Therapiemonitoring mit bildgebenden Verfahren im modernen Management von Hirntumoren - Krause und ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Therapiemonitoring mit
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bildgebenden Verfahren im modernen
www.kup.at/
Management von Hirntumoren JNeurolNeurochirPsychiatr
Gerigk L, Stieltjes B, Weber MA Online-Datenbank
mit Autoren-
Giesel FL
und Stichwortsuche
Dimitrakopoulou-Strauss A, Essig M
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2010; 11 (1), 36-44
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
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Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
Therapiemonitoring mit bildgebenden Verfahren
im modernen Management von Hirntumoren
L. Gerigk, B. Stieltjes, M. A. Weber, F. L. Giesel, A. Dimitrakopoulou-Strauss, M. Essig
Kurzfassung: Bildgebende Verfahren sind eine gewebe typische Metabolite nachgewiesen wer- images. Measurements of physiologic parameters
wichtige Grundlage der Therapieplanung und -kon- den. Bei einigen Tumorentitäten wie den nieder- like perfusion, diffusion or permeability using
trolle bei Hirntumoren. Bislang diente hierzu in gradigen Gliomen zeigten Studien, dass die Perfu- MRI and PET are promising for improvements in
erster Linie die Größenbeurteilung auf herkömmli- sionsbildgebung hilfreich zur Planung des weite- planning and monitoring of proven therapeutics
chen morphologischen MRT-Aufnahmen. Sowohl ren therapeutischen Vorgehens sein kann. Ziel ist, as well as in the evaluation of novel therapies.
zur besseren Therapieplanung und -kontrolle im durch eine Kombination geeigneter Verfahren zu By means of PET with specific tracers targets for
Rahmen etablierter Therapieschemata als auch einer frühen und treffsicheren Diagnostik beizu- tumor classification or targeted therapy can be
zur Evaluation neuer Therapieverfahren ist die tragen. determined. Spectroscopy allows the measure-
Erfassung physiologischer Parameter wie der Per- ment of tumor-specific metabolites. For some
fusion, Diffusion oder Permeabilität mithilfe von Abstract: Therapy Monitoring in the Modern tumor entities like lower-grade gliomas studies
MRT und PET eine vielversprechende Entwick- Management of Brain Tumors. Diagnostic imag- have shown that perfusion imaging can be help-
lung. Mit der PET und entsprechenden Tracern ing is an important basis for treatment planning ful for planning further therapeutic procedures.
können zusätzlich auch Targets zur Tumorklassifi- and monitoring in malignant brain tumors. Until A combination of suitable methods should help
kation oder gezielten Therapie nachgewiesen now, the most important method was the esti- in an early and exact diagnosis. J Neurol
werden. Mit der Spektroskopie können für Tumor- mation of size on conventional morphologic MR Neurochir Psychiatr 2010; 11 (1): 36–44.
Einleitung dert, während bei einer Remission auf zusätzliche belastende
Therapien verzichtet werden kann. In der Praxis werden häu-
In modernen Therapiekonzepten zur interdisziplinären Be- fig kurzfristige Verlaufskontrollen zur Beobachtung der
handlung von Hirntumoren nimmt die bildgebende Diagnos- Wachstumstendenz durchgeführt. Zur Beurteilung des Thera-
tik eine zentrale Stellung ein. Differenzialdiagnose, Grading pieansprechens erfolgt eine Einteilung der Größenänderung
und die Beurteilung von Tumorausdehnung und Infiltration nach den Macdonald-Kriterien [2] in die Kategorien „kom-
des Hirngewebes sind wichtige Grundlagen für Therapie- plette Remission“ ohne Tumornachweis in aufeinanderfol-
entscheidungen, die Planung einer neurochirurgischen Resek- genden Untersuchungen, „partielle Remission“ mit einer Re-
tion oder Bestrahlung, zur Kontrolle des Therapieerfolges und duktion der Tumorgröße um ≥ 50 %, „stabile Erkrankung“
zur Früherkennung von Rezidiven. zwischen –50 % und +25 % und „progressive Erkrankung“
mit einer Zunahme um ≥ 25 %. Bei dieser Vorgehensweise
Zur Therapie von hirneigenen Tumoren wird eine Kombinati- kann ein Tumorwachstum aber unter Umständen erst verspä-
on aus chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemothe- tet nachgewiesen werden, wodurch es zur Verzögerung der
rapie eingesetzt. Weil die Prognose maligner Gliome trotz Therapie kommen kann.
