Neuropathologie der Demenzen - Jellinger KA www.kup.at/ - Krause und Pachernegg
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Neuropathologie der Demenzen
Homepage:
Jellinger KA
www.kup.at/
Journal für Neurologie JNeurolNeurochirPsychiatr
Neurochirurgie und Psychiatrie Online-Datenbank
mit Autoren-
2001; 2 (1), 7-31
und Stichwortsuche
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
DGfE 2022
60. Jahrestagung der DGfE
27.–30. APRIL 2022 l Leipzig © Jakob Fischer l shutterstock
www.epilepsie-tagung.de AbstrAct DEADlinE 09. DEzEmbEr 2021
73. Jahrestagung
Deutsche gesellschaft für neurochirurgie
abstract Deadline: 04. Januar 2022
Joint Meeting mit der griechischen gesellschaft für neurochirurgie
www.dgnc-kongress.de
K. A. Jellinger
NEURO-
PATHOLOGIE
NEUROPATHOLOGIE DER DEMENZEN DER DEMENZEN
zen samt M. Pick (ca. 10 %), pro-
Neuropathology of dementias gressive supranukleäre Lähmung und
kortikobasale Degeneration (seltene
Summary hypoxic dementias currently repre- extrapyramidale Syndrome mit De-
sent only the third most frequent menz) –, a-Synucleinopathien – De-
A definite diagnosis of dementing cause (2–8 %) and can be combind menz mit Lewy-Körpern (15–20 %),
disorders rapidly increasing in fre- with Alzheimer pathology (mixed M. Parkinson mit Demenz –, Ubi-
quency with increasing age, de- type dementia). Transmissible quitinopathien (seltene familiäre
spite the progress in clinical diag- spongiform encephalopathies, e.g. frontotemporale Demenzen mit und
nosis, is often only possible by Creutzfeldt-Jakob disease, can be ohne Motoneuronkrankheit), lobäre
morphological examination of the diagnosed by detection of patho- Atrophien ohne faßbare Marker so-
brain. During the last years, neu- genic prion proteins. Other, partly wie Chorea Huntington (Polygluko-
ropathological diagnosis and clas- treatable dementias are caused by san-Störung). Vaskulär-hypoxische
sification of these processes, due to a variety of disorders that only Demenzen rangieren heute erst an
recent biochemical and molecular rarely need neuropathological con- 3. Stelle der Demenzursachen
biological data and detection of firmation. For many dementing (2–8 %) und können mit Alzheimer-
disease specific markers, e.g. extra- disorders internationally used diag- Pathologie einhergehen (sog. Misch-
cellular and intracellular protein nostic criteria are available that typ-Demenz). Übertragbare spongi-
deposits, by modern immunohisto- enable a valid and standardized forme Enzephalopathien, wie Creutz-
chemistry and other techniques, diagnosis. These criteria and the feldt-Jakob-Krankheit, sind durch den
have strongly increased in accu- modern morphology findings in the Nachweis des pathogenen Prion-
racy. Degenerative dementias major dementia disorders are re- Proteins faßbar. Andere, teils behan-
respresenting the most frequent viewed in order to inform the clini- delbare Demenzen sind durch unter-
types include tauopathies – Alzhei- cian about the possibilites and schiedliche Erkrankungen verursacht,
mer disease and related dementias limits of neuropathological diagno- die seltener einer neuropathologi-
(60–70 %), frontotemporal demen- sis. For a better elucidation of the schen Bestätigung bedürfen. Für
tias including Pick’s disease etiopathogenesis and the course zahlreiche demenzielle Prozesse
(around 10 %), progressive supra- (prognosis) of dementing disorders, stehen international verwendete Kri-
nuclear palsy and corticobasal further clinico-pathological corre- terien zur Verfügung, die eine siche-
degeneration (rare extrapyramidal lation studies on well documented re und standardisierte Diagnose ge-
disorders with dementia) –, cases are necessary as a precondi- statten. Die morphologischen Befun-
a-synucleinopathies – dementia with tion for better treatment strategies. de bei den wichtigsten Demenzen
Lewy bodies (15–20 %), Parkin- This will need close co-operation werden in dieser Übersicht zusam-
son’s disesae with dementia-, between clinician and mengefaßt, um den Kliniker über die
ubiquitinopathies – rare familial neuropathologists. aktuellen Möglichkeiten und Gren-
frontotemporal dementias with or zen neuropathologischer Diagnostik
without motoneuron disease –, Key words: dementia-neuropatho- zu informieren. Für die Aufklärung
lobar atrophies without detectable logy, tauopathies, synucleino- der Ätiopathogenese demenzieller
markers, and Huntington’s disease pathies, vascular forms – prion Erkrankungen und ihres Verlaufes
(polyglucosan disorder). Vascular- diseases (Prognose) sind weitere klinisch-
morphologische Vergleichsstudien
an gut dokumentierten Fällen als
Voraussetzung für effiziente Thera-
den letzten Jahren durch biochemi- pien erforderlich, die einer engen
ZUSAMMENFASSUNG sche und molekularbiologische Er-
kenntnisse sowie den Nachweis
Kooperation zwischen Kliniker und
Neuropathologen bedürfen
krankheitstypischer Marker, etwa
Die eindeutige Diagnose von mit spezifischer extra- und intrazellulärer
zunehmendem Lebensalter stark Eiweißablagerungen, durch moderne
ansteigenden demenziellen Erkran-
kungen ist trotz großer Fortschritte in
immunhistochemische und andere
Techniken an Treffsicherheit stark
EINLEITUNG
der klinischen Diagnostik meist nur gewonnen. Die degenerativen De-
durch eine morphologische Untersu- menzen als häufigste Formen um- Steigende Lebenserwartung und stei-
chung des Gehirns möglich. Die fassen Tauopathien – Alzheimer- le Zunahme des Anteils älterer Men-
neuropathologische Diagnostik und Krankheit und verwandte Formen schen an der Bevölkerung führen zu
Klassifikation dieser Prozesse hat in (60–70 %), frontotemporale Demen- einem erheblichen Anstieg von De-
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NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
menzerkrankungen, die heute ein bensdekade und einer Prävalenz heit (AK) (60–70 %), gefolgt von De-
wichtiges medizinisches und sozio- ansteigend von 1,4 % in der 7. bis menz mit Lewy-Körpern (DLB) mit
ökonomisches Problem darstellen. zu 50–60 % in der 10. Dekade, wo- 15–20 % sowie selteneren Formen,
Unter Demenz versteht man eine bei sich diese in 5-Jahresabständen wie Frontotemporal-Demenzen
erworbene Störung mehrerer kogniti- verdoppelt [3–5]. (FTD), Chorea Huntington (CH),
ver Bereiche bei bewußtseinsklaren Prion-Erkrankungen (Creutzfeldt-
Patienten mit Vorwiegen von Ge- Die wichtigsten Ursachen der De- Jakob-Krankheit) u. a. Sie sind von
dächtnis- und Denkstörungen, die menzen im höheren Lebensalter sind anderen, teils reversiblen Demenzen
zur Beeinträchtigung sozialer, beruf- in Tabelle 1 ersichtlich. Man unter- (1–10 %), abzugrenzen, wie Hydro-
licher und anderer Alltagsaktivitäten scheidet primäre (80–90 %), d. h. zephalus, entzündliche Erkrankun-
führen [1, 2]. Das lebenszeitliche degenerative, vaskuläre (VaD) und gen, zerebrale Raumforderungen,
Risiko für Demenz im Alter zwischen Mischtypen (AK + VaD), sowie se- toxisch-metabolische Enzephalo-
65 und 100 Jahren beträgt 33 % für kundäre Formen im Rahmen anderer pathien u. a.
