Biologika bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen
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März 2021
EXPERTENMEINUNG
AGPHOTOGRAPHY – STOCK.ADOBE.COM
Biologika bei chronischer
Rhinosinusitis mit Nasenpolypen
Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) wird zunehmend als multi-
faktorielle, immunologisch komplexe, entzündliche Erkrankung der nasalen Schleim-
haut wahrgenommen, die in vielen Fällen auf einer Typ-2-Inflammation beruht. Das
immer bessere Verständnis der immunologischen und pathophysiologischen Grundla-
gen der CRSwNP ebnete den Weg für neue, immunmodulatorische Therapieansätze mit
Biologika bei Patienten mit schwerem und therapierefraktärem Erkrankungsverlauf.
In dieser Publikation formulierten österreichische Experten auf Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse, aktueller Guidelines, der jeweiligen Fachinforma
tionen und ihrer Erfahrungen hilfreiche Hinweise für die tägliche Praxis. Hervorgehoben werden soll, dass diese Publikation keinen Empfehlungscharakter
hat, sondern lediglich die Meinung und Einschätzung der Teilnehmer wiedergibt.
Zusammenfassung eines Expertenmeetings im Dezember 2020
Teilnehmer: OA Dr. Martin Bruch, Abteilung für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Ordensklinikum Linz; OA Dr. Stefan Edlinger,
Abteilung für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum St. Pölten-Lilienfeld; Prim. Dr. Peter Ostertag, Abteilung für Hals-, Nasen-, Ohrenheil-
kunde, Bezirkskrankenhaus Kufstein; OÄ Dr. Victoria Plaschke, Abteilung für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Klinikum Klagenfurt; Prim. Univ.-Prof. Dr.
Gerd Rasp, Universitätsklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Uniklinikum Salzburg; Dr. Sven Schneider, Abteilung für Allgemeine Hals-, Nasen-, Ohren
heilkunde, MedUni Wien; Prim. Univ.-Prof. Dr. Georg Sprinzl, Universitätsklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum St. Pölten-Lilien-
feld; Assoz. Prof. PD Dr. Peter Valentin Tomazic, Abteilung für Allgemeine Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Graz
C
hronische Entzündungen der Nase und der davon eine verstopfte oder rinnende Nase sein muss.
Nasennebenhöhlen (chronische Rhinosinusi- Bis vor Kurzem wurde die CRS in eine Form ohne na-
tis, CRS) zählen zu den häufigen Erkrankun- sale Polypen (CRSsNP) und in eine Form mit nasalen
gen der oberen Atemwege. In Europa liegt die Präva- Polypen (CRSwNP) eingeteilt. Dabei ging man davon
lenz bei knapp 11 %. (1) aus, dass es sich bei CRSsNP um eine anatomische Ob-
Gemäß den Richtlinien der Europäischen Rhinologi- struktion mit Entzündung handelt, bei der CRSwNP
schen Gesellschaft (EPOS 2020) (1) ist die CRS gekenn- dagegen um eine komplexe entzündliche/immunolo
zeichnet durch folgende, mindestens 12 Wochen an- gische Erkrankung (meist vom Typ-2). Diese phänoty-
dauernde Symptome: mukopurulenter Sekretfluss pische Einteilung ist im klinischen Alltag zwar weithin
(anterior, posterior oder beides), Obstruktion der Nase, gebräuchlich, allerdings führte das immer bessere Ver-
Gesichtsdruck/-schmerz oder Hyposmie/Anosmie so- ständnis der Pathogenese der CRS zu einer Änderung
wie computertomografisch oder endoskopisch nachge- der Klassifikation mit zunehmendem Fokus auf die ver-
wiesene Entzündung. Für die Diagnose bedarf es zu- schiedenen Endotypen der Erkrankung. So unterschei-
mindest zwei der genannten Symptome, wobei eines den die neuen EPOS-Guidelines zunächst primäre undEXPERTENMEINUNG
Abb.1 Typ-2-Inflammation bei CRSwNP
Zytokinproduktion Signalübertragung Effekte
Basophile Mastzellen
Epitheliale Barriere B-Zelle Leukotriene
B-Zell-Immunklassenswitch Degranulation von Basophilen
und IgE-Produktion und Mastzellen Blutgefäß
B-Zellen
Th2-Zelle IL-4 Becherzellhyperplasie und
Schleimproduktion
IgE
IL-13
ILC2 Gewebsumwandlung und Eotaxin-3
Risikofaktoren Ausbildung von Polypen TARC
IL-5
Aktivierung von Eosinophilen Barrierestörung Aktivierung,
Differenzierung
Einwanderung der und Überleben
Eosinophilen ins Gewebe von Eosinophilen
Modifiziert nach: Schleimer RP, Annu Rev Pathol 2017; 12:331–57
sekundäre Rhinosinusitiden. Die primäre CRS T-Zellen präsentiert, die sich daraufhin zu Th2- diese Art der Immunreaktion auch bei Allergie,
wird gemäß der anatomischen Verteilung in lo- Zellen entwickeln. Außerdem werden Alarmine Asthma, atopischer Dermatitis oder eosinophi-
