Psoriasis - Diagnostik und Therapie - Klinik für Dermatologie

Klinik für Dermatologie

       Psoriasis – Diagnostik und
                Therapie
                          Nadine Voshege

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 Manifestationsformen und Schweregrade

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 Psoriasis vulgaris – Plaque Typ

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Scores zur Objektivierung des Schweregrades
 PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
        •   Erythem (0-4)
        •   Infiltration (0-4)
        •   Schuppung (0-4)
        •   Korrelation mit prozentualem Befall einer Körperregion
        •   Punktwert 0-72

 BSA (Body Surface Area)
        • Befall der KOF in %
        • Handfläche 1%

 DLQI (Dermatology Life Quality Index)
        • Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Hauterkrankung in der letzten Woche
        • bei hohem Punktwert starke Beeinträchtigung

 „10er-Regel“ – Indikation zur Systemtherapie bei PASI/BSA/DLQI > 10

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  Checkliste für Komorbiditäten

Komorbidität                Empfehlung                    Begleitende Empfehlung

Blutdruck                   RR 1x Jahr

BMI                         BMI 1x Jahr                   Gewicht, waist to hip ratio,

Pulse                       Pulse 1x Jahr

Lipide (Cholesterin, HDL,   Lipide 1x 2 Jahr, bei
LDL, TG)                    schwerer Pso 1x Jahr

Glukose, HBA1c              Glukose 1x 2 Jahr, bei
                            schwerer Pso 1x Jahr

Gelenke                     Bei Erstvorstellung, danach   Auch: Enthesitis, Nägel,
                            alle 3-6 Monate               Sacroilitis

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                        Therapie der Psoriasis

Systemisch                                       Schwere Form
          • Fumarate                             (ca. 20 % der
          • Immunsuppressiva:                    Fälle)
            Methotrexat, Ciclosporin
          • (Orale Retinoide)
          • Biologics

Phototherapie
          • UVB (311 nm)
                                                 Mittelschwere Form
          • PUVA

Topisch
          •   Kortikosteroide
          •   Vitamin-D3-Analoga
          •   Retinoide
                                                 Leichte Form
          •   Cignolin
          •   (Teer)
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 Typische Effloreszenz

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                 Basistherapie der Psoriasis
Harnstoff (Urea)
          • Rückfettende Externa (Cremes, Salben) mit 5-10 % Harnstoff
          • Kann am ganzen Körper außer Gesicht angewendet werden
          • An Hand- und Fußsohlen kann der Harnstoff kurzzeitig auch höher konzentriert sein

Polidocanol
          • Mittel gegen Juckreiz
          • Ist Cremes und Lotionen zugesetzt

Waschen
          • Zum Duschen und Waschen sollten milde, seifenfreie Reinigungslotionen oder Duschöle
            benutzt werden

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               Lokaltherapie der Psoriasis
 Salicylsäure (5-20%)
         •   Löst die Hornschicht der Haut und die Schuppen ab
         •   Keratolyse durch Denaturierung von Proteinen
         •   Erhöht die Wasserbindungskapazität der Haut
         •   Antibakterielle und antimykotische Aktivität
         •   Bei zu großflächiger oder zu hoch konzentrierter Anwendung kann es zu Nierenschäden
             kommen

 Glukokortikoide (Klasse I-IV nach Niedner)
         • Mittel mit der schnellsten Wirkung gegen die Entzündung
         • Bei Dauertherapie tritt eine Atrophie (Verdünnung) der Haut auf
         • Cave systemischer Effekt

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             Lokaltherapie der Psoriasis

 Dithranol (Cignolin)
         • „Brennsalbe“; ursprünglich pflanzlicher Wirkstoff (Aroba-/Goa-Bäume)
         • Über die Plasmamembran der Keratinozyten Akkumulation in der
           Mitochondrienmembran -> Modulation der Mitochondrienfunktion -> antiproliferativer
           Effekt
         • Hemmung der Neutrophilen- und Monozytenfunktion -> antiinflammatorischer Effekt
         • Aktivierung von NF-κB -> proinflammatorische Zytokine ???
         • „Die Psoriasis verbrennt im Feuer des Cignolins“
         • Kurzkontakttherapie („Minutentherapie)
         • Rötung und Brennen der Haut, Verfärbungen von Haut, Nägeln und Wäsche