Männer und 45 % für Frauen mit Erkrankungen (10–20 %). Die häu-
einer jährlichen Inzidenz von 1–2 % figste Demenzursache in der westli- Die Diagnose von Demenzen erfor-
in der 7. bis über 4 % in der 8. Le- chen Welt ist die Alzheimer-Krank- dert ein schrittweises Vorgehen von
Tabelle 1: Klassifikation der Demenzen nach ihren Ursachen
1. Degenerative Demenzen • Primäre progressive Aphasie • Neoplastische Meningitis
(nach Biochemie) • Semantische Aphasie (paraneoplastische Enzephalitis)
a. Tauopathien e. Chorea Huntington
• M. Alzheimer (3+4-Repeat Tau-Triplet mit (CAG-Trinukleotid-Wiederholungen; 6. Hydrozephalus internus
Amyloiddepositen) Polyglukosanstörung) • Obstruktive vs. nichtobstruktive Form
• Senile Demenz vom Fibrillentyp (keine/ • Normaldruck-Hydrozephalus
seltene Amyloiddepots) 2. Vaskulär-hypoxische Demenzen
• Argyrophile Körnerkrankheit (mit/ohne • Multiinfarkt-Enzephalopathie (MIE) 7. Traumatische Formen
Alzheimer-Läsionen) • Subkortikale arteriosklerotische • Schädel-Hirntrauma und Folgen
• Progressive supranukleäre Lähmung Enzephalopathie (SAE) • Subduralhämatom
(PSP) (4-Repeat Tau-Dublette + Exon 10) • Strategische Infarktdemenz (SID) • Boxer-Enzephalopathie (Dementia
• Kortikobasale Degeneration (wie PSP) • Leukoenzephalopathie bei zerebraler pugilistica)
• Chromosom-17-gebundene familiäre Amyloidangiopathie (CAA)
Frontotemporaldemenz mit Parkinsonis- • Postanoxisch-hypoxische Enzephalo- 8. Toxische Ursachen
mus (FTDP-17) (Mutationen an Exon 9, pathie (Kreislauf-Atemstillstand) • Alkohol
10, 12, 13) • Drogen
• Familiäre progressive subkortikale Gliose 3. „Mischtyp“-Demenz • Medikamente (Psychopharmaka,
(Neumann-Cohn Kht.) (Tau-Mutation an • Kombination von Alzheimer-Krankheit Anticholinergika etc.)
Chromosom 17q21–22) und vaskulärer Enzephalopathie • Schwermetalle (Blei u. a.)
• Pick-Krankheit (3-Repeat Tau-Dublette
ohne Exon 10) 4. Infektiös-entzündliche Ursachen 9. Metabolische/nutritive Formen
• Multisystem-Tauopathie mit präseniler a) Prionen-Erkrankungen • Vitamin B1-Mangel (Wernicke Enze-
Demenz (4-Repeat Tau) (übertragbare spongiforme Enzephalo- phalopathie)
b. a-Synucleinopathien pathien) • Vitamin B12- und Folsäure-Mangel
(Erkrankungen mit Lewy-Körpern) • Creutzfeldt-Jakob Krankheit (CJD) • Schilddrüsenkrankheiten (Hypothyreose)
• Demenz mit Lewy-Körpern (DLB) • Familiäre tödliche Insomnie (FFI) • Nebenschilddrüsenkrankheiten
• M. Parkinson mit Demenz (PDD) (Hypo- oder Hyperparathyreose)
b) Virale • Cushing- und Addison-Syndrom
c. Ubiquitinopathien • HIV-Demenz • Nierenversagen (Urämie)
• Familiäre Frontotemporaldemenz (FTD) • Herpes-Enzephalitis (Residuen) • Leukodystrophien (Adreno-Leuko-
mit ubiquitinpositiven, taunegativen • Progressive multifokale Leukoenzephalo- dystrophie, metachromatische Ld., u.a.)
Zelleinschlüssen ohne Motoneuronen- pathie (PML) • Angeborene Speicherkrankheiten
krankheit (MND) • Andere (Gangliosidosen u.a.)
• Schweizer FTD-Familie mit Parkinsonis- c) Neurosyphilis (Progressive Paralyse)
mus (FTDP), ubiquitinpositive Einschlüsse 10. Psychiatrische Ursachen
d) Entmarkungskrankheiten
ohne MND • Chronische Depression
• Chronische multiple Sklerose
• Motorische Systemdegeneration mit • Chronische Schizophrenie
• Subakute sklerosierende
MND-Einschlußkörperdemenz
Panenzephalitis
(FTD + MND) (MND-Ubiquitintyp) 11. Gemischte Ursachen
d. Lobäre Atrophien 5. Zerebrale Raumforderungen • Zusammentreffen mehrerer
• Frontotemporaldemenz (ohne Pick- • Primäre Hirntumoren Erkrankungen oder Prozesse
Körper, ohne Tau-Pathologie) • Metastasen
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NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
Anamnese, neuropsychiatrischen, der meisten Erkrankungen nur durch schiedliche therapeutische Konse-
neuropsychologischen und Labor- eine neuropathologische Untersu- quenzen ergeben.
untersuchungen, die sich auf moder- chung des Gehirns an Autopsien
ne Konsensuskriterien für verschie- und/oder Biopsien möglich [11, 14]. Im folgenden wird der aktuelle Stand
dene Krankheitsgruppen stützen Letztere sind mit wenigen Ausnah- der Neuropathologie der wichtigsten
[6–10]. Die diagnostische Treffer- men mangels therapeutischer Konse- Demenzerkrankungen zusammenge-
quote dementieller Prozesse bei An- quenzen aus ethischen Gründen faßt, um den Kliniker über die mor-
wendung etablierter Kriterien und unzulässig. phologischen Klassifikationskriterien
aktueller Zusatzbefunde liegt zwi- und modernen Diagnosemöglichkei-
schen 50 % (für DLB) und 96 % (AK) Die neuropathologische Diagnostik ten zu informieren und damit zur
mit einer Sensitivität für die AK ge- demenzieller Erkrankungen hat in Verbesserung der Diagnose als
genüber anderen Demenzformen von den letzten Jahren durch die Resulta- Grundlage wirksamer Behandlungs-
63–96 % und einer Spezifität von 79– te moderner biochemischer und strategien beizutragen.
84 % [11–13]. Ähnliche Ergebnisse molekularbiologischer Forschung
zeigt eine fortlaufende Autopsieserie große Fortschritte gemacht. Die
von dementen Senioren in Wien, bei Nachweisbarkeit von für bestimmte
welcher eine Alzheimer-Pathologie in
fast 82 % und andere Demenz-
Prozesse spezifischen pathologi-
schen Eiweißablagerungen gestattet
1. DEGENERATIVE DEMENZEN
ursachen in 18 % vorlagen (Tab. 2, 3). heute eine leichtere Erkennbarkeit
Die Häufigkeit von Alzheimer-Patho- und exakte Klassifikation morpholo- Die Mehrzahl der mit oder ohne
logie in einer fortlaufenden Autopsie- gischer Syndrome, bessere Abgren- Demenz einhergehenden neurode-
serie von Patienten mit der klinischen zung klinisch-morphologisch ähnli- generativen Erkrankungen ist durch
Diagnose einer möglichen oder wahr- cher Krankheitsbilder sowie eine Ablagerungen schwer löslicher fila-
scheinlichen AK betrug 92,5 %, (semi)quantitative Erfassung und mentöser Proteine extrazellulär (seni-
jene anderer Erkrankungen nur Korrelation morphologischer Befun- le Plaques u.a.) und intrazellulär in
6,7 % (Tab. 4). de mit klinischen Daten. Markantes
Beispiel ist die Erfassung der DLB
Während sich die Klinik auf die durch den Nachweis der charakteri- Tabelle 3: Nicht-Alzheimer-Patholo-
Erfassung möglicher bzw. wahr- stischen Lewy-Körper mittels spezifi- gien bei dementen Senioren (1989–
scheinlicher Demenzursachen be- scher Marker und ihre Abgrenzung 1999)
schränkt, ist die eindeutige Diagnose von der AK, wodurch sich unter-
Vaskuläre Demenz
(MIE 22, SAE 20, SID 12) 54
Tabelle 2: Morphologische Befunde einer fortlaufenden Autopsieserie dementer Chorea Huntigton 15