multimodaler Therapie mit einer mittleren Überlebenszeit
von etwas über einem Jahr weiterhin schlecht ist und Weiter- Eine als Kontrastmittelanreicherung im Gewebe zum Aus-
entwicklungen dieser bekannten Therapieverfahren kaum druck kommende Störung der Blut-Hirn-Schranke kann so-
noch weitere Verbesserungen der Prognose erzielen konnten, wohl durch Rest- oder Rezidivtumorgewebe als auch durch
sind verschiedenste molekulare Therapieansätze Gegenstand die Therapie selbst verursacht werden [3–5]. Die Therapie-
der Forschung [1]. Hierbei handelt es sich beispielsweise um folgen reichen von einer einfachen Schrankenstörung bis hin
Immuntherapie, Gentherapie und Therapie mit onkolytischen zur Nekrose und können Monate bis Jahre nach der Radiatio
Vektoren oder antiangiogenen Wirkstoffen. Um die Wirksam- auftreten. Die therapieinduzierten Schrankenstörungen finden
keit dieser neuen Therapieformen besser beurteilen zu kön- sich vor allem im ehemaligen Tumorbett und sind mit der
nen, ist die Weiterentwicklung der bildgebenden Verfahren morphologischen MRT nicht von einem Rezidiv zu unter-
von der rein morphologischen Darstellung des durch Störung scheiden. Auch die für Glioblastome typische randständige
der Blut-Hirn-Schranke verursachten Kontrastmittelextrava- KM-Anreicherung (Abb. 1), zystische Nekrosen, ein Rand-
sates hin zur qualitativen und quantitativen Darstellung von ödem und eine raumfordernde Wirkung sind möglich.
Gewebseigenschaften wie Perfusion, Permeabilität, Elastizi-
tät, Diffusion, Faserintegrität und metabolischer Zusammen- Während die herkömmliche Magnetresonanztomographie
setzung von Bedeutung. (MRT) vor allem der Darstellung der Morphologie dient, kön-
nen mit der Positronenemissionstomographie (PET) und mit
Therapiemanagement bei Hirntumoren den funktionellen MRT-Verfahren Informationen über Gewe-
beperfusion, Vaskularität, Permeabilität, Metabolismus und
Eine gute Therapiekontrolle ist wichtig, weil eine Progredienz Funktion gewonnen werden.
der Erkrankung eine Änderung des Therapieschemas erfor-
Morphologische Bildgebung
Aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Deutschland
Korrespondenzadresse: Dr. med. Lars Gerigk, Abteilung für Radiologie, Aufgrund ihres guten Weichteilkontrastes ist die MRT die
Deutsches Krebsforschungszentrum, D-69120 Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 280; bevorzugte Methode in der Bildgebung von Hirntumoren [6,
E-Mail: l.gerigk@dkfz.de 7]. Die interne Morphologie der Läsionen und die Begren-
36 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
zung zum normalen Parenchym sind wichtig für Differenzial- [10, 16, 18, 19]. Eine weitere Verbesserung wird bei einer
diagnose, Grading und Therapieplanung. Durch spezielle Feldstärke von 3 Tesla (T) erreicht [20]. Die Verbreitung von
Sequenztechniken wie Magnetization Transfer (MT) kann der Magneten mit höherer Feldstärke, im klinischen Umfeld ver-
Läsionskontrast erhöht werden [8–12]. Für Nachweis und mehrt mit 3 T und in Forschungsinstituten mit 7 T, sowie die
Verlaufskontrolle der meisten Raumforderungen ist die i.v.- Entwicklung der parallelen Bildgebung führen zu einer Ver-
Gabe von MRT-Kontrastmitteln (KM) notwendig. Die im besserung des zur Verfügung stehenden Signals. Dieses kann
Rahmen der tumorinduzierten Neoangiogenese gebildeten einerseits für eine bessere Auflösung, andererseits für schnel-
Gefäße weisen einen pathologischen Wandaufbau mit fehlen- lere Untersuchungen genutzt werden. Hierdurch wird der Ein-
den „tight junctions“ zwischen den Endothelzellen auf, was satz hochauflösender 3D-Sequenzen zunehmend auch für kli-
zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke führt [13, 14]. nische Zwecke praktikabel, typischerweise Gradientenecho-
Hierdurch kommt es zu einem Austritt des Kontrastmittels in sequenzen in T1-Gewichtung (z. B. T1-MPRAGE) und Spin-
den Extrazellularraum, aus dem es nicht durch die Blutströmung echosequenzen in T2-Gewichtung (z. B. T2-SPACE, 3D-
unmittelbar wieder ausgewaschen wird, sondern mehrere Stun- FLAIR). Mit einer hohen isotropen Auflösung und einer
den verbleibt. Bei der Kontrastmittelbildgebung handelt es sich Kantenlänge von 1 mm oder geringer ermöglichen sie die se-
also nicht um eine direkte Darstellung von Tumorzellen. Die kundäre Rekonstruktion von Schichten in beliebigen Raum-
morphologische Tumorbildgebung beruht in erster Linie auf die- richtungen und können für die Neuronavigation und die
sem Nachweis des in das Gewebe ausgetretenen KM in T1-Ge- Bestrahlungsplanung weiterverwendet werden.