kalisiert (unilateral) und/oder diffus (bilateral) (TSLP, IL-25, IL-33) vom Epithel sezerniert, die ler Ösophagitis. Diese sogenannten Typ-2-Er-
und weiter nach Endotypendominanz in Typ-2 direkt Innate Lymphoid Cells 2 (ILC2) stimulie- krankungen treten häufig gemeinsam auf, so
und Nicht-Typ-2 eingeteilt. ren. Sowohl Th2-Zellen als auch ILC2 produzie- leiden 56 % der CRSwNP-Patienten zusätzlich
ren in der Folge die charakteristischen Typ-2- an Asthma, 46 % an allergischer Rhinitis und
Pathophysiologie Zytokine Interleukin(IL)-4, IL-5 und IL-13. bis zu 21 % an NSAID-exacerbated Respiratory
Bei CRS gibt es drei Arten von Immunreaktio- IL-4 ist unter anderem für den Klassenwech- Disease (N-ERD; auch bekannt als Samter-Trias
nen: Typ-1, Typ-2 und Typ-3. Am besten unter- sel der B-Zellen von IgG- und IgM-Produktion oder Widal-Lermoyez-Syndrom). (4–9) Die Dia-
sucht ist die Typ-2-Immunantwort, die in Eu- zur Produktion von IgE verantwortlich. Die An- gnose N-ERD stützt sich auf folgende Kriterien:
ropa und den USA auch für die meisten Fälle wesenheit von IL-13 beeinflusst maßgeblich Asthma bronchiale, Polyposis nasi und Symp-
von CRSwNP verantwortlich ist. strukturelle Veränderungen des Gewebes durch tome nach Einnahme von nichtsteroidalen anti-
Am Beginn einer Typ-2-Immunantwort steht vermehrte Kollagenbildung und eine Hyperpla- inflammatorischen Medikamenten (NSAID) bzw.
die Störung der epithelialen Barriere. Patho- sie der schleimbildenden Zellen. Während IL-5 COX-1-Hemmern.
gene/Irritanzien können eindringen, werden für die Differenzierung von eosinophilen Granu- Die genannten Komorbiditäten beeinflussen
von dendritischen Zellen erkannt und naiven lozyten im Knochenmark, die Aktivierung sowie sowohl den Krankheitsverlauf als auch den The-
das Überleben der Eosinophilen im Gewebe rapieerfolg. So steigt die ohnehin hohe Rezidiv-
hauptverantwortlich ist, spielt IL-13 eine wich- rate von 40 % bei CRSwNP auf 60 % bei zu-
Tab.1 Wichtige Differenzialdiagnosen tige Rolle bei der Einwanderung dieser Zellen sätzlich vorliegendem Asthma und sogar 90 %
der CRSwNP
vom Blut ins betroffene Gewebe (eosinophil bei N-ERD-Patienten. (10)
• Zystische Fibrose trafficking) (Abb. 1). (2, 3)
• Kartagener-Syndrom mit Dyskinesie
Differenzialdiagnosen Bisherige
der Zilien der Nasenschleimhaut
Krankheiten, die zwar klinisch das Bild der CRS- Therapiestandards
• Malignome wNP zeigen, aber von ihr abzugrenzen sind,
• Papillome sind in Tabelle 1 dargestellt. Die verschiedenen medikamentösen Therapie
optionen bei CRS werden in EPOS 2020 behan-
• Sarkoidose
Komorbiditäten delt (Tab. 2), wobei für die Anwendung lokaler
• Vaskulitiden Die Typ-2-Inflammation liegt nicht nur einem und systemischer Glukokortikoide die beste
großen Teil der CRSwNP zugrunde, man findet Evidenz besteht.
Nach: Stuck BA et al., HNO 2007, Springer Medizin Verlag 2007
(Online publiziert: 07. 09. 2007); 55:758–76; DOI 10.1007/s00106-007-1589-6
2EXPERTENMEINUNG
Tab.2 Medikamentöse Therapieoptionen bei CRS
Krankheitsschwere
Therapie mild moderat schwer Wirkmechanismus Nebenwirkungen
Reinigung der sinonasalen Lokale Irritation,
Salinische
x x x Passagen, Förderung der nasale Irritation,
Nasenspülung (a–e)
mukoziliären Clearance Pharyngitis
Nasenbluten,
Intranasale Unspezifische breite Effekte:
x x x nasale Irritation,
Kortikosteroide (a–c,e,f) Suppression der Entzündung
Pharyngitis
Osteoporose, erhöhtes Infektionsrisiko,
Katarakte, Glaukome,
Kurzfristig
Unspezifische breite Effekte: Gewichtszunahme,
systemische x
Suppression der Entzündung Stimmungs-/Schlafstörungen,
Kortikosteroide (a–c,g,h)
Hypertension, Hyperglykämie,
Übelkeit, avaskuläre Nekrose
(a) Fokkens WJ et al., Rhinology 2012; 50(Suppl. 23):1–298 (b) Fokkens WJ et al., Rhinology 2020; 58(Suppl. 29):1–464 (c) Orlandi RR et al., Int Forum Allergy Rhinol 2016; 6(Suppl. 1):22–209 (d) Chong LY et al., Cochrane
Database Syst Rev 2016; 4:CD011995 (e) Liang J, Lane AP, Curr Otorhinolaryngol Rep 2013; 1(1):51–60 (f) Sastre J, Mosges R, J Investig Allergol Clin Immunol 2012; 22(1):1–12 (g) Van Zele T et al., J Allergy Clin Immunol
2010; 125(5):1069–76.e4 (h) Rudmik L, Soler ZM, JAMA 2015; 314(9):926–39
Die lokale Therapie mit Glukokortikosteroi- kann je nach internistischem Zustand des Pati- enten, die an zusätzlichen Typ-2-Begleiterkran-
den gilt zusammen mit Nasenspülungen als enten 4 x im Jahr, eventuell auch in reduzierter kungen leiden.