Senioren (1989–1999) Frontotemporale
lobäre Degeneration 10
231 Männer/489 Frauen (Alter 54–103 Jahre) n Prozent Creutzfeldt-Jakob Kht. +
Fam. tödl. Insomnie (1) 12
„Reine“ Alzheimer-Krankheit (AK) (CERAD pos., Braak V–VI) 243 34,3 M. Parkinson + andere
AK „reiner Plaque-Typ“ (CERAD neg.) 12 1,7 Pathologien (MIE) 7
„Limbischer“/„Neurofibrillen-Typ“ AK (CERAD neg.) 28/23 51 7,2 M. Pick 5
AK + CVD (Status lacunaris/Infarkte/AH-Sklerose) 58/50/13 121 17,1 Progressive supranukleäre
AK + Hirnblutungen (Amyloidangiopathie) 20 2,8 Lähmung 3
Lewy-Körper-Variante der AK (28) Hirntumoren (Lymphome) 3
Diff. Lewy-Körper-Krankheit (26) 54 7,6 Symmetr. Ammonshornsklerose 3
AK + Parkinson-Pathologie 15 2,1 Wernicke-Enzephalopathie 3
AK + Nigraläsionen/inzidentelle Lewy-Körper (10/20) 30 4,2 Kortikobasale Degeneration 2
Mischtyp-Demenz (AK + MIE/SAE, SID) (15/5/4) 24 3,3 Posttraumatische + Boxer-
AK + andere Pathologien (Tumore, MS, ALS, MSA, PSP) 10 1,4 Enzephalopathie 4
Alzheimer-Krankheit gesamt 580 81,7 Symmetr. Ammonshorn- +
Thalamus-Sklerose 1
Vaskuläre Demenz (VaD) (MIE 22, SAE 20, SID 12) 54 7,6 Chronische HSV-Enzephalitis,
Andere Krankheiten (M. Huntigton, FTD, JCD, andere) 72 10,1 atyp. Panenzephalitis 2
Ohne pathologische Befunde 4 0,6 Multisystem-Atrophie 1
Chronische Multiple Sklerose 1
Nicht-Alzheimer-Erkrankungen gesamt 130 18,3 Ohne pathologische Befunde 4
Gesamt 710 100,0 Gesamt 130
10 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001
NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
Tabelle 4: Morphologische Diagnosen einer fortlaufenden Autopsieserie von Patienten mit klinischer Diagnose möglicher
oder wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit (AK) (1989-2000); Alter 55–103 Jahre
Neuropathologische Diagnosen n % M/F Alter ± SD
„Reine“ AK (CERAD pos.; Braak V-VI) 187 39,8 67/120 78,2 ± 9,9
AK „reiner Plaque-Typ“ (CERAD pos.) 7 1,5 1/6 81,1 ± 9,9
AK mit Hippokampussklerose 10 2,1 4/6 88,4 ± 4,4
„Limbische“ AK (CERAD neg.; Braak IV) 17 3,6 4/13 85,9 ± 6,2
„Neurofibrillen-Typ“ sen. Demenz (CERAD neg.) 26 5,5 8/26 87,8 ± 4,4
AK + zer. vask. Pathologie (Stat. lac., Infarkte) 99 21,1 22/77 83,3 ± 6,0
AK mit Hirnblutungen (Amyloidangiopathie) 10 2,1 2/8 81,7 ± 7,4
Lewy-Körper-Variante der AK (Braak V) 21 4,5 8/13 77,6 ± 7,7
Diffuse Lewy-Körper-Krankheit (Braak II-IV) 7 1,5 3/4 79,1 ± 12,4
AK mit Parkinson-Pathologie 10 2,1 8/2 77,8 ± 10,6
AK mit Nigra-Läsionen (ohne Lewy-Körper) 14 3,0 6/8 83,0 ± 6,1
AK mit inzidentellen subkort. Lewy-Körpern 12 2,5 6/6 81,3 ± 6,6
Mischtyp-Demenz (AK + Multiinfarktdem./SAE 8/1) 7 1,5 1/6 85,3 ± 5,2
AK mit anderer Pathologie (Tumore, MS, MSA) 8 1,7 0/8 79,2 ± 7,6
Alzheimer Krankheit gesamt 435 92,5 147/294 82,0 ± 6,8
Vaskuläre Demenz (SAE 3, SID 2) 5 1,1 3/2 83,6 ± 10,9
Andere Erkrankungen 26 5,6 4/22 70,2 ± 6,8
Ohne pathologische Läsionen 4 0,8 0/4 85,8 ± 3,2
Nicht-Alzheimer-Erkrankungen gesamt 35 7,5 7/28 79,7 ± 7,0
Gesamt 470 100,0 154/316 80,8 ± 6,9
Form zytoplasmatischer oder intra-
nukleärer Einschlüsse gekennzeich- Abbildung 1: Anhäufung filamentöser Proteine bei demenziellen neurodegenera-
net, deren unterschiedlicher bioche- tiven Erkrankungen. ALS/PDC: Amyotrophe Lateralskerose/Parkinson-Demenz-
mischer Aufbau für bestimmte Krank- Syndrom; MSTD: Multisystem-Tauopathie mit präseniler Demenz; DRLPA:
heiten oder Krankheitsgruppen cha- Dentatorubrale-pallidolysische Atrophie; PPND: Pallido-ponto-nigrale De-
rakteristisch und diagnostisch rele- generation
vant ist, obwohl einige Prozesse er-
hebliche Gemeinsamkeiten und
Überschneidungen aufweisen, die
zusätzliche diagnostische Maßnah-
men zu ihrer Abgrenzung erfordern.
Innerhalb dieser nach biochemi-
schen Gesichtspunkten erfolgten
Gliederung sind die Tauopathien,
a-Synucleinopathien, Ubiquitinopa-
thien und Polyglukosanstörungen am
häufigsten, während für andere, ähn-
liche Erkrankungen charakteristische
Marker bisher nicht nachweisbar
sind (Abb. 1).
1.1 Tauopathien
Diese heterogene Krankheitsgruppe
ist durch Ablagerungen des mikro-
tubulusbindenden Proteins Tau in
Nervenzellen und ihren Fortsätzen
gekennzeichnet. Mikrotubuli sind
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001 11NEURO-
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Zytoskelettbestandteile der Neurone, durch Anhäufung hyperphosphory- führen [16, 17]. Das Apolipoprotein
die am Wachstum der Neuriten und lierten Tau-Proteins in abnormen (Apo)E-Gen am Chromsom 19, das
am axonalen Stofftransport beteiligt Zelleinschlüssen nachgewiesen, wo- beim Menschen in 3 Allelformen (e2,
sind. Im Gehirn des Erwachsenen bei sich aus Hirngewebsextrakten 3 und 4) vorliegt, tritt bei sporadischen
werden unter normalen Bedingungen mittels Polyacrylamid-SDS-Gelelek- AK-Patienten mit spätem Beginn stati-
durch alternative RNS-Spaltung 6 trophorese krankheitsspezifische stisch häufiger als bei Gesunden auf
Tau-Isoformen von einem Gen am Migrationsmuster ergeben. Bei AK (ca. 40 % gegenüber 12–15 %) und
Chromosom 17q21 transkribiert und werden alle 6 Tau-Isoformen hyper- stellt damit einen Risikofaktor für die
hergestellt [14, 15]. Die Isoformen phosphoryliert mit 3 Hauptbanden AK dar; Träger eines e4-Allels (Hetero-
unterscheiden sich durch einen von 60, 64 und 69 kDa und einer zygote) haben 2- bis 4faches, solche
aminoterminalen Insert von 29 oder schwachen Bande von 72 kDa; bei mit 2 Allelen (Homozygote) 10- bis
58 Aminosäuren Länge und eine der Pick-Krankheit (PK) aggregieren 13faches Risiko, an AK zu erkranken,
carboxyterminale Tandem-Wieder- 3 Tau-Isoformen mit 2 Hauptbanden während e2 gegen die AK schützen
holung der mikrotubulibindenden von 60 und 64 kDa, bei progressiver oder ihren Beginn verzögern soll [12,
Domänen (Abb. 2A). Durch kürzlich supranukleärer Lähmung (PSP) und 18]. ApoE ist ein multifunktionales
entdeckte Mutationen im Tau-Gen kortikobasaler Degeneration (CBD) Molekül, das Einflüsse auf Ablagerung
wurde die direkte Beteiligung dieses hingegen 4-R-Tau-Isoformen (Haupt- und Beseitigung von b-Amyloid, Stabi-
Proteins an der Entstehung verschie- banden 64 und 68 kDA und Neben- lität der Mikrotubuli, intrazelluläre
dener neurodegenerativer Prozesse bande von 72 kDa). Die Frontotem- Signalvorgänge, synaptische Plastizität,
porale Demenz mit Parkinsonismus Glukosestoffwechsel, oxidativen Streß
(FTDP-17) zeigt je nach der Muta- und Regeneration hat, doch ist seine
Abbildung 2: (A) Darstellung der 6 im tionslokalisation des Tau-Gens unter- Rolle in der Pathogenese der AK noch
schiedliche Muster ähnlich der AK unklar [18].