wichtung sowie der Darstellung des perifokalen Tumorödems in
T2- bzw. FLAIR-Gewichtung (Abb. 1). Die Volumetrie bietet gegenüber der Messung von Durchmes-
sern nach den RECIST- [21] oder den verbreiteten Macdonald-
Bei den gebräuchlichen Kontrastmitteln handelt es sich um Kriterien [2] den Vorteil einer erhöhten Genauigkeit, setzt
Gadoliniumchelate. Im Vergleich zum verbreiteten Gado- aber bisher eine zeitaufwendige manuelle Segmentierung der
butrol (Magnevist, Bayer Schering Pharma, Leverkusen) han- Läsionen voraus [22]. Durch den geringeren Partialvolumen-
delt es sich bei Gd-BOPTA (MultiHance, Bracco, Konstanz) effekt der isotropen 3D-Sequenzen erleichtern diese eine Teil-
um ein Kontrastmittel mit verstärkter Proteinbindung und er- automatisierung der Segmentierung, die den Einsatz der Vo-
höhter Relaxivität. In verschiedenen Studien konnte nachge- lumetrie auch im klinischen Umfeld möglich erscheinen lässt.
wiesen werden, dass dadurch die Detektionsrate maligner
Hirnläsionen erhöht und die Abgrenzbarkeit verbessert wer- Funktionelle MRT
den kann [15, 16]. Bei einer gleichen Einfachdosis von 0,1
mmol/kg Körpergewicht ist das Signalverhältnis von Läsion Obwohl die MRT die Methode mit der höchsten Sensitivität
zu normalem Hirngewebe erhöht, wodurch sich die Sensitivi- für die Detektion von Hirntumoren ist, ist ihre Spezifität ge-
tät für die Detektion von Läsionen erhöhen lässt [17]. ring. Funktionelle MRT-Techniken erlauben über die reine
morphologische Darstellung hinaus die Messung und Visua-
Wegen der in letzter Zeit vermehrt diskutierten unerwünsch- lisierung von Gewebeparametern wie Perfusion, Diffusion
ten Wirkungen gadoliniumhaltiger KM wie der nephrogenen und metabolischer Zusammensetzung.
systemischen Fibrose (NSF), wird eine Dosissteigerung über
die Normaldosis von 0,1 ml/kg Körpergewicht nur noch ungern Spektroskopie
vorgenommen. Eine gute Alternative stellen KM mit einer Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) vermag Gewebe
erhöhten Relaxivität wie das Gd-BOPTA dar, die bei gleicher anhand ihrer metabolischen Eigenschaften zu charakterisie-
Dosis eine Verbesserung des Läsionskontrastes ermöglichen ren, was besonders auch bei Hirnläsionen gelingt [23]. Mittels
a b c
Abbildung 1: FLAIR (a) und T1-gewichtetes MRT vor (b) und nach (c) Applikation von Gd-BOPTA (MultiHance).
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1) 37Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
Tabelle 1: Bei neuroonkologischen Fragestellungen hauptsächlich verwendete Metabolite bei einer Echozeit von 135 ms. δ =
chemische Verschiebung. Aus [24].
Abkürzung Metabolit Position Marker
Cho Phosphocholin [PC], δ = 3,22 ppm Zellmembranumbau, Zellproliferation
Glycerophosphorylcholin
Cr Creatin und Phosphocreatin δ = 3,03 ppm und 4 ppm Temporärer Speicher für energiereiche Phosphate
NAA N-Acetyl-L-Aspartat δ = 2,01 ppm Marker für neuronale Zelldichte und intakte Neurone
Laktat δ = 1,33 ppm (invertiertes) Dublett Anaerobe Glykolyse, Hypoxie
Lipide Freie Fettsäuren δ = 1,2–1,4 ppm Nekrose
Protonen-(1H-) Spektroskopie werden bei mittlerer Echozeit Ausnahme sind lediglich die seltenen pilozytischen Astro-
(TE, 135 ms) die in Tabelle 1 aufgeführten Metabolite erfasst. zytome Grad I. Weitere spektroskopisch nachweisbare Mar-
ker für das Vorliegen einer Anaplasie sind Laktat und Lipide
Grundsätzlich findet sich eine erhöhte Konzentration von [23, 24].
Cholin bei allen primären und sekundären Hirntumoren
(Abb. 2), die Höhe der Konzentration korreliert laut den Er- Die MRS kann in Einzelvoxel-Technik, welche ein minimales
gebnissen mehrerer Studien mit dem Grad der Anaplastizität. Volumen von etwa 1 cm3 abdecken kann, oder in Multivoxel-
Technik (Chemical Shift Imaging [CSI]) – auch spektroskopi-
sche Bildgebung genannt – durchgeführt werden. Beim CSI
a wird ein Block von jeweils etwa 1 cm3 großen Voxeln gemes-
sen. Mit dieser Technik lassen sich neben den MR-Spektren
für die einzelnen Voxel auch Metabolitenkarten in Farb-
kodierung generieren, die dann anatomischen Bildern überla-
gert werden können [23, 24] (Abb. 3).
