MOLEKULARE ZELLBIOLOGIE DER TUMORENTSTEHUNG - EINFÜHRUNG / VORBESPRECHUNG - SOS 2018 - KLAUS-PETER JANSSEN - CAMPUS ...
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Molekulare Zellbiologie der Tumorentstehung
Teil II
- Einführung / Vorbesprechung -
SoS 2018
Klaus-Peter Janssen
klaus-peter.janssen@tum.de
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https://campus.tum.de/tumonline/webnav.ini
Unterlagen / Skripten
Passwort: zellbio_s18
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TUMonline // MOODLE.TUM.DE
Passwort:
zellbio_s18
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Warum Zellbiologie? • Zelle: kleinste selbständige Einheit des Lebens • Zelluläre Veränderungen sind Ursache vieler Erkrankungen (nicht nur Krebs) • „Cancer (…) is a disease of malfunctioning cells“ (R. Weinberg) Robert Hooke, Micrographia, 1665 4
Robert Hooke, Micrographia, 1665 Superresolution Microscopy, 2018
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Krebs: eine „zelluläre“ Krankheit mit genetischer Ursache
• Entdeckung im 19 Jhdt.: alle Zellen im Organismus entstehen aus befruchteter Eizelle
• auch Krebs ist kein „Fremdkörper“, sondern aus normalem Gewebe entstanden
• mikroskopische Untersuchungen (D. v. Hansemann): Nachweis von Zellteilungen im Tumor
Theodor Boveri
• Prägt 1888 den Begriff „Centrosom“
• führt bereits 1914 die Krebsentstehung auf
„chromosomale Veränderungen in somatischen Zellen“ zurück
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1914:
Metaphase
2018: Primäre Sarkomzellen aus transgenem Schwein (p53-Mut) – Mitose
Metaphase
Anaphase
Warum Zellbiologie?
Primärkultur von Tumorzellen
Aberrante Mitosespindeln
Tubulin-Färbung
Saalfrank et al., Oncogenesis, 2016
Osteosarkom /#0410 – p53mut/mut
WS, Molekulare Zellbiologie der Tumorentstehung Teil 1
Schwerpunkt auf der Tumorzelle und „zellautonomen“ Prozessen
Hallmarks of Cancer. Hanahan and Weinberg, Cell, 2000
10SoS, Molekulare Zellbiologie der Tumorentstehung Teil 2
Hallmarks of cancer: the next generation
Hanahan and Weinberg,
Cell 144, March 4, 2011
Tumorzelle und ihr „Wirt“ („seed and soil“):
-> Interaktion Tumor – mit Stroma / Immunsystem
Wie kann man diese komplexen Interaktionen nachbilden?
genetische Mausmodelle, Xenotransplantate etc.
Kann man die wissenschaftlichen Erkenntnisse in die Klinik
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übertragen? Stichwort „Rationale Therapie“Themen im SoS
Tumorzelle – Stroma
Tumor – Immunsystem
„Immuntherapie“:
Checkpoint-Inhibition
als neue Säule der Krebstherapie
12Themen im SoS
Wie erzeugt man (genetische u.a.) Modelle für die präklinische Forschung?
Hausaufgabe: „Wir basteln uns eine KO-Maus“
Bildgebende Verfahren in der Krebsforschung
OCT, optische Kohärenz-Tomographie
CT-Scan
„Rationale Therapie“ 13Molekulare Zellbiologie der Tumorentstehung (II) SoS 2018
Themen und Termine
Benotete Leistung: schriftliche Klausur, Hausarbeit
1 Fehltermin (unentschuldigt), Ort: Hörsaal C / Donnerstags, 10h bis 12h
Veranstaltung Datum Thema (Dozent)
1 19.04.2018 Einführung
2 26.04.2018 Tumor-Stroma Interaktion (ML)
3 03.05.2018 Tumorimmunologie I
/ 10.05.2018 Feiertag
4 17.05.2018 Tumorimmunologie II
5 24.05.2018 Mausmodelle I
Ausgabe der „Hausarbeit“
/ 31.05.2018 Feiertag
6 07.06.2018 Mausmodelle II
7 14.06.2018 Rationale Therapie I
Abgabe der „Hausarbeit“
8 21.06.2018 Rationale Therapie II
Vorstellung /Diskussion der „Hausarbeit“
9 28.06.2018 Bildgebende Verfahren I (ML)
10 05.07.2018 Bildgebende Verfahren II (ML)
11 12.07.2018 Schriftliche Prüfung
14Krebs - vom Gewebe zur zellulären und molekularen Ebene
15Krebs - vom Gewebe zur zellulären und molekularen Ebene
Dickdarm eines Patienten Tumor
mit FAP-Syndrom
(Familiäre adenomatöse
Polyposis)
Normalgewebe
16Primärzellen aus einem Darmtumor
Rot: Aktin-Zytoskelett