Gehirn exprimierten Isoformen des (Tau-Triplet) oder der PSP/CBD
Tau-Proteins mit den bisher bekann- (2 Hauptbanden) (Abb. 2C). Die Morphologie der AK umfaßt
ten Exonmutationen. (B) Bisher be- (Tab. 5):
kannte Intronmutationen, die zu einer 1.1.1 Alzheimer-Krankheit
Veränderung der Spleißschnittstelle (senile Demenz vom Alzheimer-Typ) Äußerlich findet sich in fortgeschrit-
nach Exon 10 führen. (C) Schema- tenen Krankheitsstadien eine diffuse,
tische Darstellung des Migrations- Die AK als häufigste Demenzursache temporal betonte Hirnatrophie mit
musters der isolierten Tau-Filamente beginnt zwischen 40. und 90. Le- Verschmälerung der Windungen,
bei unterschiedlichen Tauopathien in bensjahr schleichend mit Einschrän- vorwiegend im mediobasalen Schlä-
der SDS-Page [Mod. nach 14, 15]. kung von Kurzzeitgedächtnis und fenlappen bzw. Hippokampus, und
Merkfähigkeit und führt über einen Erweiterung der Hirnkammern. Von
Zeitraum von 5–10 Jahren zu fort- den histopathologischen Merkmalen
schreitender Störung höherer Hirn- besitzen nur die beiden ersten dia-
leistungen, Desorientiertheit, Agno- gnostische Relevanz:
sie, Apraxie, Aphasie mit letztlich
Unfähigkeit, die Lebensbedürfnisse a) Extrazelluläre Ablagerung von bA4-
selbst zu erfüllen, und zum Tod Amyloidprotein (Ab), einem fibril-
durch Komplikationen [3, 4]. lären Peptid aus 39–43 Aminosäu-
ren mit b-Faltblattstruktur im
Die AK ist genetisch heterogen, mit Neuropil als diffuse (frühe, flaue,
familiärer Disposition in 25–40 %, wolkige, nicht-fibrilläre Ab-Depo-
aber nur rund 7 % familiären, meist site) primitive (runde, granuläre
dominant erblichen Formen mit frü- Ab-Ablagerungen, oft mit randstän-
hem Beginn (um 30.–45. Lebensjahr) digen dystrophen Neuriten),
durch Punktmutationen in den Ge- klassische oder Kokardenplaques
nen für Amyloidvorläuferprotein (zentraler Ab-Kern mit hellerem
(APP) am Chromosom 21, Präsenilin Hof und peripherem Kranz gra-
(PS) 1 und 2 am Chromosom 14 und nulärer Ab-Ablagerungen oft
1, die durch Störung der proteolyti- mit dystrophischen Neuriten) und
schen Prozessierung von APP zu „burned-out“-Plaques (Endstadien
gesteigerter Bildung des fibrilloge- aus nacktem, dichtem Amyloid-
nen, neurotoxischen Ab-42-Peptids kern) sowie in Hirngefäßen als
und dessen Ablagerung im Gehirn zerebrale Amyloidangiopathie.
12 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
b) Neuritische Zytoskelettverände- neurone führt. Verstärkte Ab-Sekre- (20a). Die Menge des löslichen Ab-
rungen durch Ablagerung von tion durch degenerierte Neurone Pools steigt bei der AK auf das Drei-
hyperphosphorylierten mikrotubu- führt zu extrazellulärer Ab-Anäufung, fache von Alterskontrollen und be-
lusassoziierten Tau-Protein-Triplets in die eine sekundäre Degeneration stimmt durch fortschreitenden Über-
Form doppelhelixartiger unlöslicher benachbarter Zellen (Neurone, gang in nichtlösliche Ab-Peptide die
Filamente, sog. paariger helikaler Astro- und Mikroglia) verursacht Schwere der Neurodegeneration
Filamente (PHF) in Nervenzellen als
Neurofibrillendegeneration (NFD), in
deren Fortsätzen als Neuropilfäden Tabelle 5: Histopathologie der Alzheimer-Krankheit – diagnostische Merkmale
(NF) und in dystrophen Nervenzel- 1. b-Amyloid-Ablagerungen
}
} 1. Zytoskelettpathologie
lendigungen um Amyloiddeposite Senile Plaques } Neurone: Neurofibrillenbündel } Paarig helikale
als neuritische Plaques. Amyloidangiopathie Dendriten: Neuropilfäden } Filamente
c) Fortschreitender Verlust von Syn- Dystrophe Neuriten: neuritische Plaques } (PHF)
apsen und Nervenzellen in Rinde
und Hippokampus infolge Schädi- }
gung des Zytoskeletts. 2. Verlust von } 2. Strategische Ausbreitung von
d) Mikrogliaaktivierung und Astro- Synapsen/Synapsenmarkern Zytoskelettläsionen
gliaproliferation [3, 11]. Allokortex (Trans/entorhinal " Hippokampus) "
" Isokortex (Assoziationsareale) "
" subkortikale Kerne
Die senilen Plaques bestehen aus
Ab, dem Produkt proteolytischer
Spaltung des transmembranösen
}
}
APP, das im Synapsenspalt lokalisiert 3. Neuronendegeneration, -verlust " Hirnatrophie
ist, axonal transportiert wird und in 4. Mikrogliaaktivierung (Immun-, Entzündungsmechanismen)
die Synapsenfunktion eingreift
[19, 20]. Es wird durch das Enzym 5. Astrogliaproliferation – Ab-Synthese oder -Abbau, reaktiv auf Neuronenverlust
a-Sekretase in der Mitte der Ab-42-
Sequenz gespalten und und der Diagnostische Marker: 1. neuritische Plaques
Amino-terminale Anteil von bAPP in (quantitativ- 2. Neurofibrillenbündel
den Extrazellularraum sezerniert. semiquantitativ) 3. Ausbreitungsmuster und Intensität neuritischer Läsionen
Anderseits wird APP durch die Enzy-
me b- und g-Sekretase an seinen
N- und C-Endigungen gespalten. Das
führt zur Bildung eines sezernierten Abbildung 3:Schema der proteolytischen Prozessierung des Ab-Vorläufer-
Ab 40 und des unlöslichen intrazel- proteins (bAPP) mit Bildung von Ab-40 und Ab-42. Die Bildung von Ab in
lulären Ab-42-Pools (Abb. 3). Im seiner gesamten Länge erfolgt durch b- und g-Sekretase-Spaltung; die bei-
normalen Altershirn werden lösliche den Typen Ab-40 und Ab-42 entstehen durch Spaltung am C-Terminal-
Ab-40- und -42-Fragmente abgela- fragment von bAPP, dem Substrat für g-Sekretase [mod. nach DR Thal et al.,
gert. Mutationen von APP-, PS1- und Acta Neuropathol 2000; 100: 608-617]
PS-2-Gen führen zu gesteigerter Bil-
dung des stärker amyloidogenen und
neurotoxischen Ab-42, das wesent-
lich an der Plaquesbildung beteiligt
ist. Ab-42-Ablagerung an Plasma-
membranen von Zellfortsätzen stellt
vermutlich die Initialphase der diffu-
sen Plaquesbildung dar, die von
amorpher und fibrillärer Ab-Deposi-
tion zwischen den Zellfortsätzen
gefolgt ist [20]. Intrazelluläre Rehl-
regulation von APP führt vermutlich
zur Anhäufung von Ab-Peptiden in
intrazellulären Kompartimenten mit
Störung des APP-Verkehrs, der durch
eine Kaskade pathologischer Vorgän-
ge zur Degeneration der Pyramiden-
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001 13NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
[21–23]. Das kürzlich entdeckte Ab- den Stützen des Zytoskeletts und hin, läßt aber auf eine durch pro-
spaltende Enzym (BACE) [24] oder Funktionsträgern des axonalen Trans- apoptotische Umgebung bedingte
Memapsin 2 [25] ist eine membran- portes, verliert, kommt es zur neuro- erhöhte Vulnerabilität der Neurone
gebundene Aspartat-Proteinase, deren nalen Degeneration [29, 30]. gegen verschiedene Noxen sowie auf
Hemmung als potentieller Hemm- langsamen Ablauf des Zelltodes durch
faktor für die Progression der AK der- Die Beziehungen zwischen Ab-Peptid- alternative Mechanismen schließen
zeit experimentell untersucht wird [26]. ablagerungen, einem zentralen Ge- und entspricht etwa der klinischen
schehen in der Entwicklung der AK Latenzzeit der AK von 10–20 Jahren
Senile Plaques treten vorwiegend in [17, 19], und der unspezifischen, [35, 37]. Während Ab-Deposite früh-
Entorhinalrinde, Hippokampus und auch bei anderen Prozessen auftre- zeitig zur Verminderung cholinerger
Großhirnrinde in einem von der Aus- tenden Tau-Pathologie sind noch Fasern in der Hirnrinde führen und
breitung der Zytoskelettveränderun- wenig geklärt: Ihre Ausbreitungsmu- gemeinsam mit frühen Tau-Proteinab-
gen nur bedingt vergleichbaren Mu- ster sind teilweise voneinander unab- lagerungen durch chronische Axon-
ster auf [27] und betreffen in fortge- hängig. Um die Ab-Plaques erfolgt in schädigung bzw. Störung des Axon-
schrittenen Stadien auch Stamm- den Neuriten die Ablagerung von transportes zur Neuronendegenera-
ganglien, Kleinhirnrinde und andere phosphorylierten Neurofilamenten als tion mit adaptativer Synapsen- und
subkortikale Strukturen. Treten neu- früheste Zytoskelettveränderung, die Axonsprossung sowie zur Bildung
ritische Plaques in größerer Zahl und von Tau-Filamenten gefolgt ist [30]. neuritischer Plaques führen [38–40],
besonders im Neokortex auf, spricht Während neuritische Läsionen mit können die von NFD betroffenen
das für eine über präklinische For- der Demenzprogression bis zu den Nervenzellen trotz starker Beladung
men hinausgehende AK. Endstadien zunehmen, zeigen Ab- mit unlöslichen fibrillären Proteinen
Plaques kaum Zunahme bzw. sogar im Mittel 20 Jahre überleben [41];
Die zerebrale Amyloidangiopathie geringe Abnahmetendenz [31]. Die jedoch bedürfen die molekularen
durch Ablagerung von Ab-40 in die fortschreitende Schädigung des neuro- Ursachen der Neurodegeneration bei
Media mittelgroßer und kleiner Arte- nalen Zytoskeletts führt zum Verlust der AK weiterer Abklärung [33–36].