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            Lokaltherapie der Psoriasis

     Vitamin-D3-Abkömmlinge (z.B. Calcipotriol)

             •   Vit-D-Rezeptor (VDR) im Zellkern -> Genregulation
                    - Proliferationshemmung der Keratinozyten
                    - Differenzierung der Keratinozyten
                    - Hemmung von T-Zellen und Monozyten/ dendritischen Zellen
             •   Kann dauerhaft angewendet werden
             •   Bei zu großflächiger oder zu hoch konzentrierter Anwendung kann
                 der Calciumspiegel ansteigen

         Weitere Lokaltherapeutika

             •   Tazaroten ( Bindung an Retinoidrezeptoren -> transkriptionelle
                 Regulation der Keratinozytenproliferation)
             •   Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus)
             •   Steinkohleteer (antiproliferativ, cave epitheliale NPL -> obsolet)

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         Lokaltherapie von Kopf und Nägeln

          Kopfhaut
                 •   Problem: Applikation
                 •   Kopfkappen mit keratolytischen Substanzen
                 •   Lösungen/ Lotionen
                 •   Shampoo mit z.B. Clobetasol

             Nägel
                 •   Nur systemische Therapie effektiv
                 •   Steroide topisch oder Dermojet (cave Atrophien)

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              Phototherapie der Psoriasis
UVB
          • Schmalspektrum (311 nm)
          • Breitspektrum
                                              Wirkmechanismus: zytotoxisch
PUVA (Psoralen + UVA)
                                              auf aktivierte T-Lymphozyten
              •   Bade-PUVA                   und Keratinozyten
              •   Creme-PUVA
              •   Systemische PUVA

 Akut können „Sonnenbrände“ auftreten
 Mit der Gesamtdosis an UV-Bestrahlung steigt die Gefahr der Lichtschäden der
  Haut bis hin zum Hautkrebs

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           Systemische Therapie der Psoriasis
                     - Indikation -
•   Schweregrad (PASI, BSA, DLQI)
•   Form der Psoriasis
•   Rezidiv-Frequenz
•   Lokalisation
•   Ausschöpfung der Lokaltherapie
•   Alter und Geschlecht
•   Compliance
•   Nebenwirkungsspektrum
•   Biologics: KI/UAW/Ineffektivität anderer System-Tx
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Inflammation bei Psoriasis

• Th1/Th2 Imbalance

• Überproduktion von Th1-Zellen Subtyp Th17, TNF-alpha

   ...

• Unterproduktion von T-reg., IL10

• Proinflammatorische Zytokine ähnlich den CED
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  Systemische Effekte

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             Systemische Therapie der Psoriasis

Fumarsäureester (Fumarate, Fumaderm®)
      • Modulation des pathologischen Zytokinmusters
        der T-Helferzellen bei Psoriasis
      • Proliferationshemmung von Keratinozyten
      • Tablettenform
      • Induktions- und Langzeittherapie (Wirkungseintritt: 6 Wochen)
      • Renale Elimination
      • Absolute KI: Schwangerschaft, Stillzeit, schwere GI-Erkrankungen
      • Relative KI: Komedikationen (MTX, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva,
        Zytostatika, nierenschädigende Medikamente), Leukopenien
      • Häufige Nebenwirkungen: Magen-Darm-Trakt, Flush, Lymphopenie, Eosinophilie,
        Osteomalazie

                        -> keine Arzneimittelinteraktionen bekannt

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          Systemische Therapie der Psoriasis
Methotrexat (MTX)
          • Folsäureantagonist, immunsuppressiv
          • Tablette oder Spritzen (s.c., i.m. oder selten i.v.) 1x/Woche
          • Folsäuresubstitution!
          • Langzeittherapie der Psoriasis vulgaris /-arthritis (Wirkungseintritt: 4-8 Wochen)
          • Renale Elimination
          • Regelmäßige Laborkontrollen
          • Patienten dürfen während und bis 3 Monate nach der Therapie keine Kinder
            bekommen oder zeugen!

