NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN - GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN - MedLearning
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NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN –
GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
Dr. Jörg-Dietrich Neumann
Krankenhaus St. Joseph-Stift Bremen, Medizinische Klinik – Onkologische Tagesklinik
1. E INLEITUNG
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine sehr pankreatischen, ca. 10 % der duodenalen und 20 %
heterogene Gruppe von seltenen Tumoren neuroek- der jejunalen/ilealen NEN sind mit einer Hormonüber-
todermalen Ursprungs, deren Zellen Ähnlichkeit mit produktion assoziiert [4, 5]. Während die funktionell
Neuronen haben und die über die morphologischen aktiven NEN häufig unspezifische gastrointestinale,
und funktionellen Eigenschaften von endokrinem Ge- metabolische und autonome Symptome hervorrufen,
webe und die Expression neuroendokriner Marker, wie bleiben funktionell inaktive NEN aufgrund fehlender
z. B. Synaptophysin oder Chromogranin A verfügen [1]. Symptomatik oft lange unerkannt [1].
Der Pathologe Siegried Oberndorfer beschrieb die Die Prognose für Patienten mit NEN wird maßgeblich
hormonproduzierenden Tumore erstmals im Jahre von der Ausdehnung, Lokalisation und Differenzierung
1907 als „Geschwülstchen“ des Dünndarms und prägte des Tumors bestimmt. Bei lokalisierten Tumoren reicht
den Begriff „Karzinoid“ (karzinomähnlich), da sie eine die Überlebensspanne von 14 Jahren bei Lokalisation
gewisse Größe nicht zu überschreiten und keine Me- im Dünndarm bis zu mehr als 30 Jahren bei Appen-
tastasen zu bilden schienen [2]. Erst später stellte sich dix-Tumoren [6]. Liegen Fernmetastasen vor, beträgt
heraus, dass es sich um echte Karzinome handelt, die das statistische Überleben 6,3 Jahre [7]. Schlecht
unbehandelt zum Tod führen können. differenzierte Tumoren haben eine deutlich schlech-
tere Prognose. Durch fortschreitende Erkenntnisse
Neuroendokrin differenzierte Zellen finden sich in in der Pathologie, Diagnostik und der Verfügbarkeit
verschiedenen Organen. Entsprechend treten NEN neuer Therapiemöglichkeiten hat sich die Prognose
sporadisch im gesamten Körper auf, in etwa 70 % für Patienten mit diesen seltenen Tumoren verbessert.
können sie im gastroenteropankreatischen System
(GEP-NEN) und bei ca. 30 % im bronchopulmonalen Ziel dieser zertifizierten Fortbildung ist es, die Grund-
System lokalisiert werden [3]. Ein Teil der Tumore ist lagen für neuroendokrine Tumoren zu erläutern, das
funktionell aktiv und sezerniert Hormone wie Serotonin, diagnostische Vorgehen zu beschreiben sowie die
Insulin oder Gastrin. Schätzungsweise 30 – 40 % der verschiedenen Therapieoptionen aufzuführen.
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2. EPIDEMIOLOGIE
Die jährliche Inzidenz für NEN in Deutschland wird tinalen Peptids, Verner-Morrison-Syndrom) mit einer
auf 4 – 6/100.000 Einwohner geschätzt. Die Prä- Inzidenz von 0,05 – 0,2/100.000 und das Glukagonom
valenz liegt jedoch deutlich höher mit schätzungs- mit einer Inzidenz von 0,001 – 0,01/100.000 sowie NEN
weise 35/100.000 Einwohner. In Deutschland sind mit einer Sekretion von GhRH (growth hormone-relea-
damit ungefähr 3.000 Neuerkrankungen pro Jahr zu sing hormone), ACTH (adrenocorticotropes Hormon)
erwarten. In den letzten Jahrzehnten sind Inzidenz oder PTHrp (parathormon-related protein) [4, 8]. Diese
und Prävalenz von NEN konstant angestiegen. Wahr- werden hier nicht im Detail beschrieben.
