Apherese-Verfahren bei Präeklampsie - aktueller Status und Ausblick - Dr. med. Norbert Clemens Heidelberg - Colloquium Nephrologicum ...
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Apherese-Verfahren bei Präeklampsie
– aktueller Status und Ausblick
Dr. med. Norbert Clemens
Heidelberg
Dr. med. Norbert Clemens, CPI FACRP • Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum • Tätigkeit im Gesundheitsamt Bochum • Wissenschaftlicher Mitarbeiter Lehrstuhl für Physiologie, RUB (Facharzt für Physiologie) • Projektmanager Gastroenterologie/Neurologie (IPSEN Pharma) • Leiter Med.-wiss. Abteilung (IPSEN Pharma) • Medical Director (Paion AG) • Medical Director R&D (Valeant Pharmaceuticals) • Geschäftsführer, Head Global Clinical Trial Services (Analytica International) • Geschäftsführer & Leiter Klinische Entwicklung (CRS Mannheim) • Director Clinical Operations (MetaCure) • Vice President Clinical Operations (Impulse Dynamics) • Senior Manager Science & Clinical Affairs (Kaneka Pharma Europe NV) • Dipl. Pharm. Med. (DGPharMed); Certified Principal Investigator (CPI) Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 2
Definition Präeklampsie (ISSHP)
Blutdruck > 140/90 mm Hg, neu aufgetreten nach der 20. Schwangerschaftswoche, zusätzlich:
• Proteinurie (> 300 mg/g Kreatinin) und /oder
• Endorganbeteiligung
• Niereninsuffizienz
Dr. Norbert Clemens, CPI FACRP
• Leberbeteiligung
• neurologische Komplikationen, und/oder
• Uteroplazentare Dysfunktion (IUGR)
Brown et al. 2018
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 3
Präeklampsie
• 5 – 10% aller Schwangerschaften werden durch Bluthochdruck und assoziierte Erkrankungen
kompliziert
• Präeklampsie (PE) tritt bei 3% aller Schwangerschaften auf
• PE ist potentiell lebensbedrohlich für Mutter und Kind
• Kurzfristige Folgen:
• Auch heute noch sind in Europa über 90% der maternalen Todesfälle potentiell vermeidbar
• 20 – 25% der perinatalen Mortalität
Schutte et al. 2008
Lo et al. 2013
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 4
Therapie der Präeklampsie
Die Entbindung stellt bei der PE die einzige kausale Therapie der Schwangeren dar
Allerdings ist der fetale Outcome bei Frühgeburt schlechter
Therapeutisches Ziel ist die Verbesserung des fetalen Outcomes durch Verlängerung der
Schwangerschaft
• Jeder Tag in utero vermindert die Mortalität um 2 - 3%
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 5Fetaler/Neonataler Outcome in Relation zum Gestationsalter
Adapted from Stevens et al., AJOG 2017
156,681 women with PE in California in 2012
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 6Maternaler Outcome in Relation zum Gestationsalter
Adapted from Stevens et al., AJOG 2017
156,681 women with PE in California in 2012
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 7Anti-angiogene Faktoren in der Pathogenese der PE
Placental Hypoperfusion
Parikh et al. 2008
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 8Anti-angiogene Faktoren in der Pathogenese der PE (kont.) Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 9
Antiangiogener Faktor: sFlt-1
• Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) steigt bei Präeklampsie an
• Mit hohem sFlt-1-Level konnte bei schwangeren Ratten phänotypisch eine Präeklampsie
(Bluthochdruck, Proteinurie, Niereninsuffizienz) erzeugt werden
• Der Anstieg beginnt ca. 5 Wochen vor klinischer Manifestation
Maynard et al. 2003
Levine et al. 2004
Saleh et al. 2017
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 10Lipide
• Schwangerschaft stellt eine Herausforderung für den Lipidstoffwechsel dar
• In Meta-Analysen (analysiert wurden 74 Publikationen) konnten Veränderungen im
Lipidprofil bei Präeklampsie gezeigt werden:
• Gesamtcholesterol
• HDL-Cholesterol
• Triglyceride -> assoziiert mit erhöhtem Risiko
• Plazentabiopsien zeigten atherosklerotische Läsionen
Spracklen et al. 2014
Gallos et al. 2013
Ray et al. 2006
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 11Apherese in der Indikation Präeklampsie
Autoren Apherese- Behandelte Kontrollen Verlängerung (d) p-Wert
Methode Frauen (n) (n) Apherese Kontrolle
d‘Apice et al. 1980 Plasma 3 0 8-13 weeks n.a. n.a.
exchange
Wang et al. 2006 H.E.L.P. 9 0 17,7 ± 13,9 n.a. n.a.
Dr. Norbert Clemens, CPI FACRP
Nakakita et al. DSC 1 0 52 n.a. n.a.
2015
Thadhani et al. DSC 11 22 (PE) 11,1 ± 5,2 3,2 ± 2,9 not specified
2016
Winkler et al. 2018 H.E.L.P. 6 6 15 6,3 not specified
(historisch)
Haddad et al. 2018 DALI 2 0 2,4 n.a. n.a.
