. Die American Academy of
Ophthalmology empfiehlt Glaukomvorsorgeuntersuchungen
dementsprechend nur in Bevölkerungsgruppen mit Risikofaktoren, wie zum
Beispiel Alter, Glaukom in der Familienanamnese und bestimmter
Abstammung (etwa Afroamerikaner und Lateinamerikaner) [20]. Dieser
Empfehlung schließen sich auch der Berufsverband der Augenärzte
Deutschlands e.V. und die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft in Ihrer
Leitlinie an, und empfehlen ab dem 40. Lebensjahr eine Untersuchung zur
Glaukomfrüherkennung alle 3 Jahre, bei weiteren Risikofaktoren auch
häufiger [21]. Derzeit bekannte Risikofaktoren für das POWG umfassen
erhöhten Augeninnendruck [22, 23, 24], Alter [22, 24, 25],
Glaukomerkrankung in der Familienanamnese [23, 24, 26, 27], ethnische
Herkunft (Afrika, Lateinamerika) [28, 29, 30], Myopie [22, 31, 32, 33],
niedriger okulärer Perfusionsdruck [23, 34], dünne zentrale Hornhaut [22,
35], papilläre Hämorrhagien [36, 37] und erhöhte Cup-to-disc ratio [35].
Studien zur Geschlechterabhängigkeit erbrachten durchweg
widersprüchliche Ergebnisse [25]. Zwei Metastudien kamen zu dem
Ergebnis, dass Männer ein leicht erhöhtes Risiko haben an einem Glaukom
zu erkranken [8, 25]. Auch beim Thema Diabetes mellitus zeigt sich eine
uneinheitliche Studienlage [24, 30, 38, 39]. Neue Metastudien sprechen für
Diabetes mellitus als Risikofaktor für eine Glaukomerkrankung [40, 41]. Viele
dieser Risikofaktoren sind sehr unspezifisch und weit verbreitet, und
umfassen daher einen großen Teil der Bevölkerung.
Die Zunahme an Glaukomerkrankungen, aufgrund der alternden
Bevölkerung, führt zu steigender finanzieller Belastung des
6Gesundheitssystems [42, 43]. Die Therapiekosten steigen mit
fortschreitender Erkrankung an [44]. Eine frühzeitige Entdeckung und
erfolgreiche Therapie führt zu einer Reduzierung fortgeschrittener
Krankheitsfälle und folglich auch zur Senkung der lebenslangen
Therapiekosten [44]. Aber nicht nur auf die direkten Therapiekosten hat die
Schwere der Erkrankung Einfluss, auch die Beeinträchtigung der
Lebensqualität steigt mit fortschreitenden Einschränkungen der Sehfähigkeit
an [45, 46, 47, 48]. Die glaukomtypischen Gesichtsfeldausfälle gehen mit
einer Beeinträchtigung von Tätigkeiten des täglichen Lebens einher [49].
Ebenso steht eine Glaukomerkrankung mit Depressionen [50, 51, 52],
Angstzuständen [51, 52] und Schlafstörungen [52] im Zusammenhang.
Weiter hat sich eine Erhöhung des Sturzrisikos gezeigt [53, 54, 55, 56]. Auch
das Risiko eines Verkehrsunfalls beim Autofahren nimmt aufgrund des
eingeschränkten Gesichtsfeldes zu [55, 57]. Diese, über die direkten
Glaukomfolgen hinausreichenden, Auswirkungen führen zu einer weiteren
Belastung des Patienten sowie des Gesundheitssystems.
Steigende Patientenzahlen mit lebenseinschränkenden
Krankheitssymptomen, und damit steigende finanzielle und psychische
Belastungen lassen ein flächendeckendes, standardisiertes
Glaukomscreening, das mehr Patienten in einem frühen Stadium der
Erkrankung erkennt und die Chance ermöglicht durch frühzeitige Therapie
die vielfältigen Folgen abzuschwächen, immer wichtiger werden. Um dies
realisieren zu können, ist eine Weiterentwicklung der Screeningmethoden
und weitere Forschung über die Pathogenese dringend notwendig. Hierzu
möchte ich mit meinen Untersuchungen einen Beitrag leisten.