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           Systemische Therapie der Psoriasis
Absolute KI Methotrexat (MTX)
           • Kinderwunsch (männliche und weibliche Patienten)
           • Schwangerschaft/Stillzeit
           • Inadäquate Kontrazeption
           • Drogen-/ Alkoholkonsum
           • MTX-Überempfindlichkeit (Lunge)
           • Knochenmarkinsuffizienz, Immundefizienz, Zytopenien
           • schwere Lebererkrankungen
           • schwere Infektionen
           • Niereninsuffizienz
           • Ulcus pepticum

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           Systemische Therapie der Psoriasis

Relative KI Methotrexat (MTX)
           • Nieren-/ Leberfunktionsstörungen, Hepatitisanamnese
           • Colitis ulcerosa, Diarrhoe, Gastritis
           • Kardiomyopathie
           • Adipositas, Diabetes mellitus
           • hohes Alter
           • NSAIDS
           • Complianceprobleme
           • Ineffektivität
           • Arsenanamnese

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          Systemische Therapie der Psoriasis

Maßnahmen bei Methotrexat (MTX) - Therapie
          • Alkoholabusus ausschließen
          • Rö-Thorax (Alveolitis, Tbc)
          • Diff-BB, Leber, Niere, Hepatitis-Serologie, ß-HCG
          • aminoterminales Propeptid Typ III-Prokollagen (PIIINP)
          • Kontrazeption (männliche und weibliche Patienten)
          • kumulative Dosis notieren
          • hepatologisches Konsil bei V.a. Hepatopathie/ langer
            Behandlungsdauer/ Kumulativdosis > 1,5 g –> Leberbiopsie?

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         Systemische Therapie der Psoriasis

            UAW bei Methotrexat (MTX) - Therapie
                  • Leberfibrose /-zirrhose
                  • Pneumonie/ Alveolitis
                  • Knochenmarksdepression
                  • Nierenschäden
                  • Transaminasenanstieg
                  • Haarausfall
                  • Übelkeit, Erbrechen
                  • Müdigkeit
                  • ...

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          Systemische Therapie der Psoriasis

Arzneimittelinteraktionen Methotrexat (MTX)
                Penicilline, Cotrimoxazol, Tetrazykline, Chloramphenicol, Sulfonamide
                Ciclosporin, Retinoide, Leflunomid
                NSAIDs, Salicylate, Prostaglandinsynthetasehemmer, Dipyridamol
                Sulfonylharnstoffe, Probenecid
                Phenytoin, Barbiturate
                Colchicin, Pyrimethamin
                Zytostatika
                Alkohol

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          Systemische Therapie der Psoriasis

Ciclosporin
          • zyklisches Peptid aus Tolypocladium inflatum Gams
          • CYP3A
          • Hemmung der NFAT-abhängigen Zytokinproduktion, immunsuppressiv,
            Hemmung der T-Zell-Aktivierung
          • Tablettenform, Intervalltherapie
          • Absolute KI: - Nierenfunktionsstörungen
                    - inadäquat kontrollierter Bluthochdruck
                    - schwere Infektionskrankheiten
                    - bestehende Malignome
                    - Malignome in Anamnese (Ausnahmen: BCC, Ca in situ)

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         Systemische Therapie der Psoriasis

Maßnahmen bei Ciclosporin (CSA) - Therapie
         • UV-Schutz
         • Adäquate Kontrazeption
         • Impfungen/ Infektanfälligkeit
         • Leber, Niere
         • RR-Messung

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         Systemische Therapie der Psoriasis

           UAW bei Ciclosporin - Therapie
               • Nierenfunktionsstörungen
               • Blutdruckanstieg
               • Leberfunktionsstörungen
               • Nausea, Inappetenz
               • Erbrechen, Durchfall
               • Hypertrichose
               • Gingivahyperplasie
               • Tremor
               • Müdigkeit

               • Parästhesien

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          Systemische Therapie der Psoriasis

Arzneimittelinteraktionen bei Ciclosporin – Therapie (CYP3A4)
       Statine
       Calciumantagonisten
       Makrolide u. a. Antibiotika (Ausnahme: Azithromycin)
       Orale Kontrazeptiva
       Grapefruitsaft
       Johanniskraut
       u.v.m.