Nach aktueller Studienlage ist die Sensitivität eines kombi-
nierten Einsatzes der MRS mit der T2*-gewichteten Perfusions-
bildgebung zum Nachweis von anaplastischen Inseln in Glio-
men signifikant höher als die der alleinigen Verwendung der
T1-gewichteten kontrastverstärkten Bildgebung [25]. Die 1H-
MRS ist des Weiteren sehr gut geeignet, Strahlentherapie-
folgen von einem Rezidivtumor abzugrenzen [26, 27]. Bei
dieser Fragestellung deuten erhöhte Cholin/NAA- und
Cholin/Creatin-Quotienten auf ein Tumorrezidiv bzw. eine
Malignisierung hin [26–30]. Ein Cholin/Kreatin-Quotient
von > 2 wurde als Schwellenwert für eine Tumorprogredienz
vorgeschlagen [30]. Von allen Metaboliten, die derzeit mittels
MRS aufgelöst werden können, ist Cholin der geeignetste Mar-
b ker, um nach der Therapie von Hirntumoren ein Rezidiv von
nicht neoplastischen Hirnläsionen zu unterscheiden [23]. Im
Zweifelsfall ist eine Verlaufsuntersuchung nach 6 Wochen hilf-
reich – eine fortbestehende Erhöhung der Cholinresonanz deutet
a b
Abbildung 2: Spektroskopie. Während das Verhältnis der Metabolite Cholin (Cho) Abbildung 3: Spektroskopische Metabolitenkarten. Durch Farbkodierung der bei Hirn-
zu N-Acetyl-Aspartat (NAA) im normalen Hirngewebe < 1 ist (a), ist für Tumorgewebe tumoren erhöhten Verhältnisse Cholin (Cho)/Creatin (Cr) (a) und Cho/N-Acetyl-
eine Erhöhung der Verhältnisse Cho/NAA und Cho/Kreatin (Cr) typisch (b). Aspartat (NAA) (b) können Tumoranteile mit erhöhtem Wachstum visualisiert werden.
38 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1)Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
auf eine Tumorprogredienz, eine Abnahme auf therapiebedingte und bei Patienten mit Gliomen in vivo nachgewiesen werden
Veränderungen hin [23]. [34]. Der ADC kann deshalb möglicherweise dazu genutzt
werden, niedrig- und hochmaligne Tumoren zu unterschei-
Zusammenfassend erhöht die MRS in Ergänzung zu den kon- den, heterogene Areale innerhalb eines Tumors abzugrenzen
ventionellen MRT-Sequenzen die Sensitivität und Spezifität und das Therapieansprechen zu kontrollieren.
für die korrekte Einordnung neu aufgetretener, suspekter
Hirnläsionen nach Strahlentherapie auf 100 bzw. 85,7 % (Stu- In hochmalignen Anteilen ist der ADC niedrig, während er in
die an 34 Gliompatienten [30]). Die MRS ist zudem von Nut- niedrigmalignen Anteilen erhöht ist. Die Eignung des ADC
zen, um die Wirksamkeit einer Chemotherapie auf Tumor- zum Monitoring der Tumorprogredienz wird zurzeit bei Pa-
gewebe nachzuweisen und früh zu kontrollieren, ob der tienten mit Gliomen [35] und Hirnmetastasen [36] untersucht.
Tumor auf die Therapie anspricht. Berichtet wurde über eine Auch wenn man die relativ kleinen Fallzahlen dieser Studien be-
parallel zur Reduktion der Tumormasse stattfindende Abnah- rücksichtigt, sehen die Ergebnisse vielversprechend aus. Bei
me der Cholinkonzentration unter Temozolamid- [31] sowie Therapieansprechen wird eine Steigerung des ADC während der
PCV-Chemotherapie (Procarbazin, Lomustin, Vincristin) Therapie beobachtet, während er bei Nichtansprechen konstant
[27]. Allerdings ist zu vermuten, dass nur Zentren mit ausrei- ist oder fällt [37]. Wie auch bei der Perfusionsbildgebung sollte
chender Erfahrung in der Akquisition und Auswertung der beachtet werden, dass eine Glukokortikoidtherapie die Diffu-
Spektroskopie die in den Studien angegebenen Zahlen für sivität im ödematösen Hirngewebe deutlich verringern kann
Sensitivität und Spezifität erreichen, weil die Untersuchung [38]. Deshalb sollte der Überweiser den Radiologen über eine
technisch anspruchsvoll und sowohl für Artefakte als auch für Medikation mit Steroiden immer informieren.