Schätzungen zufolge sind in weiterentwickelten Ländern etwa die Hälfte der
Glaukomerkrankungen unentdeckt [5, 58]. Diese Dunkelziffer dürfte in
Entwicklungsländern, aufgrund der schlechteren medizinischen Versorgung,
deutlich höher liegen. Wie bereits erwähnt wird die Zahl der
Glaukomerkrankungen weltweit weiter ansteigen [1]. Dabei wird ein
überproportional großer Anstieg für Afrika und Asien erwartet [1, 8]. Es wird
also gerade in Ländern, in denen es oft keinen ausreichenden Zugang zum
Gesundheitssystem gibt, einen größeren Bedarf an Versorgung geben.
7Im Gegensatz zu entwickelten Ländern, in denen sich in der
Glaukombekämpfung alles um eine möglichst frühe Diagnosestellung dreht,
zeigt sich, dass in Ländern mit niedrigem medizinischen Standard, wie zum
Beispiel Indien, aufgrund des Mangels an Augenärzten und diagnostischen
und therapeutischen Möglichkeiten [59, 60, 61], das Augenmerk beim POWG
auf Patienten mit manifesten Ausfällen gelegt werden sollte [62]. Das
bedeutet, das Erkennen von Gesichtsfeldausfällen, mit einem möglichst
einfachen, billigen und schnellen Test, ist die empfohlene Vorgehensweise
[62]. 1998 wurden von A. Jünemann et al. erstmals Bagolini Streifengläser,
ursprünglich zur Testung von Binokularität, Zyklotropie und Strabismus
verwendet, als Untersuchungsmethode für das Gesichtsfeld vorgestellt [63].
Die Arbeitsgruppe zeigte, dass damit auch eine korrekte Diagnose von
homonymer und heteronymer Quadrantenanopsie, sowie von Hemianopsie
möglich ist [63].
Ziel der ersten Untersuchung war es, herauszufinden ob auch glaukomatöse
Gesichtsfeldausfälle mit den Bagolini Streifengläsern erkannt werden
können. Hierbei zeigte sich eine Spezifität von 98% bei einer Sensitivität von
73-80%. Somit liegt die Sensitivität deutlich höher als beim; oft orientierend
am bettlägrigen Patienten durchgeführten; fingerperimtrischen
Konfrontationstest mit 37% [64]. Zwar ist bei einem Screeningtest eine
Sensitivität von 100% wünschenswert, jedoch soll dieser Test nicht als
Diagnoseinstrument verstanden werden, sondern als selektierender Test,
dem weiterführende Untersuchungen folgen müssen, ähnlich dem
guajakbasierten Stuhltest in der Darmkrebsvorsorge. Trotz dessen geringer
Spezifität von nur 5,5-57,1% [65, 66, 67], ist er etablierter Bestandteil in der
Darmkrebsvorsorge. Beiden Tests gemeinsam ist, dass sie nur Hinweise auf
ein möglicherweise bestehendes Problem geben, welches weiter abgeklärt
werden muss. Hier zeigt sich ein weiterer Pluspunkt des Tests. Da
Gesichtsfelddefekte keineswegs pathognomonisch für das Glaukom sind,
sondern Symptom vieler ophthalmologischer und auch neurologischer
Erkrankungen können durch den Test auch andere Erkrankungen entdeckt
werden. Bei einer Spezifität von 98% minimiert sich zudem der Anteil an
Überdiagnostizierung und Übertherapie.
8Die Bagolini Streifengläser bieten eine Reihe von Vorteilen, die den
angesprochenen Bedürfnissen der medizinischen Versorgung in
Entwicklungsländern entsprechen. Zum einen ist kein großer apparativer
Aufwand nötig, die benötigten Materialien passen in jede Kitteltasche und
können überall und jederzeit angewendet werden, auch bei immobilen
Patienten. Darüber hinaus sind sie kostengünstig, was gerade in diesen
Ländern einen enormen Faktor darstellt. Der Test ist für den Untersucher
einfach durchführbar und für den Patienten leicht verständlich. Das ist
wichtig, da meist keine ausreichende Versorgung mit Augenärzten
gewährleistet ist [62], und der Patientenstamm oft aus gering gebildeten
Personen besteht. Die Anwendung ist zudem schnell und nicht invasiv,
sodass sie leicht in die Routine eingebaut werden kann.