therapeutischer Standard bei CRSwNP. Sie führt Dosis, durchgeführt werden. Vor dem Hintergrund der aktuellen Corona-
zu einer Besserung der subjektiven Symptoma- Bringt die konservative Therapie nicht den Pandemie hält ein aktuelles Positionspapier
tik, einer Verringerung der Polypengröße sowie gewünschten Erfolg, kann eine chirurgische Be- mehrerer Fachgesellschaften fest, dass die The-
einer Senkung der Rezidivhäufigkeit von Poly- handlung notwendig sein. Die Nasenpolypen rapie mit Biologika bei Patienten mit allergi-
pen nach Nasennebenhöhlenoperationen. Topi- werden dabei vollständig, unter Schonung der schen und Atopie-assoziierten Erkrankungen,
sche Steroide können als Nasenspray (z. B. Mo- parietalen Schleimhaut sowie wichtiger anato- wie z. B. CRSwNP oder Asthma bronchiale, bei
metasonfuroat, 1 x 2 bis 2 x 2 Hub täglich für mischer Strukturen wie den Nasenmuscheln Patienten ohne Infektionsverdacht oder nach-
mind. vier Wochen) gegeben werden. Eine wei- aus den Nasenhaupt- und Nasennebenhöhlen, gewiesener SARS-CoV-2-Infektion unverändert
tere Möglichkeit besteht darin, kommerziell er- entfernt und histologisch untersucht. Die Histo- fortgesetzt werden kann. (11)
hältliche Nasenspülungen – die ohnehin fast logie kann zur genaueren Endotypisierung bei- Zu den wichtigsten Angriffspunkten der Anti-
immer angewendet werden sollen – mit Kortison tragen und differentialdiagnostisch wichtige körpertherapie bei CRSwNP zählen die Typ-2-
zu versetzen (z. B. Budesonid, ein bis zwei Am- Einsichten bringen, z. B. hinsichtlich des Grads Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 sowie IgE (Abb. 1).
pullen). Die Spülung hat gegenüber dem Spray an Eosinophilen im Gewebe (gemessen im HPF;
den Vorteil, dass sie die mechanische Reinigung high power field). Dupilumab wurde Ende 2019 von der EMA
erleichtern und die „Reichweite“ des Kortisons als erstes Biologikum für die Indikation der
im Nasennebenhöhlensystem erweitern kann. schweren CRSwNP zugelassen, und zwar als
Sollten lokale Glukokortikoide nicht ausrei- Neue Therapieoption – Zusatztherapie zu intranasalen Kortikosteroiden
chen, ist bei CRSwNP die kurzzeitige Anwen- Biologika (INCS) bei Erwachsenen mit schwerer CRSwNP,
dung oraler Glukokortikoide angezeigt. Die die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder
längerfristige Anwendung systemischer Kortiko- Relativ neu in der Therapie der CRSwNP sind chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kont-
steroide wird durch zahlreiche Nebenwirkun- Biologika. Dabei handelt es sich um einen voll- rolliert werden können (Tab. 3). Dupilumab ist
gen eingeschränkt und sollte nur unter strenger ständig humanen sowie mehrere humanisierte außerdem in den Indikationen schweres Asthma
Indikationsstellung und intensivem Monitoring Antikörper (Details siehe unten) gegen verschie- mit Typ-2-Inflammation und moderate bis
erfolgen. Ein festgeschriebenes Behandlungs- dene, in der Pathogenese der CRSwNP wichtige schwere atopische Dermatitis zugelassen.