Bedienfehler anfällig ist. Deshalb und aufgrund des zusätzli-
Ein häufig benutztes Maß für eine Quantifizierung der Direk-
chen Zeitbedarfes von ca. 20 Minuten pro Untersuchung wird
tionalität ist die fraktionale Anisotropie (FA) [39]. Ihr Wert
die Spektroskopie trotz der mittlerweile recht guten Unter-
reicht von 0–1, wobei 0 einer kugelförmigen Bewegung wie
stützung durch die Gerätehersteller in der Regel nur von spe-
in der grauen Substanz oder im Liquor und 1 einem unendlich
zialisierten Zentren angeboten.
langen Ellipsoid in hochgradig organisiertem Gewebe wie der
weißen Substanz entspricht. Werte im faserreichen gesunden
Diffusion Corpus callosum können bis zu 0,85 erreichen, während die
Die Diffusionsbildgebung ist sensitiv für die Molekular- geringste FA in der weißen Substanz der subkortikalen U-Fa-
bewegung des Wassers. Im Hirn ist die Molekularbewegung sern nur 0,20 beträgt. Weil die FA mit der Faserdichte korre-
vor allem richtungsabhängig, besonders in der weißen Sub- liert, kann ihre Bestimmung auch als Methode zur Beurtei-
stanz. Diese Direktionalität wird Axonen und Myelinscheiden lung der Tumorinfiltration von Faserbündeln dienen. Dabei
zugeschrieben [32]. Werden diese zerstört, z. B. im Rahmen ist anzunehmen, dass die Infiltration die Ordnung der Faser-
eines Traumas oder als Residuum nach einem Infarkt, kann bündel stört und die FA sinkt, was in verschiedenen Studien
die Diffusionsbewegung ungerichtet stattfinden – der appa- dokumentiert wurde [40–42]. Eine schnelle und reproduzier-
rente Diffusionskoeffizient ADC steigt. Durch Tumoren mit bare Quantifizierung der Faserintegrität kann deshalb Infil-
ihrer hohen Zelldichte wird die Diffusion dagegen einge- trationsmuster zeigen, die mit der konventionellen Bildge-
schränkt, der ADC sinkt. bung nicht sichtbar sind.
Die Methode hat zur frühen Darstellung des ischämischen Neben der Quantifizierung der FA können mithilfe der Dif-
Hirninfarktes große klinische Bedeutung und Beliebtheit er- fusionsvektoren über so genannte „Fiber-Tracking“-Algorith-
langt [33]. Die umgekehrte Korrelation zwischen dem ADC men auch Faserverläufe dargestellt werden (Abb. 4). Auf die-
und der Zellularität von Hirntumoren konnte in Tiermodellen se Weise ist es möglich, vor einer neurochirurgischen oder
a b
Abbildung 4: Farbkodierte Darstellung der fraktionalen Anisotropie (a) und Darstellung der Faserbahnen um den Tumor (Fiber-Tracking) (b).
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1) 39Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
radiotherapeutischen Therapie funktionell wichtige Faser- wird. Verschiedene Studien kommen zu dem Ergebnis, dass
verläufe darzustellen, um diese bei der Therapie nicht unnötig hochgradige Gliome höhere rrCBV und rrCBF aufweisen als
zu schädigen. niedergradige. Die Werte sind am höchsten bei Glioblasto-
men mit einer deutlichen Überlappung zwischen hoch- und
niedriggradigen Gliomen [25, 47, 49–51], die zu einer gerin-
Perfusion gen Spezifität besonders bei der Differenzierung zwischen
Dynamische Suszeptibilitätsbildgebung Grad 2 und 3 führt. Aus unserer Erfahrung hat die Perfusions-
Die Perfusionsbildgebung wird bei intrakraniellen Fragestel- bildgebung zur Voraussage des WHO-Grades von Gliomen
lungen am häufigsten als dynamische „First-Pass“-Suszepti- und zur Differenzierung der Glioblastome von anderen
bilitätsbildgebung (DSC) mit einem Kontrastmittelbolus Tumorentitäten eine im Vergleich zu Spektroskopie und dy-
durchgeführt. Als Alternative kommt das arterielle Spin- namischer Kontrast-MRT (DCE-MRT) überlegene Aussage-
Labelling (ASL) in Frage, bei dem das in das Untersuchungs- kraft [47]. Aufgrund der kürzeren Akquisitionsdauer und der
gebiet einfließende Blut magnetisch markiert und als intrinsi- besseren prädiktiven Werte in der Differenzialdiagnose be-
sches Kontrastmittel verwendet wird [43]. Bei der DSC- vorzugen wir die Perfusionsbildgebung gegenüber der Spek-
Perfusionsbildgebung wird eine T2*-gewichtete, üblicher- troskopie und der DCE-MRT, besonders bei Patienten mit re-
weise echoplanare Sequenz in kurzen Abständen von um die duziertem Allgemeinzustand und geringer Compliance.
1,5 s wiederholt, während das Kontrastmittel appliziert wird.