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                          Biologics (Biologika)
•          Proteine, die biotechnologisch hergestellt werden
•          Wirken, indem sie menschliche Proteine oder andere Strukturen nachahmen oder
           beeinflussen
•          Können sehr gezielt in ganz bestimmte Vorgänge des
           Immunsystems eingreifen
•          Keine bekannte schädigende Wirkung auf innere Organe
•            Malignome?
•          Wenig unerwünschte Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
•          Sind in der Regel gut verträglich
•          Bei Anzeichen von Infektionen wie z. B. Fieber, Zahnentzündungen etc., sofort
           den Arzt aufsuchen
•          Werden per Injektion ins Unterhautfett oder Infusion verabreicht

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           Biologics – „biological products“

           Wordendung                Art der Antikörper

  - ximab                 chimäre Antikörper

  - zumab                 humanisierte Antikörper

  - umab                  vollständig humane Antikörper

  - momab                 murine Antikörper

  - cept                  Fusionsproteine

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                    Biologics (Biologika)
•          Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®),
           Adalimumab (Humira®), Ustekinumab (Stelara®),
           Golimumab (Simponi®)
•          Indikation: mittelschwerer bis schwerer Psoriasis
           vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere
           systemische Therapien einschließlich Ciclosporin,
           MTX und PUVA nicht angesprochen haben,
           kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden
•          ...Therapie der aktiven und progressiven PsA bei
           unzureichendem Ansprechen auf DMARDs (als
           Monotherapie oder in Kombination mit MTX)
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                         Biologics (Biologika)
Maßnahmen vor und während der Therapie
           • Ausschluß schwerer Infektionen
                Tbc: Rö-Thorax, Quantiferon-Test
                HIV
                Hepatitis
           • Diff-BB, Leberwerte
           • LK-Status, pulmonale Auskultation
           • Malignomanamnese
           • Monitoring ANAs (Lupus-like-Syndrome)
           • (Lebend-)Impfungen

QuantiFERON®-Test
           • Interferon-γ release assay (IGRA)
           • T-Effektorzellen erkennen nach M.tuberculosis-Kontakt spez. Ag
           • Bei Re-Exposition mit Tb-Ag in vitro IFN-γ-Ausschüttung

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                         Biologics (Biologika)

Etanercept (Enbrel®)
          •   Löslicher TNFα- Rezeptor
          •   Hemmt damit die Wirkung von TNFα an den natürlichen Rezeptoren
          •   Fusionsprotein aus menschlichem und tierischem Eiweiß
          •   Spritzen ins Unterhautfettgewebe (s.c.) 1-2x wöchentlich

Infliximab (Remicade®)
          •   TNFα- Hemmer
          •   Monoklonaler Antikörper
          •   Antikörper aus menschlichem und tierischem Eiweiß
          •   Infusionen Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen

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                     Biologics (Biologika)

 Adalimumab (Humira®)
         •   TNFα-Hemmer
         •   Monoklonaler Antikörper
         •   Menschliches Eiweiß
         •   Spritze ins Unterhautfettgewebe alle 2 Wochen

 Ustekinumab (Stelara®)
         •   Antikörper gegen IL-12/23 (p40)
         •   Rein humaner monoklonaler Antikörper
         •   Rekombinant in muriner Myelomzellinie produziert
         •   Subkutane Injektion in Woche 0 und 4, dann alle 12 Wochen
                nicht zugelassen für PsA

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                  Biologics (Biologika)
         Golimumab (Simponi®)
             • Rekombinanter humaner monoklonaler Ak
             • TNF-α-Antagonist
             • Subkutane 1x monatlich
                  Nicht zugelassen für Psoriasis vulgaris

  ?
             •   Therapiedauer
             •   Infektionsmanagement unter Therapie (CRP?)
             •   Therapiepausen
             •   Malignomhäufigkeit
             •   Wirkverlust über Ak-Induktion
             •   ...

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                              Ausblick

         Neue Therapien in der Pipeline oder in Studien
              •   Certolizumab (PsA)
              •   IL-17-Ak
              •   Apremilast (small molecule, pluripotenter Immunmodulator, PDE4)
              •   ...

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Klinik für Dermatologie

 Konzept zum Management der Psoriasis

  42 |                    Boehncke WH et al. JDDG 2009