Ein anderer Ansatz führt in den Bereich der Molekularbiologie. In den letzten
Jahren gaben viele Studien Hinweise auf Faktoren auf molekularer Ebene,
welche eine Rolle in der Pathogenese des Glaukoms spielen könnten (z.B.
reaktive Sauerstoffspezies, immun-inflammatorische Reaktionsmediatoren
und spezifische pro- und antiapoptotische Moleküle) [68]. Ebenso scheint
eine gestörte Autoimmunität mit veränderten IgG Autoantikörper
Serumspiegeln eine Rolle zu spielen [69]. Bei einigen Erkrankungen, wie
etwa Morbus Basedow und Myasthenia gravis, ist die Rolle von
Autoantikörpern klar belegt. Aber es gibt auch Hinweise auf die Beteiligung
von Autoantikörpern in Erkrankungen, deren Pathogenese noch nicht
vollkommen verstanden ist.
Jüngst haben Untersuchungen die Aufmerksamkeit auf Autoantikörper gegen
beta-adrenerge Rezeptoren gelenkt. Sie scheinen in der Funktion des
Herzens eine wichtige Rolle zu spielen [70, 71]. In Tieren wurden durch sie
verursachte artriale und ventrikuläre Arrhythmien beschrieben [72, 73]. Durch
starke Vasodilatation können sie posturale Hypotension auslösen [74, 75].
Sie sind mit der Chagas Krankheit, der idiopathischen dilatativen
Kardiomyopathie und der ischämischen Herzerkrankung assoziiert [70].
Außerdem konnte im Serum von Patienten mit Alzheimer und vaskulärer
Demenz, aber auch bei Patienten, die am komplexen regionalen
Schmerzsyndrom leiden, signifikant erhöhte ß2-agAAk gefunden werden [76]
9[77, 78]. Es wurde sogar postuliert, dass das Glaukom ein signifikanter
Prädiktor für die Alzheimer Erkrankung ist [79]. Auch weitverbreitete
Erkrankungen wie Asthma bronchiale und arterielle Hypertension scheinen
mit solchen Autoantikörperveränderungen zusammenzuhängen [80, 81, 82,
83].
Trotz aller Neuerungen in der Diagnostik, ist immer noch der erhöhte
Augeninnendruck der Hauptrisikofaktor und außerdem der einzige
Behandlungsansatz in der Glaukomtherapie, weshalb dessen
Regulationsmechanismen im Zentrum des Interesses stehen. Der ß2-
adrenerge Rezeptor ist in mehreren Gewebestrukturen des Auges, die für die
Produktion und den Abfluss des Kammerwassers verantwortlich sind und so
den IOD regeln, vorhanden, unter anderem dem Ziliarkörper und dem
Trabekelmaschenwerk [84, 85]. Die Möglichkeit die Produktion des
Kammerwassers durch topisch applizierte ß-Blocker zu reduzieren, was Teil
der etablierten Glaukomtherapie ist [86, 87, 88, 89, 90], lässt eine wichtige
Rolle im Regulationsprozess vermuten. Eine Phase I Studie zeigte eine enge
Verwicklung des ß2-adrenergen Rezeptors in die IOD Regulierung durch
selektive Inhibierung der Rezeptorsynthese durch topische Applikation von
small interfering RNA, was zu einer signifikanten IOD Senkung führte [91].
Daher liegt der Schluss nahe, dass der ß2-adrenerge Rezeptor in die
Pathogenese des Glaukoms involviert ist.
Passend dazu wurden kürzlich in einer Studie Autoantikörper gegen den ß2-
adrenergen Rezeptor in 75% der Seren von Patienten mit POWG und OHT
nachgewiesen [92]. Außerdem wurde die zweite extrazelluläre Schleife
dieses G-protein gekoppelten Rezeptors als Zielstruktur identifiziert und
gezeigt, dass es sich bei den ß2-agAAk um IgG3 Isotypen handelt [92]. In
einer proof-of-principal Studie mit vier Glaukompatienten, reagierten diese
nach Behandlung mit einer unspezifischen Immunoadsorption, mit einer
transienten IOD Senkung [92].