Das Kontrastmittel bewirkt eine T2*-Signalminderung, aus Da die Genauigkeit der Probengewinnung für die Histopatho-
deren Verlauf nach dem Prinzip der Indikator-Verdünnungs- logie als Goldstandard bei heterogenen Tumoren mit niedrig-
theorie Parameterkarten des zerebralen Blutvolumens (CBV) und hochgradigen Anteilen limitiert ist, ist eine durch funkti-
und Blutflusses (CBF) errechnet werden können [44] (Abb. 5). onelle MRT-Methoden geleitete Biopsie besonders bei den
Bei neuroonkologischen Fragestellungen wurde bisher vor al- morphologisch homogen erscheinenden niedergradigen Glio-
lem der Parameter CBV untersucht [45]. men wichtig. Tumorbereiche mit gesteigerter Mikrozirku-
lation in der Perfusionsbildgebung korrespondieren gut mit
Die Resultate mehrerer kleinerer Studien deuten darauf hin, anaplastischen Bereichen mit aktivem Tumorwachstum. Die-
dass die DSC-Perfusionsbildgebung in der präoperativen se Areale sollten dann Ziel der stereotaktischen Biopsie sein
Diagnostik von Gliomen, ZNS-Lymphomen und solitären [52].
Metastasen sowie deren Differenzierung von Infektionen und
demyelinisierenden Erkrankungen nützlich ist [25, 46, 47]. Studien zeigen, dass die Perfusionsbildgebung dazu beiträgt,
Für diese Fragestellungen bietet sie höhere prädiktive Werte Therapieansprechen, Resttumor und Therapieversagen besser
als die konventionelle MRT-Bildgebung. Obwohl die Mor- zu beurteilen. Sie kann auch bei der Differenzierung zwischen
phologie von solitären Metastasen und primären Hirntumoren Tumorrezidiv und Radionekrose helfen, bei der noch Jahre
in der konventionellen MRT gleich sein kann, erlauben nach der Bestrahlung eine neue Kontrastmittelanreicherung
Perfusionsbildgebung und teils Spektroskopie eine Unter- auftreten kann. Anreichernde Läsionen mit rrCBV-Verhält-
scheidung [47, 48]. Während Metabolitenverhältnisse, relati- nissen von > 2,6 sprechen für ein Tumorrezidiv, während Ver-
ve regionale zerebrale Blutvolumina (rrCBV) und -flüsse hältnisse von < 0,6 eine therapiebedingte Anreicherung nahe-
(rrCBF) keine Differenzierung erlaubten, war das CBV in den legen. In der Differenzierung problematisch ist anreicherndes
peritumoralen, kein Kontrastmittel aufnehmenden, T2-hyper- Gewebe mit einem CBV-Verhältnis von 0,6–2,6. In diesen
intensen Regionen von Glioblastomen signifikant höher als Fällen können zusätzlich nuklearmedizinische Verfahren
bei Metastasen [47, 48]. oder die Spektroskopie hinzugezogen werden. Deren zusätzli-
che Aussagekraft ist allerdings dadurch eingeschränkt, dass
Das korrekte Grading von Gliomen hat erhebliche klinische sich aufgrund der geringen Ortsauflösung im Falle von
Bedeutung, weil eine adjuvante Therapie nach Resektion Tumorgewebe auch nekrotisches Gewebe und umgekehrt im
üblicherweise nur bei hochgradigen Gliomen durchgeführt Messvolumen befindet.
Bei niedergradigen Gliomen ist aufgrund der intakten Blut-
a b Hirn-Schranke eine Quantifizierung der Perfusion möglich –
die Bestimmung des CBV kann dazu genutzt werden, das
Therapieansprechen vorherzusagen. In einer aktuellen Studie
hatten schnell wachsende niedergradige Gliome ein signifi-
kant höheres CBV als solche mit stabilen Tumorvolumina.
Auf ähnliche Weise konnte durch die Perfusionsbildgebung
bei niedergradigen Gliomen nach Radiotherapie eine Unter-
gruppe von Patienten mit einem höheren CBV im Tumor und
einer kürzeren rezidivfreien Überlebenszeit nachgewiesen
werden.
Insgesamt liefert die Perfusionsbildgebung bessere Voraus-
sagewerte als die konventionelle MRT, indem sie regionale
Abbildung 5: In der T2*-dynamischen MR-Perfusion Verminderung des zerebralen
Blutvolumens (CBV) (a) und des Blutflusses (CBF) (b) im Tumorareal (→) links tempo- Unterschiede in der zerebralen Mikrovaskulatur normalen
ral. und pathologischen Hirngewebes sichtbar macht. Durch die
40 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1)Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
relativ kurzen Akquisitions- und Nachbearbeitungszeiten so- fusion, Glukosestoffwechsel, Aminosäuretransport, Prolife-
wie die Verwendung einer Standarddosis des für die morpho- ration, Apoptose, aber auch Rezeptorexpression.