schema fehlt; an der Grazer Universitätsklinik Entzündungsmediatoren. Durch das gezielte Es handelt sich bei Dupilumab um einen voll-
wird beispielsweise Betamethason 0,5 mg 2 x Eingreifen in den Entzündungsprozess werden ständig humanen monoklonalen Anti-IL4Rα-
täglich verschrieben und nach zwei Wochen die die Symptome der Erkrankung gelindert; das Antikörper, der die gemeinsame Rezeptorunter-
Dosis für weitere zwei Wochen halbiert. Dies gilt auch speziell für schwer therapierbare Pati- einheit der Zytokinrezeptoren für IL-4 und IL-13
3EXPERTENMEINUNG
blockiert. Beide Zytokine wirken auf Th2-Me- darunter nasale Atmungsbehinderung und Riech Der humanisierte monoklonale Antikörper Oma
chanismen, Eosinophile und deren Rekrutierung vermögen. Das oft komorbid vorkommende lizumab bindet an zirkulierendes IgE und verhin
ins Gewebe. Darüber hinaus beeinflusst IL-4 den Asthma besserte sich ebenfalls unter der Thera- dert damit die Bindung an den IgE-Rezeptor. Zu-
Immunklassenswitch von IgG auf IgE. IL-13 kann pie. Der Anteil der Patienten, die eine Revisions- dem wird die IgE-Rezeptordichte auf Mastzellen,
außerdem direkt auf Becherzellen und Schleim- chirurgie bzw. systemische Steroide benötigten, Basophilen und dendritischen Zellen herunterre
produktion wirken ist zudem verantwortlich für verringerte sich um 83 % bzw. 74 %. (12) guliert. IgE spielt eine bedeutende Rolle bei der
die Umwandlung des Gewebes durch Zellhyper- Aktivierung der genannten, den inflammatori-
plasie und vermehrte Kollagenproduktion. Die Omalizumab ist seit 2020 als Add-on-Thera- schen Prozess der CRS beeinflussenden Zelltypen.
Hemmung des IL-4/-13-Signalwegs reduziert pie zu intranasalen Kortikosteroiden (INCS) bei In klinischen Phase-III-Studien (POLYP 1 und
viele Mediatoren der Typ-2-Inflammation. erwachsenen Patienten mit schwerer CRSwNP POLYP 2) bewirkte die Therapie mit Omalizu
In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien zugelassen, die unter INCS allein keine ausrei- mab eine signifikante Reduktion der nasalen
(LIBERTY NP Sinus-24 und LIBERTY NP Sinus-52) chende Krankheitskontrolle erzielen können Polyposis sowie eine deutliche Verbesserung
führte die Behandlung mit Dupilumab zu einer (Tab. 3). Weitere Zulassungen bestehen für die der patienten-berichteten Symptome und krank
signifikanten Verbesserung des Polypenscores Indikationen schweres allergisches Asthma heitsbezogenen Lebensqualität, inklusive der
sowie der verschiedensten CRSwNP-Symptome, bronchiale und chronisch spontane Urtikaria. Asthma-bezogenen Lebensqualität. (13)
Tab.3 Aktuell zur Behandlung der CRSwNP zugelassene Antikörper
Antikörper Ziel Dosierung Zulassung Erstattung (a)
Als Zusatztherapie zu INCS
bei Erwachsenen mit schwerer
rezidivierender CRSwNP
nach chirurgischer Behandlung
UND
Versagen, Unverträglichkeit
oder Kontraindikation
systemischer Corticosteroide.
Erstverordnung, Dokumentation
Add-on-Therapie zu INCS und Kontrolle alle 6 Monate
zur Behandlung von Erwachsenen durch HNO-Fachärzte
mit schwerer CRSwNP, die mit mit ausgewiesener Expertise
300 mg alle
Dupilumab (b) IL-4/-13 systemischen Kortikosteroiden in der Behandlung der CRSwNP.
2 Wochen
und/oder chirurgischem Eingriff
nicht ausreichend kontrolliert
werden kann. Die Therapie ist nur fortzuführen,
wenn innerhalb der ersten
6 Monate eine Verbesserung
des NPS um mind. 2 Punkte
erzielt werden kann.
Dupilumab eignet sich
für eine chef(kontroll)ärztliche
Langzeitbewilligung für
6 Monate.
Als Zusatztherapie zu INCS
Gewicht und zur Behandlung von Erwachsenen
Serum-IgE adaptiert mit schwerer CRSwNP, Nicht erstattet
Omalizumab (c) IgE
(max. 600 mg bei denen durch eine Therapie (Stand März 2021).
alle 2 Wochen) mit INCS keine ausreichende
Krankheitskontrolle erzielt wird.
Abkürzungen: INCS = Intranasale Kortikosteroide (a) Erstattungskodex der österreichischen Sozialversicherung, Januar 2021 (b) Fachinformation Dupixent® Januar 2021 (c) Fachinformation Xolair® 2020
4EXPERTENMEINUNG
Mepolizumab, Benralizumab und Reslizu Tab.4 Diagnosestellung: empfohlene Untersuchungen bzw. Scores
mab (humanisierte Antikörper) befinden sich
bei schwerer CRSwNP derzeit in klinischer Er-
Nasaler Polypen-Score (NPS)
probung. Während Mepolizumab und Resli- Obligatorisch
SNOT-22*
zumab an IL-5 binden und so die Interaktion mit
dessen Rezeptor verhindern, bindet Benrali- Fakultativ Blutbild (Gesamt-IgE, eosinophile Granulozyten)
zumab direkt an die α-Untereinheit des IL-5- Lund-Mackay-Score
Rezeptors. Letzterer soll daher eine breitere Eosinophile im Gewebe
Weiterführend
Wirkung auf eosinophile und basophile Vor- Validierter Riechtest
läuferzellen haben sowie eine stärkere Reduk- Fragebogen zur Asthmakontrolle
tion dieser Population nach sich ziehen, was die *dringend empfohlen
Entzündungskaskade bei CRS deutlich hemmt.