rien in Meningen und Hirnrinde fin- von Nervenzellen durch „program-
det sich im Alter und bei AK, gehäuft mierten Zelltod“, wobei dessen Me- Die Entwicklung der neuritischen
bei Trägern von ApoEe2-Allelen; sie chanismen sowie die Frage ihres Ver- Läsionen, insbesondere der NFD,
betrifft vorwiegend den Okzipital- laufes über Apoptose, Nekrose oder aber auch der Ab-Deposite, erfolgt
lappen und kann zu atypischen Hirn- andere Kaskaden bisher ungeklärt ist nach einem stereotypen Muster, das
blutungen führen, die bei rund 10 % [32–36]. Fragmentierte DNS als Zei- für die Stadieneinteilung der AK gut
aller AK-Patienten vorkommen [28], chen einer Kernschädigung geht mit benützt werden kann [27, 42] (Tab. 6).
ferner zu Marklagerschäden (Leuko- gesteigerter Expression proapoptoti- Die NFD-Pathologie beginnt vermut-
enzephalopathien) [9]. scher Proteine und Onkogene als Hin- lich bereits 20 Jahre vor dem Beginn
weis erhöhter Zellvulnerabilität sowie der klinischen Symptome in der
Die Neurofibrillenpathologie umfaßt von aktivierter Caspase-3, dem zentra- Pyramidenzellschicht der (Trans-)
Neurofibrillenbündel, fibrilläre Ein- len Effektorenzym der späten Apopo- Entorhinalregion des mediotempo-
schlüsse in Nervenzellkörpern, be- tosekaskade, einher [34–36]. Am ralen Allokortex (Entorhinalstadium
stehend aus paarigen, helixartig um- schwersten betroffen ist der temporale 1+2), mit oder ohne Ab-Plaques,
schlungenen Protofilamenten von Allokortex, wobei nur rund 27 % aller greift über limbische Rindenabschnitte
80 nm Dicke von abnorm über- degenerierenden Zellen lokale Kontak- des Hippokampus (limbisches Stadi-
phosphoryliertem Tau-Protein. Ihre te zu Ab-Plaques zeigen, aber 5- bis um 3+4) auf neokortikale Assozia-
Ablagerung ist durch eine Störung im 6mal häufiger sind als außerhalb von tionsgebiete mit relativer Verscho-
Kinase/Phosphorylase-Gleichgewicht Plaques. Von NFD betroffen sind nung des visuellen Kortex (isokorti-
bedingt, die zu schrittweiser Bildung rund 40 % aller sterbenden Neurone kales Stadium 5+6) und schließlich
der NFD führt. PHF finden sich als mit etwa 3fachem Zelltodrisiko als auf subkortikale Kerne und die Mole-
Neuropilfäden in den Dendriten- jene ohne NFD [32]. Nur ein Bruch- kularschicht des Gyrus dentatus im
bäumen und in den dystrophen Neu- teil der geschädigten Neurone bietet Ammonshorn über (Tab. 6). Dieses
riten neuritischer Plaques. Sie sind die morphologischen Merkmale der Befallsmuster korreliert mit frühen
durch Versilberungsmethoden (Biel- Apoptose, einer Sonderform des ge- Gedächtnisstörungen infolge Unter-
schowsky- oder Gallyas-Färbung), netisch determinierten programmier- brechung der GABA-ergen perforie-
Fluoreszenzmikroskopie mit Thio- ten Zelltodes, und lediglich 1:2500– renden Bahn, dem Zu- und Abfluß-
flavin-S und Immunhistochemie mit 1:5600 Hippokampusneurone zei- system des dadurch vom übrigen
Tau-Antikörpern (AT-8) nachweisbar. gen Expression aktivierter Caspase-3 Gehirn isolierten Hippokampus, die
Da pathologisches Tau seine Bin- [35]. Das weist auf eine seltene apop- später von Störungen höherer Hirn-
dungsfähigkeit an die Mikrotubuli, totische Form des Zelltodes bei AK leistungen gefolgt werden.
14 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
Der fortschreitende Verlust von Synap- tion durch Abnahme von die Synap- kungen [53–55]. Statistische Ver-
sen und Nervenzellen in spezifischen sen- und Neuronenplastizität regulie- gleichsanalysen ergaben signifikante
Systemen führt zur Unterbrechung renden Proteinen [4, 33, 47, 48] Beziehungen zwischen Demenzgrad,
kortiko-kortikaler, limbischer und infolge Reduktion des zerebralen CERAD- sowie Braak-Kriterien [12,
kortiko-subkortikaler Verbindungen. Energiestoffwechsels bezogen, die 53, 54], doch bestehen bei gering-
Sie bewirken eine Dysfunktion abhän- durch bildgebende Verfahren (Posi- und mäßiggradigen Demenzen er-
giger Transmittersysteme, besonders tronenemissionstomographie – PET) hebliche Bandbreiten der morpho-
des cholinergen Vorderhirnsystems, bereits früh nachweisbar sind [49]. logischen Läsionen selbst bis zu
das eine wichtige Rolle für die Kog- schweren AK-Graden [53, 56, 57].
nition spielt [43], aber auch sero- Die gängigen morphologischen Dadurch findet sich zwischen den
tonerger, noradrenerger und Neuro- Diagnosekriterien der AK sind in verschiedenen morphologischen AK-
peptidsysteme, die komplexe bioche- Tabellen 7–9 zusammengefaßt. Sie Diagnosekriterien mäßige bis gute
mische Störungen bedingen [3, 44]. beruhen auf einer (semi)quantitati- Übereinstimmung, am besten zwi-
Im Vordergrund stehen die Abnahme ven Erfassung von Plaques jeder Art schen CERAD- und Braak-Stadien
präsynaptischer cholinerger Enzyme in [50] bzw. der neuritischen Plaques bzw. den NIA-Reagan-Kriterien [53,
der Rinde, insbesondere Cholinacetyl- im Neokortex im Vergleich zu Alters- 55–59]. Allen Algorithmen ist ge-
transferase und der Acetylcholinestera- standards [51], der Stadieneinteilung meinsam, daß die wichtigste diagno-
se (synthetisieren bzw. spalten Acetyl- neuritischer AK-Läsionen [42] sowie stische Läsion die neuritische Plaque
cholin), der Acetylcholinsynthese so- neueren Kriterien der National Insti- ist und der Neurofibrillenpathologie
wie cholinerger präsynaptischer Niko- tute on Aging (NIA) und Reagan- unterstützende Wertigkeit zukommt.
tin- und Muskarinrezeptoren, die mit Institut-Gruppe [52], die eine Kombi- Die Diagnose der AK kann mit hin-
dem Zellverlust im Nucleus basalis nation beider Algorithmen darstellen länglicher Sicherheit gestellt werden,
Meynert, dem cholinergen Projektions- (Tab. 8). Die Empfehlungen der NIA- wenn mehr als altersentsprechende
kern im Vorderhirn, dem Schweregrad Reagan-Institut-Gruppe zur morpho- Zahlen neuritischer Plaques und
der Demenz und der Dichte der NFD, logischen Diagnose der AK betrach- Fibrillenbündel vorliegen, wobei der
nicht aber der Ab-Deposite, im Kortex ten diese als heterogene klinisch- Demenzgrad meist eng mit deren
eng korrelieren [45, 46]. Das weist pathologische Einheit, wobei nach Intensität und Ausbreitung (Abb. 4)
darauf hin, daß der AK-Demenz eine Ausschluß anderer Demenzursachen sowie dem Verlust von Synapsen und
Entkoppelung multipler neuronaler die Wahrscheinlichkeit der AK als deren Markern korreliert [60, 61].