logische Bildgebung ohnehin applizierten MRT-Kontrastmit-
tels kann sie leicht in die klinische Routinekontrolle integriert Aufgrund der höheren räumlichen Auflösung und der Mög-
werden. lichkeit zur quantitativen Datenauswertung ist die Positronen-
emissionstomographie (PET) das nuklearmedizinische Ver-
Dynamische Kontrastmittel-MRT fahren der Wahl. 18F-Deoxyglukose (FDG) ist der am häufigs-
Die dynamische kontrastmittelverstärkte MR-Bildgebung, ten eingesetzte Tracer bei PET-Untersuchungen und bietet die
auch T1-Dynamik oder Dynamic Contrast-Enhanced MRI Möglichkeit der Erfassung des regionalen FDG-Stoffwech-
(DCE-MRI) genannt, beruht auf der Quantifizierung der MR- sels, der insbesondere bei höhergradigen Gliomen erhöht ist.
Signaländerung durch T1-Effekte während und nach der Niedriggradige Gliome nehmen wenig FDG auf und können
Kontrastmittelpassage. Hierzu werden T1-gewichtete Gra- nicht immer mit FDG dargestellt werden. Bekannt ist eine
dientenechosequenzen mit hoher zeitlicher und räumlicher Korrelation zwischen dem FDG-Uptake und dem Grad der
Auflösung verwendet. Der KM-Injektion, z. B. als Bolus über Gliome [59]. Eine Limitation der FDG-Untersuchungen sind
60 s (Tofts-Modell) oder als kontinuierliche KM-Gabe (Brix- falsch positive Ergebnisse bei entzündlichen oder postopera-
Modell), folgt die Datenakquisition über eine mehr als das tiven Veränderungen [60].
5-Fache der Injektionsdauer betragende Zeit. Die zeitliche
Auflösung sollte hoch genug sein, um während der ersten Aus diesem Grund wurde der Einsatz von markierten Amino-
KM-Passage mindestens 3 Datenpunkte aufnehmen zu kön- säuren bei Hirntumoren untersucht. Die meisten Studien wur-
nen. Gleichzeitig ist eine ausreichende räumliche Auflösung den mit Methyl-11C-L-Methionin (MET) durchgeführt [61].
zur Abbildung kleinerer Gefäße und zur Verringerung von Die Aufnahme von MET bei Hirntumoren ist hoch und die
Partialvolumeneffekten nötig. Die gemessenen Signal-Zeit- Erkennbarkeit sehr gut, da der MET-Uptake im normalen Ge-
Kurven weisen in Abhängigkeit von der Vaskularisierung hirn sehr niedrig ist. MET wird bei der Fragestellung Tumor-
des Gewebes charakteristische Verläufe auf. Die Beurtei- rezidiv versus radiogene Nekrose mit guten Ergebnissen ein-
lung kann deskriptiv (qualitativ) oder mittels mathematischer gesetzt [61]. Ein unspezifischer Uptake wird aber auch mit
Modelle (quantitativ) erfolgen. Verschiedene Parameter der dieser Aminosäure gemessen.
Kontrastmittelanflutung erlauben die Beurteilung von Vas-
kularisation, Permeabilität und Tumorheterogenität. Bei Ein anderer Tracer, der bei Hirntumoren limitiert eingesetzt
der qualitativen Beschreibung wird ein sehr frühes Kon- wurde, ist die Aminosäure 3,4-Dihydroxy-6-18F-Fluoro-L-
trastmittelanfluten mit vermehrter Neovaskularisation in Phenylalanin (DOPA). In einer aktuellen Studie wurde F-18-
Verbindung gebracht [53–56]. Die Intensität der Kontrast- DOPA erfolgreich bei niedriggradigen Gliomen und Tumor-
mittelanreicherung steht in Relation zur Gefäßpermeabilität rezidiven eingesetzt [62]. Die Sensitivität betrug 98 % und die
[57]. Spezifität 86 %. Eine weitere F-18-markierte Aminosäure, die
bei Hirntumoren zunehmend Einsatz findet, ist O-(2-18F-
Erste klinische Evaluationsstudien wurden zur Diagnostik Fluoroethyl)-L-Tyrosin (FET). Aufgrund der Deregulierung
von Astrozytomen durchgeführt [58]. Es wird angenommen, des Aminosäuretransportes ist der Uptake von FET in Hirn-
dass ein schneller Anstieg der Signal-Zeit-Kurve mit einer tumoren hoch. Der genaue Mechanismus dafür ist nicht klar,
hohen Vaskularisation einhergeht. Im weiteren Kurvenver- ein Aminosäureeinbau erfolgt nicht. Höhergradige Gliome
lauf kann es zu einem zusätzlichen Anstieg, einem Plateau zeigen einen höheren FET-Uptake, eine Korrelation zum
oder einem langsamen Signalabfall, dem so genannten „wash- Grading konnte allerdings nicht gezeigt werden [63]. FET
out“, kommen. Problematisch ist die interindividuelle wird im Rahmen der Differenzialdiagnostik, des Gradings,
Schwankungsbreite. In einigen Hirntumoren erreicht die KM- der Rezidivdiagnostik und des Therapiemonitorings von
Anreicherung bereits nach 1 Minute das Maximum und zeigt Hirntumoren verwendet.