Nach: Fokkens WJ et al., Rhinology 2020; 58(Suppl. 29):1–464
Alle drei Substanzen sind bereits in der Indika-
tion schweres eosinophiles Asthma zugelassen. Abb.2 Nasaler Polypen-Score
Polypengröße/Lage
Praktische Aspekte der
Biologikaverordnung
Patienten mit schwerer CRSwNP – das sind jene,
die unter optimaler Standardtherapie keine aus-
reichende Krankheitskontrolle erzielen – sind
grund sätzlich Kandidaten für eine Biologika
therapie.
Anatomische Beschreibung
Eine möglichst genaue Charakterisierung
(Endotypisierung) dieser Patienten ist für die Keine sichtbaren Kleine Polypen Polypen, die bis Große Polypen, Große Polypen,
Nasenpolypen im mittleren unter den unteren die bis zur unteren die eine vollständige
richtige Wahl der Therapie essenziell. Aktuell zur Nasengang, die Rand der mittleren Nasenmuschel Obstruktion der
nicht bis unter Nasenmuschel reichen, oder unteren Nasenhöhle
Behandlung der CRSwNP zugelassene Biolo- den unteren Rand reichen. Polypen, die medial verursachen.
gika zielen auf die häufigste Form der Th2-ba- der mittleren zur mittleren
Nasenmuschel Nasenmuschel
sierten und Eosinophilen-dominierten Entzün- reichen. liegen.
dung ab, sodass der Nachweis einer solchen
Score
Typ-2-Immunreaktion ein wichtiges Selektions-
kriterium für eine Biologikatherapie ist. Patien- 0 1 2 3 4
ten mit CRSwNP weisen eine Erhöhung der
Modifiziert nach: Meltzer EO et al., J Allergy Clin Immunol 2006; 118(Suppl. 5):17–61;
Typ-2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 sowie von Cadding G, Hellings P, Alobid I et al., Diagnostic tools in rhinology EEACI position paper, Clin Transl Allergy 2011;1(1):1–39
Eosinophilen, ILC2, Makrophagen, Mastzellen
und IgE auf. Es gibt allerdings noch keinen ein- Schwere einer CRSwNP eine Reihe von Unter- ist nicht zuletzt für die Erstattung relevant.
zelnen prädiktiven Biomarker, der die Typ-2-In- suchungen und Scores zur Verfügung, die nach eiters dringend empfohlen: die Symptombe-
W
flammation bei CRSwNP widerspiegelt. Wichtigkeit gereiht in Tabelle 4 zusammen wertung durch den Patienten mittels 22-Item
Die zugrunde liegende endotypische Entzün- gefasst sind. Sino-nasal Outcome Test (SNOT-22). Dieser
dungsreaktion beeinflusst auch das Behand- Unverzichtbar ist die Erhebung des Nasalen weithin anerkannte Patientenfragebogen zur
lungsergebnis, indem die Rezidivrate nach Polypen-Scores (NPS) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität umfasst
chirurgischer Nasennebenhöhlensanierung bei Größe der nasalen Polypen. Eine einfache und 22 Einzelfragen zu physischen, funktionellen
einer Typ-2-Immunreaktion wesentlich höher ist im Alltag praktikable Version ist der bilaterale, und psychosozialen Aspekten der Erkrankung
als bei einer Typ-1-Inflammation. Somit bedarf endoskopische NPS von Meltzer & Kollegen (14): und kann in nur 10 Minuten, idealerweise elek-
es bei einem komplexen Typ-2-mediierten Pro Nasenseite können 0–4, insgesamt 0–8 tronisch, beantwortet werden. (15) Regelmäßig
Krankheitsbild ein umfassendes, multimodales Punkte erreicht werden. Der NPS ist die Summe verwendet, stellt der SNOT-22 ein valides Tool
Therapiekonzept. der Punktezahlen für die rechte und linke Na- zur Dokumentation der Therapie dar. Zu den
senhaupthöhle, die mittels Nasenendoskopie 22 Items zählen: Nasenatmungsbehinderung,
Diagnose erfasst werden. Der NPS wird auf Grundlage der Niesreiz, ständiges Naselaufen, Husten, Sekret-
Neben einer ausführlichen Anamnese steht für Polypengröße eingestuft, wie in Abbildung 2 fluss in den Rachen, Druckgefühl auf den Ohren,
die Diagnosestellung bzw. Einschätzung der schematisch dargestellt. Die Erhebung des NPS Schwindelgefühl u. v. m.