Ziel der aktuellen Studie war es, die Quantität dieser ß2-agAAk im Serum
von Patienten mit OHT, pOWG und sOWG zu untersuchen. Dies gelang
mithilfe eines funktionellen Bioassays mit spontan schlagenden
Kardiomyozyten von neugeborenen Ratten, wobei die veränderte Schlagrate
10bei Zugabe des Patientenserums detektiert wurde. Dabei zeigte sich eine
signifikante Erhöhung der ß2-agAAk im Serum aller Patientengruppen im
Vergleich zu den Gesunden. Dass die Schlagrate sich bei allen Subgruppen,
also in verschiedenen Krankheitsstadien, von der der Gesunden
gleichermaßen unterschied, lässt eine Rolle in der frühen Pathogenese des
Glaukoms vermuten.
Um zu verstehen wie eine ß2-adrenerge Stimulation den IOD verändern
kann, muss man sich die beeinflussenden Mechanismen näher ansehen.
Wie bereits erwähnt, wird der IOD durch die Produktion und den Abfluss des
Kammerwassers gesteuert. Eine Veränderung des IOD geht von einem
Ungleichgewicht dieser beiden Vorgänge aus, welche daher eine genauere
Betrachtung verlangen.
Die Formierung des Kammerwassers findet durch aktive Sekretion im
Ziliarkörperepithel statt [93, 94], welches beta-adrenerge Rezeptoren,
vorwiegend vom ß2-Subtyp exprimiert [84, 85, 95]. Ein Hauptfaktor scheint
dabei der Na-K-Cl-Kotransport zu sein [96]. Die Untersuchung des Effekts
einer ß2-adrenergen Rezeptorstimulation auf den Na-K-Cl-Kotransporter
zeigte eine erhöhte Aktivität [87, 96], vermittelt über das cAMP second
messenger System [85], was zu einem gesteigerten Chloridtransport in die
Hinterkammer [96] und so letztendlich zu einer gesteigerten Produktion von
Kammerwasser führte [97].
Der Kammerwasserabfluss erfolgt hauptsächlich über das trabekuläre
Maschenwerk (TM), welches ebenfalls beta-adrenerge Rezeptoren,
vorwiegend vom ß2-Subtyp, exprimiert [85, 95, 98]. Die Form und Struktur
der trabekulären Balken sind wichtig, da sie die Poren, durch welche das
Kammerwasser aus dem Auge abfließt, formen [99]. Je größer die Zellen
desto kleiner die Poren und geringer der Abfluss des Kammerwassers. Auch
hier scheint der Na-K-Cl-Kotransporter wieder Einfluss zu nehmen. Man
nimmt an, dass er, mittels Ionentransport in die Zelle, der zentrale
Mechanismus in der Regulation des Zellvolumens und damit der
Durchlässigkeit der Monoschicht im trabekulären Maschenwerk ist [100, 101,
102]. Dazu passend zeigte sich durch eine Hemmung des Na-K-Cl-
Kotransporters eine Reduktion des Zellvolumens [100] und eine erhöhte
11Ausflussrate des Kammerwassers [102], sowie andersherum durch eine
Aktivierung des Na-K-Cl-Kotransporters eine Zunahme des Zellvolumens
[100] und eine reduzierte Ausflussrate des Kammerwassers [102]. Ebenso
wurden durch ß2-adrenerge Rezeptorstimulation erhöhte cAMP Level
gefunden [85, 103, 104, 105, 106], wie auch schon für den Ziliarkörper
berichtet, wo cAMP den Na-K-Cl-Kotransporter aktiviert. Für trabekuläre
Maschenwerkzellen von an Glaukom erkrankten Augen konnte ein erhöhtes
intrazelluäres Volumen sowie Unterschiede in Funktion und Expression des
Na-K-Cl-Kotransporters festgestellt werden [101].