anschließend ein „wash-out“, während sich bei anderen ein
Plateau bildet oder eine akzelerierende Anreicherung zu be- Proliferationsmarker wie F-18-Fluoro-3’-Deoxy-3’-L-Fluoro-
obachten ist. Innerhalb eines Tumors können an verschiede- thymidin (FLT) werden zunehmend zur biologischen Charak-
nen Stellen unterschiedliche Anreicherungsverhalten vorlie- terisierung von Hirntumoren eingesetzt. FLT wird transpor-
gen, sodass im Extremfall alle beschriebenen Anreicherungs- tiert und phosphoryliert, weitere metabolische Schritte erfol-
kurven innerhalb einer Läsion gemessen werden. Die quanti- gen nicht [64]. Der FLT-Uptake in Tumoren ist generell nied-
tative Auswertung erfolgt mithilfe von pharmakokinetischen riger als der von FDG oder MET. Choi et al. berichten über
Modellen auf Grundlage physiologischer Überlegungen. einen erhöhten FLT-Uptake in höhergradigen Gliomen mit
Zumeist werden Mehr-Kompartiment-Modelle benutzt, die einer Sensitivität von 79 % und einer Spezifität von 63 % [65].
eine Extravasation des Kontrastmittels voraussetzen und ma- Weiterhin fanden die Autoren eine signifikante Korrelation
thematisch beschreiben. Die Modelle unterscheiden sich hin- zwischen FLT-Uptake und dem Proliferationsindex ki-67
sichtlich der berechneten Parameter, der zu akquirierenden [65]. Falsch positive Ergebnisse können jedoch auch mit FLT
Datensätze und der KM-Gabe. vorkommen.
Nuklearmedizin Markierte Peptide wie Ga-68-DOTATOC und Ga-68-Bom-
besin werden zunehmend für die Diagnostik und das Therapie-
Der Vorteil nuklearmedizinischer Untersuchungen ist die monitoring von Hirntumoren eingesetzt (Abb. 6). Henze et al.
Darstellung von funktionellen Parametern wie Gewebeper- berichten über den erfolgreichen Einsatz von Ga-68-DOTATOC
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (1) 41Bildgebende Verfahren im Therapiemanagement von Hirntumoren
Abbildung 6:
Patientin mit rechts a b c
okzipitalem Oligodendrogliom
WHO Grad II. T2-FLAIR-
Bildgebung (a) und Ga-68-
Bombesin-PET (b) mit
kalottennaher Anreicherung.
bei Meningeomen [66]. Da die SSTR-2- (Somatostatin Re-
ceptor Subtype 2-) Expression bei diesen Tumoren hoch ist, Relevanz für die Praxis
bietet die Rezeptorszintigraphie mit DOTATOC eine Mög-
lichkeit, diese Tumoren mit hohem Kontrast darzustellen. Die In der Therapie von Hirntumoren kommen zunehmend
FDG-PET ist dagegen nicht hilfreich, da der Glukose- moderne Therapieansätze zum Einsatz, die eine sensitive
stoffwechsel in diesen langsam wachsenden Tumoren in der Kontrolle des Therapieerfolges erfordern. Hierzu kom-
Regel niedrig ist. Ein anderer Tracer, der mit der Neuromedin- men zunehmend bildgebende Verfahren zum Einsatz, mit
B-Expression korreliert, ist das Panbombesin-Analogon BZH3. denen sich Eigenschaften des Tumors wie metabolische
Aufgrund der erhöhten Neuromedin-B-Expression wird Ga- Zusammensetzung, Vaskularisierung und Durchblutung
68-BZH3 bei Gliomen erhöht aufgenommen und bei der Frage darstellen lassen. Besonders praktikabel für den Einsatz
Tumorrezidiv versus radiogene Nekrose oder narbige post- im klinischen Umfeld ist hierbei die Perfusionsbild-
operative Veränderungen im Rahmen von prospektiven Stu- gebung. In spezialisierten Zentren und in der Wissen-
dien eingesetzt [67]. Der Einsatz der nuklearmedizinischen schaft werden häufig auch Spektroskopie, Diffusions-
Verfahren ist bei geringer Verfügbarkeit durch die hohen bildgebung und Positronenemissionstomographie an-
Kosten limitiert. Aufgrund der niedrigen Bildauflösung ist gewandt.
zur Darstellung komplexer anatomischer Strukturen eine
Bildfusion mit CT- oder MRT-Daten erforderlich.
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