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 12Verlängerung der Schwangerschaft
Verlängerung (d)
Mittelwert (min-max)
17 (3-49)
15 (8-22)
6 (2-19)
Dr. Norbert Clemens, CPI FACRP
17 (11-23)
11 (2-21)
3 (1-14)
Contini, 18. Apherese-Therapie-Seminar Berlin Dezember 2018
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 13sFlt-1 H.E.L.P.
sFlt-1 nach Apherese:
• Keine Reduktion
• Peak nach Apherese
Winkler et al. 2018
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 14sFlt-1 DSC
sFlt-1 nach Apherese:
• Reduktion nach Apherese
• Rebound nach Apherese?
Thadhani et al. 2016
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 15sFlt-1 und/oder Lipoproteine?
• Reduktion von 7 – 34% sFlt-1 versus Reduktion von bis zu 75% der Lipide pro Apherese
• Pleiotrope Effekte von Lipidapheresen sind bekannt:
• Reduktion von Fibrinogen und fibrinolytischen Markern
• Reduktion des C-reaktiven Proteins und anderer Entzündungsmarker
• Verringerung der Expression des proatherosklerotischen Rezeptors LOX-1 und des Adhäsionsmoleküls VCAM-1
• Verbesserung des koronaren Blutflusses
• Endotheliales versus plazentares sFlt-1?
• Pathogenetischer Faktor oder Marker für die Apherese?
Julius 2018
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 16Schlussfolgerung
• H.E.L.P.-Apherese und DSC-Apherese verlängerten in Studien die Schwangerschaften im
Vergleich zu Kontrollgruppen
• Ein 2-3% geringeres Mortalitätsrisiko pro verlängertem Tag resultiert in einer Risikoreduktion
von 20%
• Keine sFlt-Reduktion durch H.E.L.P.-Apherese, sondern sFlt-Anstieg ohne gleichzeitige
klinische Verschlechterung
Der mögliche Benefit ist vermutlich nicht allein auf die Reduktion von sFlt-1 zurückzuführen,
sondern durch eine gleichzeitige Reduktion von Lipoproteinen und/oder den pleiotropen
Effekten der Apheresen
Thadhani et al. 2016
Winkler et al. 2018
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 17Ausblick
• Prospektive, kontrollierte Studien sind nötig
• Welche Patienten profitieren wann von der Apherese?
• Selektive sFlt-1-Apherese kann pathophysiologische Relevanz der sFlt-1 Reduktion zeigen
• Keine sFlt-Reduktion durch H.E.L.P.-Apherese, sondern sFlt-Anstieg ohne gleichzeitige
klinische Verschlechterung
Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 18Clinicaltrials.gov Abfrage 17. Januar 2019 Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019
SAVE Studie Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019
Blood collection Studie Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019
geplante Studie sFlt-1 DSC • Kaneka plant auf Basis der RAAPID-I und RAAPID-II Studienergebnisse eine prospektive kontrollierte Studie bei Patientinnen mit Präeklampsie. • Wissenschaftliche Beratungen mit Behörden (FDA, BfArM) haben stattgefunden. • Geplanter Studienstart in 2019 Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019
Literatur • Brown MA, et al. on behalf of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). The hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis & management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens. 13 (2018), 291-310 • Contini C. sFlt-1 oder Lipoproteine? Kontroverse bei der Präeklampsie. Presentation at 18. Apherese-Therapie-Seminar Berlin, Dezember 2018 • Gallos ID, et al. Pre-eclampsia is associated with, and preceded by, hypertriglyceridaemia: a meta-analysis. BJOG 120 (2013), 1321-1332 • Julius U. Review: Current Role of Lipoprotein Apheresis in the Treatment of High-Risk Patients. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 5 (2018), 27ff • Levine RJ, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. NEJM 350 (2004), 672-83 • Lo JO, et al. Hypertensive disease of pregnancy and maternal mortality. Curr Opin Obstet Gynecol. 25 (2013), 124-32 • Maynard SE, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 111 (2003), 649–658 • Parikh S & Karumanchi SA. Putting pressure on pre-eclampsia. Nature Medicine 14 (2008), 810–812 • Ray JG, et al. Brief overview of maternal triglycerides as a risk factor for pre-eclampsia. BJOG 113 (2006), 379-386 • Saleh L, et al. Angiogenic Markers Predict Pregnancy Complications and Prolongation in Preeclampsia: Continuous Versus Cutoff Values. Hypertension 70 (2017), 1025-1033 • Schutte JM, et al. on behalf of the Dutch Maternal Mortality Committee. Substandard care in maternal mortality due to hypertensive disease in pregnancy in the Netherlands. BJOG 115 (2008), 732–736 • Spracklen CN, et al. Maternal hyperlipidemia and the risk of preeclampsia: a meta-analysis. Am J Epidem. 180 (2014) 346-358 • Stevens W, et al. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system. AJOG 217 (2017), 237-248 • Thadhani R, et al. Removal of Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 by Dextran Sulfate Apheresis in Preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 27 (2016), 903-13 • Winkler K, et al. Treatment of very preterm preeclampsia via heparin-mediated extracorporeal LDL-precipitation (H.E.L.P.) apheresis: The Freiburg preeclampsia H.E.L.P.-Apheresis study. Pregnancy Hypertens. 12 (2018), 136-143 Colloquium nephrologicum Thüringen, 23. Januar 2019 23
Sie können auch lesen