Weiterhin wurde der ß2-Rezeptor in Perizyten, den kontraktilen Elementen
der Blutgefäße, auch in der Retina nachgewiesen [107]. Es zeigte sich eine
Isoproterenol induzierte, cAMP vermittelte, Relaxation dieser Perizyten [108]
[109], welche zudem noch spezifisch für den ß2-adrenergen Rezeptor war
[110]. Die okuläre Durchblutung ist bei Patienten mit OHT und POWG
vermindert [111, 112], auch in den frühen Krankheitsstadien, sodass
anzunehmen ist das dies ein Teil der Pathogenese und nicht nur eine Folge
der Glaukomerkrankung ist [113]. Man fand heraus, dass der Blutfluss des
Sehnervs, jenseits der Autoregulation, auch vom systemischen Blutdruck
abhängig ist, mit reduziertem Blutfluss bei niedrigerem Blutdruck [111, 114,
115].
Auch wenn eine detaillierte Aufschlüsselung der Pathomechanismen der
Glaukomerkrankung noch nicht gelungen ist, ist die Auswirkung klar, nämlich
die Schädigung der Sehnervfasern, welche progressive und nicht reversible
Gesichtsfeldausfälle verursacht. Astrozyten, aus welchen ein Großteil des
Sehnervs in der Lamina cribrosa Region besteht [116], exprimieren ß2-
adrenerge Rezeptoren [117]. In vitro Aktivierung des ß2-adrenergen
Rezeptors beeinflusst eine Reihe von Funktionen sowie die Morphologie der
Astrozyten [118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125]. Gemeinsam mit
Mikroglia formen Astrozyten die gliöse Narbe nach Nervenschäden und
Degeneration von Oligodendrozyten [126, 127, 128]. Die ß2-adrenerge
Rezeptorexpression in Astrozyten nimmt ein bis vier Wochen nach
neuronaler Schädigung stetig zu [117] und induziert außerdem Astrogliose
und Zellproliferation [129]. Dies lässt eine starke Involvierung in die zellulären
12Regulationsmechanismen bei neuronalem Schaden, welcher den Endpunkt
der Glaukomerkrankung darstellt, vermuten. Unterstützung dieser These
liefert eine in vivo Studie an Ratten, in der durch ß-adrenerge
Rezeptorantagonisten die Astrozytenhypertrophie und folgend die gliöse
Narbenbildung nach neuronaler Schädigung signifikant reduziert wurde [130].
Außerdem sind die ß2-adrenergen Rezeptoren der Astrozyten an der
Regulation des Glucose Metabolismus beteiligt [131]. Ein verschobenes
Gleichgewicht der ß2-adrenergen Rezeptoraktivität wurde mit neuronalen
Erkrankungen, vor allem mit der Alzheimer Erkrankung, assoziiert [125, 132,
133, 134]. Wie bereits erwähnt wurde die Glaukomerkrankung nicht nur mit
der Alzheimererkrankung in Verbindung gebracht, sondern sogar als
signifikanter Prädiktor für sie identifiziert [79]. Neuere Studien zeigten für die
Glaukomerkrankung auch intrakranielle neurodegenerative Veränderungen
[135, 136, 137], was dafür spricht, dass es sich hier ebenfalls um eine
neurodegenerative Erkrankung handelt [138]. Obwohl keine konkreter
Verknüpfungspunkt zwischen diesen beiden Erkrankungen beschrieben
wurde, ist eine starke Einbindung der ß2-adrenergen Rezeptoren in beide
Pathomechanismen wahrscheinlich und es wird eine Verbindung zwischen
ihnen vermutet. Der Zugang von zirkulierenden ß2-agAAk zum zerebralen
Gewebe ist unklar, könnte aber über eine durch neuronale Schädigung
gestörte Blut-Hirn-Schranke möglich sein [117]. Eine andere Möglichkeit ist
die prälaminare Region, in der Mikrogefäße des menschlichen
Sehnervenkopfes über keine Blut-Hirn-Schranke verfügen [139]. Folglich
könnten in diesem Bereich, in dem der neuronale Schaden der
Glaukomerkrankung stattfindet, zirkulierende Proteine, wie ß2-agAAk,
wirken.
Zusammenfassend bestehen 3 mögliche Ansatzpunkte für ß2-agAAk, über
die eine Involvierung in die Glaukompathogenese möglich ist: die Steuerung
des IOD, die retinochoroidale Mikrozirkulation und astrozytäre und neuronale
Degeneration.
133 Literaturverzeichnis
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