5EXPERTENMEINUNG
Abb.3 Indikation zur Biologikatherapie bei CRSwNP
Indikationen zur Biologikatherapie bei CRSwNP
Vorhandensein bilateraler Polypen bei Patienten nach endoskopischer Nasennebenhöhlen-Operation*
Drei Kriterien werden verlangt:
Kriterien Cut-off-Werte
Anzeichen einer Typ-2-Entzündung Gewebseosinophile ≥ 10/hpf ODER
Bluteosinophile ≥ 250 cells/μl ODER Gesamt-IgE ≥ 100 U/L
Bedarf für systemische Kortikosteroide ODER ≥ 2 Anwendungen pro Jahr ODER
Kontraindikation für systemische Steroide langfristig (> 3 Monate) niedrigdosierte Steroide
Signifikant reduzierte Lebensqualität SNOT-22 ≥ 40
Signifikante Riechminderung Anosmisch im Geruchstest (Score hängt vom Test ab).
Diagnose eines komorbiden Asthmas Asthma, welches regelmäßig inhalierter Kortikosteroide bedarf.
*spezielle Umstände ausgeschlossen (z. B. Patient nicht operationsfähig)
Abkürzungen: CRSwNP = chronic rhinosinusitis with nasal polyps; hpf = high power field (x 400); SNOT-22 = sino-nasal outcome test-22
Nach: Fokkens WJ et al., Rhinology 2020; 58(Suppl. 29):1–464
Nach Möglichkeit sollte vor Therapiebeginn Auf die Voroperation kann unter bestimmten Aufklärung
auch ein Blutbild veranlasst werden. Als Teil des Umständen verzichtet werden, so z. B. bei ei- Vor Einleitung einer Biologikatherapie soll der
Routinelabors können Gesamt-IgE und Blut nem unvertretbar hohen Operationsrisiko. Etwas Patient in mündlicher oder schriftlicher Form
eosinophile hinweisgebend für eine Typ-2- abge wandelt, die Indikationsstellung gemäß umfassend über Wirkweise, Darreichung, mög-
Entzündung sein (Gesamt-IgE im Blut ≥ 100 U/L EUFOREA-Konsensus (16): Hier müssen vorope liche Risiken und Nebenwirkungen der Therapie
oder Eosinophile im Blut ≥ 250 cells/µl). rierte Patienten drei von fünf, nicht-voroperierte aufgeklärt werden. Teilweise verfügbare Pati
Zu den optionalen Untersuchungen zählt der Patienten dagegen vier von fünf Kriterien erfüllen. enteninformationsblätter (z. B. für Dupilumab)
auf einer Computertomografie basierende Bei den folgenden Indikationen sollte von einer können zur Unterstützung des ärztlichen Ge-
Lund-Mackay-Score. Die Erhebung dieses Behandlung mit einem gegen Typ-2-Entzündun sprächs übergeben werden.
Scores ist vor Therapieeinleitung sinnvoll, eine gen gerichteten Biologikum abgesehen werden:
regelmäßige Wiederholung jedoch wenig prak- • CRSsNP und fehlende Anzeichen von Typ- Erstattung
tikabel. Die Bestimmung der Eosinophilen im 2-Inflammation Die Therapie der CRSwNP mit Biologika bedarf
Polypengewebe als aussagekräftigster Para- • Zystische Fibrose grundsätzlich einer chefärztlichen Genehmi-
meter für eine Typ-2-Entzündung kann wichtige • Unilaterale nasale Polypen gung, wobei es in der Argumentation gegen-
Informationen liefern (Cut-off-Wert: ≥ 10/high • Mukozelen über dem Chefarzt wichtig ist, die Gesamtheit
power field). Sinnvolle Ergänzungen: ein vali- • Generelle Kontraindikationen für eine Biolo- der Kriterien, inklusive des subjektiven Anspre-
dierter Riechtest und ein Fragebogen zur Asth- gikatherapie (z. B. Immundefekte) chens, zu erfassen.
makontrolle. • Patientenbezogene Faktoren wie mangelnde Sowohl für die initiale Verschreibung als auch
Therapietreue die Entscheidung über die Fortführung der The-
Indikationsstellung Die aktuell zur Behandlung der schweren CRS- rapie ist eine umfassende Dokumentation emp-
Eine Biologikatherapie bei CRSwNP ist laut wNP zugelassenen biologischen Arzneimittel fehlenswert. Im österreichischen Erstattungsko-
EPOS-Guidelines indiziert, wenn bilaterale na- (Dupilumab und Omalizumab) sind als Add-on- dex ist aktuell nur Dupilumab aufgeführt.