Blau: Zellkernfärbung
Grün: Centrosomen
DNA/RNA/Proteine 17Definition: benigner Tumor / maligner Tumor
(Tumor klinisch: „Schwellung“, daher präziser „maligner Tumor“, „Malignom“,
oder „Neoplasie“)
•Gutartiger/ benigner Tumor: Lokal begrenzt, ohne Metastasen, hohe Differenzierung
z.B. ADENOM (Polyp) im Colon
•Bösartiger / maligner Tumor: Invasion ins umliegende Gewebe; besitzt die
Fähigkeit, Absiedlungen in entfernt liegenden Organen auszubilden
(= kann, muss aber keine Metastasen ausbilden), oft De-Differenziert
z.B. KARZINOM, bzw. ADENOKARZINOM im Colon
18Tumore lassen sich nach ihrem Ursprung in 4 Gruppen einteilen
•Epithelial (Endoderm)
•Mesenchymal (Mesoderm)
•Hämatopoetisch (Mesoderm)
•(Neuro-) ektodermal
19Beispiele für Tumore aus den drei Keimbahnen
Endoderm
– Karzinome (aus Epithel)
z.B.: Adenokarzinome (bösartig, aus Drüsengewebe; Adenom: gutartig)
aus Lunge, Dickdarm, Brust, Bauchspeicheldrüse, Magen, Prostata
oder: Plattenepithelkarzinome aus Speiseröhre, Lunge, Cervix
Mesoderm
- Sarcome, Osteosarcome, Liposarcome, Fibrosarcome (bösartig, Fibrom: gutartig)
-Hämotopoetische Tumore: Lymphome (NHL, Hodgkin-Lymphom, Myelome)
ALL (akute lymphatische Leukämie; B-Zellen 80%, T-Zellen 20% der Fälle)
(Neuro-) Ektoderm
Glioblastom, Astrocytom, Meningiom, auch: Melanome
20Tumorentstehung weltweit:
14 Mio. neue Diagnosen / Jahr
21Tumormortalität weltweit:
8.2 Millionen Todesfälle / Jahr
22Was ist die Ursache der Tumorentstehung?
Erste erfolgreiche „künstliche“ Induktion von Tumoren
Yamagiwa Katsusaburō, 1915:
Wiederholte Behandlung mit chemischem
Karzinogen (Teer): Plattenepithelkarzinom
auf Kaninchenohr
Yamagiwa K, Ichikawa K. Experimentelle Studie über die Pathogenese der 23
Epithelialgeschwülste. Mitteil. Med. Fakultät Kaiserl. Univ. Tokyo. 1915;15:295–344.„Kausale Karzinogenese“
Ursachen der Tumorentstehung
Viren / Bakterien
Tumorsuppressorgene
Strahlung
Modulatorgene
Ernährung / Chemikalien
Noxen
(Proto-)Onkogene
Vererbung / Disposition
24„Kausale Karzinogenese“
Ursachen der Tumorentstehung
Viren / Bakterien
Tumorsuppressorgene
Strahlung
„Gen-KO“
Modulatorgene
Ernährung / Chemikalien
Noxen
Onkogene
Vererbung / Disposition
„Transgen“ 25„Kausale Karzinogenese“: virale und zelluläre Onkogene
• Viren können Krebs auslösen (z.B. Rous Sarcoma Virus, Onkogen: Src)
• Virale oder zelluläre Onkogene sind oft konstitutiv aktiv
• Biologische Funktionen von Proto-Onkogenen: Signaltransduktion,
Zellzykluskontrolle, Transkriptionskontrolle
• 70er Jahre: in den meisten Tumoren lassen sich keine Viren nachweisen
> „Karzinogene“ verursachen Genmutationen in Proto-Onkogenen, die
dadurch zum Onkogen werden > Maligne Transformation der Zelle
26Kodierende Sequenz eines Proto-Onkogens
1) 2) 3)
Punktmutation / Amplifizierung Chromosomales
Deletion / Insertion des Genlokus Rearrangement
DNA
RNA
RAS Her2 Myc
•Promoterfusion: Über-
aktiviertes Protein, normales Protein, expression
in normalen Mengen stark überexprimiert Bcr-Abl
exprimiert •Genfusion: ein neuartiges
Protein entsteht 27„Kausale Karzinogenese“: Tumorsuppressorgene und
Knudson‘s „Two-Hit“ Hypothese
a) Sporadische Tumorentstehung (z.B. TP53)
Mutation eines TSG (Tumorsuppressorgens) in einer somatischen Zelle
b) Hereditäre Tumorentstehung (z.B. Rb, Retinoblastoma)
Mutation eines TSG in einer Zelle mit vererbter Keimbahnmutation
Verändert aus: Expert Reviews in Molecular Medicine 2001 Cambridge U. PressDurch welche Mechanismen wird das zweite Allel inaktiviert?
(LOH, loss of heterozygosity, Heterozygotieverlust)
• Chromosomale Deletion / Inversion
• Epigenetische Effekte (z.B. Promotor-Methylierung)
• Seltener: Mitotische Rekombination, Gen-Konversion, Punktmutation
29Mortalität durch Tumorentwicklung in Trp53-defizienten Mäusen
Kaplan-Meier Analyse
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