Netzwerke zugrundeliegt. Die „cho- Ursache einer Demenz nach dem
linerge Hypothese“ ist Grundlage für Grad der neuritischen Läsionen als Reichlich Ab-Plaques, aber auch
die aktuelle symptomatische Therapie hoch, mittel oder gering eingestuft neuritische Plaques mit Verlust korti-
der AK mit den Abbau von acetyl- wird. Die Auswertung mehrer kaler cholinerger Innervation im
cholinhemmenden bzw. cholinergen Autopsieserien nach diesen Kriterien Neokortex sowie neuritische Plaques
Substanzen [43]. zeigte deren rasche und verläßliche und NFD im Allokortex finden sich
Anwendbarkeit bei der AK (Treffer- häufig bei kognitiv intakten bzw.
Kognitive Störungen im Alter und bei quote 80–85 %), weit weniger aber nichtdementen Senioren und in mil-
AK werden auf neuronale Dysfunk- bei anderen demenziellen Erkran- den oder Frühstadien der AK [57,
Tabelle 6: Stadieneinteilung der Verteilung von Neurofibrillenbündeln (NFB) und Neuropilfäden (NT) nach Braak und
Braak [42] sowie der Ab-Deposite [nach 27]
Stadium: Transentorhinal Limbisch Neokortikal
I II III IV V VI
Lokalisation NFD / NT Ab NFD / NT Ab NFD / NT Ab NFD / NT Ab NFD / NT Ab NFD / NT Ab
Transentorhinal-Pre-a (+)/+ 0 +/++ + ++ ++ +++ G ++ +++ G +++ NP +++ G +++ NP
Entorhinal-Pre-a 0/(+) 0 + + ++ ++ +++ ++ +++ G +++ NP +++ G +++ NP
CA1/Subiculum 0 0 (+)/+ + +/++ +/++ ++ ++ +++ +/++ +++ G +++ NP
CA4/3 0 0 0 0 0 0 0/(+) 0 +/++ + +++ G +++ NP
Fascia dentata 0 0 0 0 0 + 0 ++ 0/(+) ++ +/++ +++ NP
Amygdala 0 0 (+) ? + + ++ + +++ +++ NP +++ G +++ NP
Temporaler Neokortex 0 + 0 +/++ 0 +++ NP 0/+ +++ NP + +++ NP ++ +++ NP
Assoziationskortex 0 0 0 0/+ (+) 0 + +/++ +++ +++ NP +++ +++ NP
Primäre Sehrinde 0 0 0 0 0 0 0 +/++ (+)/+ +++ + +++ (NP)
G = Geisterfibrillen; NP = neuritische Plaques
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001 15NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
62–65], sie gestatten daher keine
Tabelle 7: NIA-Kriterien [50] eindeutige Abgrenzung zwischen
fraglicher und sicherer Demenz, da
Wurden 1985 im Rahmen eines Workshops am NIA (National Institute of Aging,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland) von maßgeblichen Neuropatho-
11–49 % kognitiv intakter Greise
logen erarbeitet. eine oder mehrere morphologische
Diagnosekriterien der AK aufweisen
Untersuchungsmaterial: [62]. Manche Individuen tolerieren
Mindesten 3 neokortikale Areale (frontal, temporal, parietal), Amygdala, offenbar die Effekte der AK-Patholo-
Hippocampus, Stammganglien, Substantia nigra, Kleinhirnrinde, Rückenmark gie durch erhöhte neurokognitive
Reserve. Allerdings zeigen „patholo-
Histologische Technik: gisches“ Altern oder präklinische AK
Bielschowsky, Thioflavin S, Kongo-Rot meist stärkere Intensität von Plaques
und NFD, und die Zahl der NFD
Diagnostische Kriterien:
Innerhalb eines Sichtfeldes mit einer Fläche von 1mm2 (× 200)
nimmt mit dem Demenzgrad zu [62,
< 50 Jahre: > 2–5 senile oder neuritische Plaques und Tangles im Neokortex 64, 65]. Kritisch ist festzustellen, daß
50–65 Jahre: > 8 senile Plaques und fakultativ Tangles im Neokortex mit keinem der gängigen morpholo-
66–75 Jahre: > 10 senile Plaques und fakultativ Tangles im Neokortex gischen Diagnosealgorithmen alle
> 75 Jahre: > 15 senile Plaques, Tangles im Neokortex nicht erforderlich klinisch „Dementen“ bzw. die Gren-
zen von Hirnveränderungen zwi-
Kommentar: schen kognitiv nur minimal beein-
1. Ausschluß anderer Ursachen der Demenz trächtigten und dementen Individuen
2. Diagnosestellung nach Kriterien oder zwischen präklinischen und
3. Bei klinisch bekannter Demenz vom Alzheimer-Typ können die Schwellenwerte ausgeprägteren Formen der AK oder
um 50 % nach unten korrigiert werden.
davon abweichenden Untergruppen
der AK erfaßt werden können.
Tabelle 8: CERAD-Kriterien [51]
Unterformen der senilen Demenz,
Entwickelt von der CERAD-Gruppe (Consortium to Establish a Registry for die den gültigen morphologischen
Alzheimer’s disease). Diagnosekriterien der AK entgehen,
Untersuchungsmaterial:
Gyrus temporalis superior und medius
Gyrus frontalis medius Neuropathologische Er-
Tabelle 9:
Lobulus parietalis inferior fassung der Wahrscheinlichkeit,
Gyrus cinguli (vorderer Anteil) daß Alzheimer-Krankheit für De-
Mesencephalon menz verantwortlich ist (NIA-
Histologische Technik: Reagan Institut-Kriterien) [53]
Bielschowsky, Thioflavin S
Diagnostische Kriterien: 1. Es besteht hohe Wahrscheinlichkeit,
Semiquantitative Beurteilung der Dichte neuritischer Plaques (Vergrößerung: × 100) wenn das postmortale Gehirn
zwecks Bestimmung eines altersadaptierten Plaque-Scores: zahlreiche neuritische Plaques und
Keine Vereinzelt Mäßig häufig Zahlreich Neurofibrillenbündel im Neokortex
< 50 Jahre 0 C C C zeigt, d. h. hoher neuritischer
50–75 Jahre 0 B C C Plaques-Score nach CERAD- und
> 75 Jahre 0 A B C Braak-Stadien 5 und 6.
2. Es besteht mittlere Wahrscheinlich-
Integration des altersadaptierten Plaque-Scores mit anderen neuropathologischen keit, wenn mäßig reichlich neo-
Läsionen, die Demenz verursachen können, und klinischen Daten. kortikale neuritische Plaques und
Sichere AK: Plaque-Score „C“ und klinische Angabe von Demenz Fibrillenbündel in limbischen
Wahrscheinliche AK: Plaque-Score „B“ und klinische Angabe von Demenz Regionen vorliegen, d. h. CERAD 3
Mögliche AK: Plaque-Score „A“ und klinische Angabe von Demenz oder (wahrscheinlich) und Braak-Stadien
Plaque-Score „B“ oder „C“ ohne klinische Angabe von 3 und 4.
Demenz 3. Es besteht geringe Wahrscheinlich-
Normal: Plaque-Score „A“ und Fehlen von Demenz. keit, wenn neuritische Plaques und