sale Polypen vorhanden sind und bei vorope- Therapie zu INCS angezeigt. Eine bestehende Laut Erstattungstext ist für Dupilumab keine
rierten Patienten drei der folgenden Kriterien topische Steroidtherapie soll also – sofern keine Angabe eines NPS zur Erstverordnung erforder-
zutreffen (Abb. 3): Kontraindikation vorliegt – trotz Einleitung der lich (Tab. 3). Das Ansprechen der Therapie muss
• Anzeichen einer Typ-2-Entzündung Biologikatherapie weitergeführt werden. Die nach sechs Monaten durch eine Reduktion des
• Bedarf für systemische Kortikosteroide (≥ 2-mal Gabe von Biologika stellt zudem keine Kontra- NPS um mindestens zwei Punkte nachgewiesen
im vergangenen Jahr) indikation für eine Intervalltherapie mit systemi- werden. Die Autoren empfehlen daher eine
• signifikant reduzierte Lebensqualität schen Steroiden dar, wobei bei dieser Art der Dokumentation des NPS sowie der verbesser-
• signifikante Riechminderung Behandlung (mit und ohne Biologikum) immer ten Lebensqualität, um das Ansprechen der
• Diagnose eines komorbiden Asthmas das Nebenwirkungsprofil zu beachten ist. Therapie nachweisen zu können.
6EXPERTENMEINUNG
Abb.4 Kriterien für das Therapieansprechen auf Biologika bei CSRwNP
Definition des Ansprechens auf eine Biologika-Behandlung bei CRSwNP
Evaluierung von fünf Kriterien Exzellentes Ansprechen 5 Kriterien
• Reduzierte Größe der Nasenpolypen
Moderates Ansprechen 3–4 Kriterien
• Reduzierter Bedarf an systemischen Steroiden
• Verbesserte Lebensqualität Schwaches Ansprechen 1–2 Kriterien
• Verbesserter Geruchssinn
Fehlendes Ansprechen 0 Kriterien
• Reduzierte Auswirkung von Komorbiditäten
Evaluieren Sie das Therapieansprechen nach 16 Wochen
Beenden Sie die Therapie,
wenn in keinem der Kriterien
ein Ansprechen
Evaluieren Sie das Therapieansprechen nach 1 Jahr zu beobachten ist.
Nach: Fokkens WJ et al., Rhinology 2020; 58(Suppl. 29):1–464
Operation – bei wem und wann? tendes Asthma relativ gut, während es bei dest der NPS-Score, der SNOT-22 und die Blut-
Eine Nasennebenhöhlenoperation ist grundsätz -ERD Patienten mit einer Operation allein
N untersuchung nach drei und sechs Monaten
lich unabhängig von der Therapie mit Biologika meist nicht getan ist. Im klinischen Alltag gibt wiederholt werden. So können die Veränderun-
zu sehen und kann zu jedem Zeitpunkt – vor, es auch immer wieder Patienten, die nicht ope- gen gegenüber Baseline nachverfolgt werden.
während oder nach Biologikabehandlung – riert werden können (z. B. aufgrund eines unver-
durchgeführt werden. Die Entscheidung ist pati tretbar hohen Operationsrisikos). Für diese gibt Eine Selbstapplikation durch den Patienten
entenindividuell in Abhängigkeit der Krankheits- es mit der Antikörpertherapie nun eine wirk- oder Verabreichung durch eine Betreuungsper-
bzw. Symptomlast zu treffen. same Therapieoption. son ist – nach Erreichen des Steady-States und
Die operative Sanierung der Nasenneben- ersten Anzeichen eines Therapieansprechens –
höhlen vor Einleitung einer Biologikatherapie Therapie im Verlauf grundsätzlich möglich. Die teilweise Verfüg
ist grundsätzlich möglich, laut bereits erwähn- Grundsätzlich hängt die Weiterführung der Bio- barkeit von anwendungsfreundlichen Pen-
tem EUFOREA-Konsensus aber nicht zwingend logikatherapie vom Ansprechen des Patienten Systemen erleichtert dabei die eigenständige
notwendig. ab. Dieses wird gemäß den EPOS-Leitlinien nach Verabreichung. Voraussetzung für die Selbst-
Der „Wert“ der Operation ist trotz der nun fünf Kriterien beurteilt: applikation ist eine gründliche Schulung des Pa-
verfügbaren innovativen Antikörpertherapien • Reduzierte Größe der Nasenpolypen (NPS) tienten bzw. der betreuenden Person; manche
nicht zu unterschätzen. Durch die histologische • Reduzierter Bedarf an systemischen Steroiden Hersteller bieten hierfür nützliche Schulungs-
Untersuchung des Gewebes wird die Diagnose • Verbesserte Lebensqualität materialien wie Videos oder Dummie-Pens. Die
gesichert und die Art der Entzündung kann • Verbesserter Geruchssinn erste Selbstverabreichung muss unbedingt un-
genauer differenziert werden. Bei einem nicht • Reduzierte Auswirkung von Komorbiditäten ter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
unerheblichen Teil der Patienten kann durch (Asthma)
operative Entfernung der Nasenpolypen, ge- Eine Bewertung des Ansprechens nach 16 Wo- Zum Nebenwirkungsmanagement ist zu
folgt von topischen Steroiden und salinischen chen und einem Jahr wird empfohlen. Sind fünf sagen, dass die Medikamentenklasse der Biolo-
Nasenspülungen, ein anhaltend zufriedenstel- Kriterien erfüllt, spricht man von einem exzel- gika grundsätzlich ein sehr gutes Verträglich-
lendes Behandlungsergebnis erzielt werden. lenten Ansprechen, bei drei bis vier Kriterien keitsprofil aufweist. Schwere Nebenwirkungen,
Bei therapierefraktären Fällen kann die Biologi- von einem moderaten Ansprechen, bei ein bis wie z. B. anaphylaktische Reaktionen, sind äu-