Kommentar: Fibrillenbündel in mehr umschriebe-
1. Diagnose ohne Berücksichtigung von Neurofibrillenpathologie ner Verteilung und/oder geringer
2. Nur neuritische Plaques mit diagnostischer Relevanz Intensität vorliegen, d. h. CERAD
3. Sichere Diagnose nur bei klinisch bekannter Demenz selten und Braak-Stadien 1 und 2.
16 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
sind der „Plaques-Typ der AK“, eine oder andere Zytoskelettschäden, kön- syndrom im jüngeren und mittleren
klinisch mit oder ohne Demenz so- nen den Phänotyp der AK wesentlich Lebensalter als Spätfolge wiederhol-
wie Abnahme der cholinergen Rin- beeinflussen [71–73]. Infarkte oder ter stumpfer Kopftraumen bei Bo-
denmarker gekennzeichnete Unter- Status lacunaris sind in 20–50 % aller xern. Sie zeigt diffuse Hirnatrophie,
gruppe, die sich von der „klassi- AK-Gehirne nachweisbar [53, 73, 74] Ventrikelerweiterung, multiple Mi-
schen“ Plaque-und Fibrillenform der (Tab. 2, 4), doch beeinträchtigen nach kronarben in Rinde, Mark und For-
AK morphologisch durch reichlich jüngsten US- und eigenen Untersu- nix, Neuronenausfälle in Nigra und
neokortikale Plaque ohne oder mit chungen kleine Hirninfarkte mit ei- Kleinhirn sowie reichlich Neuro-
nur wenigen NFDs unterscheidet nem Volumen von unter 10 cm3 nicht fibrillenknäuel in Großhirnrinde,
[66] und häufig mit kortikalen Lewy- wesentlich die kognitiven Störungen Hippokampus und Hirnstamm neben
Körpern als Lewy-Körper-Variante bei AK-Patienten [75], können aber diffusen Ab-Plaques bei Fehlen der
der AK auftritt [67]. Eine andere bei leichteren AK-Formen deren Ver- für die AK typischen neuritischen
Form ist die Senile Demenz vom lauf beeinflussen. Mischformen mit Plaques [81–83]. Ultrastruktur, Mole-
Fibrillentyp, eine in 5–6 % Hoch- Kombination von AK mit multiplen kularpathologie und Verteilungs-
betagter, meist Frauen jenseits des Hirninfarkten, strategischen Mikro- muster der NFD sind mit jenen bei
80. Lebensjahres, sporadisch auftre- infarkten oder subkortikaler vaskulä- AK identisch; dies und die gehäufte
tende Demenzform mit psychiatri- rer Enzephalopathie vom Typ Bins- Ablagerung von Ab nach Schädel-
schen Symptomen (Wahnbildung, wanger stellen 2–8 % aller Demen- Hirntraumen bei ApoEe-Trägern
Depression), bei der reichlich Fibril- zen und sind damit seltener als reine [84–85] weist auf gemeinsame
lenbündel und Neuropilfäden vor- VaD [53]. Weitere Begleiterkrankun- pathogene Ursachen hin.
wiegend im limbischen System (Hip- gen sind subkortikale Tauopathien,
pokampus, Parahippokampusrinde) wie progressive supranukläre Läh- 1.1.2 Frontotemporale Demenzen
und fakultativ im Neokortex, ent- mung (PSP) [76, 77], kortikobasale (Lobäratrophien)
sprechend Braak-Stadien 3 und 4, Degeneration (DLB) [76, 78] sowie
bei Fehlen neuritischer Plaques und M. Parkinson mit überlagerter AK [79] Eine Gruppe degenerativer Demen-
nur geringen oder fehlenden Ab- oder DLB [80]. zen – der sog. Pick-Komplex [86] –,
Depositen vorliegen [68]. die sich genetisch, klinisch und mor-
Die Dementia pugilistica (Boxer- phologisch von der AK unterscheiden,
Die „Silberkornkrankheit“ („Argyro- enzephalopathie) ist ein langsam stellt die dritthäufigste Form mit
philic grain disease“) ist eine relativ progredientes Demenz-Parkinson- einer Prävalenz von 10–15 % dar [87].
häufige neurodegenerative Erkrankung
im höheren Lebensalter, die nur in
etwa der Hälfte der Betroffenen mit
Demenz einhergeht. Die Diagnose
wird bis heute ausschließlich autop- Abbildung 4:Beziehung zwischen Mini-Mental Status und Braak-Stadien bei
tisch gestellt. Morphologisch ist sie 163 konsekutiven Autopsien älterer Menschen (mittleres Todesalter 81,9 ±
durch Tau-Zytoskelettpathologie mit 8,6 Jahre, Mini-Mental Score, Folstein et al., r = 0,756, df = 163).
reichlich spindelförmigen Einschlüssen
in neuronalen Dendriten (Silberkörner)
und taupositiven Einschlüssen in
Astro- und Oligodendroglia („coiled
bodies“) vorwiegend in Hippokampus,
Mandelkern und Hypothalamus ge-
kennzeichnet. Von der AK unterschei-
det sie sich durch relativ geringe Ab-
Beladung und überwiegend diffuse
Plaques [69, 70]. Gemeinsam mit der
Demenz vom Fibrillentyp weist sie,
abweichend von der klassischen AK,
eine ungewöhnlich niedrige ApoEe4-
Allelfrequenz auf [68–70], doch ist die
nosologische Stellung beider Erkran-
kungen noch ungeklärt.
Komorbidität oder überlagerte Patho-
logie, wie zerebrovaskuläre Läsionen
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001 17NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
Sie umfaßt 3 biologische Untergrup- (Pick-Kugeln), argyrophilen zyto- Neuronenverlust und Gliose bei Feh-
pen: plasmatischen Einschlüssen von 10– len von Pick-Körpern, Tau-Pathologie
15 nm Durchmesser, bestehend aus oder anderen fibrillären Markern
1. Tauopathien – Morbus Pick (MP), hyperphosphorylierten 3-Repeat- sowie eine Dystrophie präsynapti-
familiäre frontotemporale Demenz Tau-Proteindoublets, die sich bio- scher Nervenendigungen [93], die
mit Parkinsonismus und Beziehung chemisch von jenen der AK und gleich den Nervenzellschwellungen
zum Chromosom 17 (FTDP-17) und anderen Tauopathien (PSP u.a) un- Ausdruck einer retrograden Degene-
progressive subkortikale Gliose; terscheiden [88, 89]. Ultrastrukturell ration darstellen. Inkonstanter Neuro-
bestehen sie aus geraden und ge- nenverlust und Gliose betreffen
2. Ubiquitinopathien: familiäre FTD wundenen Fibrillen von 12–15 nm Striatum, Thalamus und Nigra. Der
mit motorischer Systemdegeneration Durchmesser, PHF-ähnlichen Nachweis von aktivierter Caspase-3,
oder Motoneuronentyp der FTD bzw. Fibrillen von 24 nm, die von jenen dem Kernenzym der späten Apoptose-
Motoneuron-Demenz (MND) und der AK-NFD abweichen [89]. Sie Kaskade in Neuronen und geschwol-
familiäre FTD mit Ubiqutin-Einschlüs- lassen sich mit Antikörpern gegen lenen Astrozyten, weisen auf spezifi-
sen sowie Tau, Ubiquitin, aB-Crystallin und sche Mechanismen des neuronalen
Chromogranin A darstellen. Die Zelltodes bei FTD hin [94].
3. FTD-Formen ohne bisher nachweis- Pick-Körper treten besonders zahl-
bare typische Zytoskelettläsionen; reich in der Fascia dentata des 1.1.2.3 Frontotemporale Atrophie mit
frontotemporale Demenz (FTD) (De- Hippokampus und in der 2. bis Motoneuronendegeneration (MND)
menz ohne spezifische Pathologie) 4. Schicht der Frontal- und Tem-
sowie primäre progressive Aphasie. poralrinde auf [86, 88]. Daneben Eine seltene Form von Demenz mit
finden sich taupositive verzweigte Symptomen der Motoneuronen-
Nach den revidierten Konsensuskri- Astrozyten und runde, pickähnliche krankheit bietet neben den beschrie-
terien der FTD [88] umfassen die Oligodendrogliaeinschlüsse. Erheb- benen Hirnbefunden den Ausfall
Kernsymptome bei schleichendem liche Neuronenverluste und Gliose spinaler Motoneurone sowie ubi-
Beginn vor dem 70. Lebensjahr frühe mit oder ohne Pick-Kugeln betreffen quitinpositive neuronale Einschlüsse
Verhaltens- und Persönlichkeitsstö- Amygdala, Kaudatum, weniger das im Gyrus dentatus, oberflächlichen
rungen, ein „Frontalsyndrom“ mit strio-pallido-nigrale System, Hypo- Schichten der Frontal- und Temporal-
Störung exekutiver Funktionen, An- thalamus sowie Kerne in Hirnstamm rinde sowie in spinalen
trieb und Sprache bei lange erhalte- und Kleinhirn. Während die Mehr- Motoneuronen [95].