katherapie zeitnah (ca. vier Wochen) nach der zwei Kriterien von einem schwachen Anspre- ßerst selten und erfordern jedenfalls medizini-
Operation eingeleitet werden. Die Wahrschein- chen. Bei fehlendem Ansprechen (0 Kriterien) ist sche Versorgung. Weniger schwere Nebenwir-
lichkeit für den (langfristigen) Erfolg der Opera- die Therapie zu beenden (Abb. 4). kungen sind häufig selbstlimitierend bzw. leicht
tion hängt dabei stark von eventuell vorliegen- Im Sinne einer regelmäßigen Verlaufskontrolle beherrschbar. Über Präparat-spezifische Neben-
den Begleiterkrankungen ab. So stehen die sollten von den vor Therapieeinleitung durch wirkungen sollte bereits im Aufklärungsge-
Chancen für CRSwNP-Patienten ohne beglei- geführten Untersuchungen/Scores (Tab. 4) zumin spräch informiert werden.
7EXPERTENMEINUNG
Fazit
Mit der Immunmodulation erschließt sich ein neues Therapiefeld im Bereich der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde. Die exzellenten Ergebnisse
bisheriger Studien zu Biologika bei CRSwNP betreffen sämtliche Aspekte der Erkrankung – von der Besserung der (nasalen) Lebensqualität
sowie des Geruchssinns über die Verringerung des Bedarfs an oralen Steroiden bis hin zu weniger häufig notwendigen Revisionsoperatio-
nen. Damit stellen Biologika eine sichere und effektive neue Option in der gezielten Therapie der CRSwNP dar. Das gilt besonders für jene
Patienten, die trotz optimierter Behandlung mit herkömmlichen konservativen Therapien und zahlreichen Revisionsoperationen schlecht kon-
trolliert waren.
Zu den wichtigsten noch offenen Fragen zählt die der Stratifizierung: Welche Patienten profitieren besonders von einer Biologikatherapie
und welcher Antikörper erzielt für den jeweiligen Patienten das beste Ergebnis? Die Suche nach entsprechenden Biomarkern ist noch Ge-
genstand aktueller Forschung.
REFERENZEN:
(1) Fokkens WJ et al., Rhinology 2020; 58(Suppl. 29):1–464 (2) Gandhi NA et al., Nat Rev Drug Discov 2016; 15(1):35–50 (3) Schleimer RP, Annu Rev Pathol 2017; 12:331–57 (4) Khan A et
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(16) Fokkens WJ et al., Allergy 2019; 74(12):2312–9
FACHKURZINFORMATION:
Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen, Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze,
Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberu-
fen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.
• Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). Jede Fertigspritze zur einma-
ligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). Jeder Fer-
tigpen zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper der an die Alpha-Untereinheit
des Interleukin-(IL-)-4 Rezeptors bindet, wodurch die IL-4-/IL-13-Signalwege gehemmt werden. Er wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters
(Chinese Hamster Ovary, CHO) produziert. Liste der sonstigen Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99% (E 260), Sucrose, Wasser
für Injektionszwecke. • Anwendungsgebiete: Atopische Dermatitis Erwachsene und Jugendliche: Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer
Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen. Kinder von 6 bis 11 Jahre: Dupixent wird angewendet zur Behand-
lung von schwerer atopischer Dermatitis bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen. Asthma Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie
bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder eine erhöhte
exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), siehe Abschnitt 5.1, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arznei-
mittel unzureichend kontrolliert ist. zusätzlich 300 mg: Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP) Dupixent ist angezeigt als Add-on-
Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend
kontrolliert werden kann. • Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. • Zulassungsinhaber: sanofi-aventis groupe, 54, rue La B oétie,
75008 Paris, Frankreich • Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. • Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Der-
matitis, exkl. Kortikosteroide, ATC-Code: D11AH05. Stand der Information: Januar 2021.
Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech-
selwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den ggf. Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
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IMPRESSUM: Expertenmeinung ist eine Publikation von MEDahead, Gesellschaft für medizinische Information m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 9/Top 1.3, office@medahead.at. Für den Inhalt ver-
antwortlich: MEDahead, Redaktion: Dr. Eva Riedmann. Hinweis: Diese Publikation ist für Angehörige von Gesundheitsberufen zugänglich und dient deren Fortbildung. Die in dieser Publikation darge-
stellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten
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