nem Gedächtnis und räumlicher zahl der Pick-Fälle ohne Mutation
Orientierung, später Zeichen motori- des Tau-Gens vorwiegend 3 mikro- 1.1.2.4 Familiäre FTD mit ubiquitin-
scher Systemdegeneration, Aphasie, tubulusbindende Domänen des Tau- positiven Einschlüssen
extrapyramidalen Symptomen, Psy- Proteins aufweist, wurden neben
chose und Mutismus. Bei etwa 50 % einem Fall mit K257T-Mutation am Eine seltene autosomal-dominante
der Fälle findet sich eine positive Tau-Gen und überwiegend 3-Repeat Form mit fortschreitender Demenz,
Familienanamnese. Bei einer auto- Tau kürzlich Einzelfälle von M. Pick extrapyramidalen Symptomen und
somal-dominanten Sonderform mit Mutationen am Codon 257 oder Mutismus ohne Motoneuronen-
(FTDP-17) wurden Mutationen am 389 sowie Überwiegen von 4 mikro- erkrankung ist morphologisch neben
Tau-Gen auf Chromosom 17 nachge- tubulusbindenden Domänen des den für FTD typischen Veränderun-
wiesen. Tau-Proteins ohne aminoterminale gen durch ubiquitinpositive, tau-
Inserts beschrieben [90, 91]. Über- negative Nervenzelleinschlüsse in
1.1.2.1 Pick-Krankheit (PK) lappungen mit CBD und FTD kom- Frontal-, Temporalrinde und Gyrus
men vor. dentatus ohne Befall spinaler Moto-
Die sporadisch oder familiär auftre- neurone gekennzeichnet (sog. Swiss
tende Erkrankung zeigt schwere 1.1.2.2 Frontotemporale Atrophie FTDP) [96, 97].
fokale, oft einseitig betonte Frontal- (Demenz ohne spezifische Pathologie)
und Temporallappenatrophie mit 1.1.2.5 Primäre progressive Aphasie
walnuß- oder messerscheidenartig Diese etwas unscharf determinierte (Mesulam-Syndrom)
verschmälerten Windungen. Es be- Entität ist häufiger als die PK und
steht massiver Neuronenausfall in zeigt in rund 50 % positive Familien- Die durch progrediente Sprachstö-
frontalen und limbischen Rindenab- anamnese [92]. Morphologisch be- rung mit und ohne Demenz bis zum
schnitten mit spongiöser Gewebs- steht eine schwere Atrophie der Fron- Mutismus einhergehende seltene
auflockerung, dichter Gliose und tal-, vorderen Schläfen- und Scheitel- Erkrankung bietet eine links-tempo-
ballonierten Neuronen (Pick-Zellen) lappen mit mikrovakuolärer Degene- ral betonte Hirnatrophie mit unspezi-
sowie neuronalen Zelleinschlüssen ration der äußeren Rindenschichten, fischem Neuronenverlust in perisyl-
18 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001NEURO-
PATHOLOGIE
DER DEMENZEN
vischen und Parietalregionen ohne 1.1.2.7 Progressive subkortikale (Parasagittalregion) mit Neuronen-
spezifische histopathologische Merk- Gliose (Neumann-Cohn-Syndrom) verlust, Spongiose und Gliose in
male oder eine Pick- bzw. AK-Patho- Rinde und Basalganglien mit tau-
logie [98]. Die seltene progressive Erkrankung positiven ballonierten („achromati-
mit frontalen Verhaltens- und Persön- schen“) Neuronen, NFD-ähnlichen
1.1.2.6 Familiäre frontotemporale lichkeitsstörungen, Desorientiertheit Zelleinschlüssen, reichlich Neuropil-
Demenz und Parkinsonismus oder Demenz ist morphologisch fäden und taupositiven Astro- und
mit Beziehung zu Chromosom gekennzeichnet durch ausgeprägte Oligodendrogliaeinschlüssen sowie
17 (FTDP-17) Gliose der Marklager ohne deutli- typischen Astrogliaplaques im Mark
chen Myelinverlust bei relativer Ver- [108]. Die NFDs bestehen aus 15–
Diese autosomal dominante Erkran- schonung von Hirnrinde und sub- 18 nm langen geraden sowie 24 nm
kung mit Beginn in der 5. Dekade kortikalen Kernen [104]. In familiä- langen paarigen Filamenten aus 64–
geht klinisch mit Parkinsonismus, ren Fällen wurde eine Mutation des 69 kDa 4R-Tau-Dubletten mit 4 Wie-
Persönlichkeits-, stereotypen Verhal- Tau-Gens an +16 des Introns nach derholungen, die ultrastrukturell und
tens- und Gedächtnisstörungen, Exon 19 am Chromosom 17q21–22 biochemisch jenen der PSP ähneln,
Aphasie, Apraxie, Dystonie und Mu- gefunden [105]. sich aber von solchen der AK (Tau-
tismus einher. Das durch Mutation Triplets) sowie der PK unterscheiden
des Tau-Gens (P301/2L) am Chromo- 1.1.2.8 Andere Tauopathien [89, 108]. Die kognitiven Störungen
som 17q21–22 bedingte Syndrom werden auf Degeneration der Basal-
zeigt erhebliche klinische und mor- • Progressive supranukleäre Läh- ganglien und Frontalrinde durch
phologische Variabilität der betroffe- mung (PSP). Dieses nach der PK häu- ausgeprägte Tau-Pathologie bezogen.
nen Sippen [99–101]. Nach den Mu- figste rigid-akinetische, meist spora- PK und CBD sind von den FTD
tationen am Tau-Gen ergeben sich dische, nur selten familiäre Syndrom durch das Fehlen taureaktiver Ein-
2 Gruppen (Abb. 2B): 1. Mutationen, mit Ganginstabilität, vertikaler Blick- schlüsse in Neuronen und Glia un-
die das alternative Splicing von Exon parese, Stürzen und frontaler De- terschieden. Eine Aktualisierung der
10 betreffen und das Verhältnis der menz zeigt morphologisch geringe neuropathologischen Diagnose-
4R- und 3R-Isoformen verschieben, Hirnatrophie sowie multisystemische kriterien der CBD ist in Vorbereitung
und 2. solche, die zu einer Verände- Neuronenausfälle in subkortikalen [110]. Während bei der PSP Mutatio-
rung der Interaktion mit Mikrotubuli und Hirnstammkernen mit Gliose, nen am Intron 6 des Tau-Gens be-
führen [102]. Neuropathologisch taupositiven knäueligen NFGs, Neu- kannt sind [109, 111], liegen bei
finden sich Atrophie von Stirn- und ropilfäden und Tau-Depositen in CBD bisher keine genetischen Befun-
Schläfenlappenrinde mit Neuronen- Astro- und Oligodendroglia (gliofi- de vor.
verlust und Gliose in Stammgang- brilläre Bündel und „coiled bodies“).
lien, Nigra, ballonierte Neurone und Sie bestehen aus 64–69 kDa Tau- 1.2 Synucleinopathien
massive Tau-Deposite in Neuronen Dubletten kodiert am Exon 10 (Erkrankungen mit Lewy-Körpern)
und Glia. Morphologisch unterschei- (4-Repeat-Tau) mit geraden 15 nm-
den sie sich von anderen Tauopa- Tubuli, die sich von jenen bei AK a-Synuclein ist ein präsynaptisches
thien, wie PSP, CBD und MP, nicht und CBD unterscheiden [103]. Die Protein, das vorwiegend von Neuro-
aber von jenen bei AK [89, 103], Diagnose erfolgt nach Konsensus- nen exprimiert wird. Es wurde zu-
doch finden sich im Gegensatz zur kriterien [106], deren Wertigkeit nächst als „non-amyloid b-protein
AK keine Ab-Deposite. kürzlich überprüft wurde [107, 108]. component“ (NAC) aus senilen
Die kognitiven Störungen sind durch Plaques bei AK isoliert [112]. Seine
Die an das Chromsom 17 gebunde- massive astrogliale Tau-Pathologie physiologischen Funktionen sind
nen Tauopathien zeigen viele Über- im striato-frontalen und limbischen noch unklar, doch scheint das
lappungen mit nichtfamiliären For- System bedingt [76, 77]. Protein für die Signaltransduktion
men ohne bisher bekannte geneti- und den Axontransport wichtig zu
sche Grundlagen. Die nosologi- • Kortikobasale Degeneration. Diese sein [113].
schen Beziehungen dieser meist zu seltene, meist sporadische Erkran-
Demenz führenden Prozesse sind kung mit rigid-akinetischem Syn- a-Synuclein ist ein wesentlicher
ungeklärt; ihre klinisch-morpho- drom, asymmetrischer Gliedapraxie, Bestandteil der Lewy-Körper (LK),
logischen Unterschiede dürften Aktionstremor, Myoklonien, Pseudo- eosinophiler proteinhaltiger Ein-
durch differente phänotypische ge- bulbärparalyse und frontaler De- schlüsse im Zytoplasma von
netische Expression bedingt sein, menz kann klinisch dem MP, der PSP Neuronen in subkortikalen Kernen
doch sind spezifische molekulare oder PK ähneln [108, 109]. Morpho- (Aufbau aus typischem Kern und
Marker und Genloci teilweise noch logisch besteht oft asymmetrische hellem Hof) und in der Hirnrinde
unbekannt. lobäre Frontal- und Parietalatrophie (homogene kugelige Einschlüsse),
20 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 1/2001Sie können auch lesen