scheinlich ist dies auf eine verbesserte Diagnostik
und Früherkennung zurückzuführen, da die Rate der Die Ursachen für die Entstehung einer NEN sind wei-
Metastasierung trotz steigender Inzidenz sinkt [8]. testgehend unbekannt. Eine mögliche genetische
Überwiegend sind Patienten im Alter von 50 bis 70 Prädisposition kann jedoch nicht ausgeschlossen
Jahren betroffen bei gleicher Geschlechtsverteilung werden. Bei schätzungsweise 15 % der Fälle liegt ein
[3]. Bei NEN der Appendix liegt der Altersgipfel hin- hereditärer Hintergrund vor, während 85 % der NEN
gegen bereits vor dem 40. Lebensjahr. sporadisch auftreten [1]. NEN können im Rahmen einer
multiplen neuroendokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) in
Je nach endokriner Aktivität wird in nicht-funktionelle Kombination mit Nebenschilddrüsen- und Hypophy-
(70 %) und funktionelle NEN (30 %) unterschieden. Nach senvorderlappen-Adenomen auftreten. Häufig werden
den Daten des deutschen NEN-Register tritt dabei ein Mutationen in den Zellzyklusgenen MEN1-, ARTX oder
Karzinoid-Syndrom mit 41 % am häufigsten auf, ge- DAXX bei neuroendokrinen Tumoren und TP53 und
folgt vom Insulinom mit 38 % sowie dem Gastrinom Rb1 bei neuroendokrinen Karzinomen identifiziert und
(Zollinger-Ellison-Syndrom) mit 15 % [9]. Sehr selten können für die Prognose genutzt werden [10].
sind das Vipom (Ausschüttung des vasoaktiven intes-
3. SYMPTOME UND KLASSIFIKATION
Je nach Entstehungsort haben NEN eine unterschied- • Bronchopulmonale NEN: Die Einteilung erfolgt hier
liche Biologie sowie grundsätzlich ein malignes Poten- in typische und atypische Karzinoide versus klein-
zial. Das klinische Bild wird durch die Lokalisation des zellige Lungenkarzinome (SCLC) und großzellige
Primärtumors, das Tumorstadium bei Erstdiagnose neuroendokrine Karzinome (LCNEC) [12].
sowie die Wachstumsgeschwindigkeit (proliferative
Aktivität) und die endokrine Symptomatik bestimmt Basierend auf dem Proliferationsmarker Ki-67 werden
[3]. Entsprechend ihrer Morphologie und Gewebe- die NEN entsprechend ihres Wachstumsverhaltens
differenzierung werden die NEN wie folgt eingeteilt: eingestuft (Grading; Tabelle 1) [11, 13]: G1-Tumore sind
sehr niedrig proliferativ, gut differenziert und weisen
• Gastrointestinale und pankreatische NEN: Gut einen Ki-67-Index < 3 % auf. G2-Tumore sind ebenfalls
und mittelgradig differenzierte Tumore werden gut differenziert, weisen aber eine höhere Prolifera-
als neuroendokrine Tumore (NET) bezeichnet. tionsrate mit einem Ki-67-Index von 3 bis 20 % auf.
Gering differenzierte Tumore bezeichnet man als Ab einem Ki-67-Index von 20 % gelten die Tumore als
neuroendokrine Karzinome (NEC) [11]. hochproliferativ (G3). Hier wird unterschieden in neuro-
endokrine Tumore G3 mit einem Ki 67-Index von bis zu
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50 % und neuroendokrine Karzinome (NEC) mit einer Weiterhin gibt es die seltene Gruppe der gemischten
höheren Proliferationsrate. Das Grading ist entschei- neuroendokrinen-nichtneuroendokrinen Neoplasien
dend für die Prognose: So leben Patienten mit G1-Tu- (MiNEN) mit einem Tumoranteil von mindestens 30 %
moren länger als solche mit G2- oder G3-Tumoren [14]. jeder Komponente.
Tab. 1: WHO-Klassifikation und Grading für neuroendokrine Neoplasien des Gastrointestinaltraktes, modifiziert nach [13].
Typ Differenzierung Grad Ki-67-Index Mitoserate
G1 20 % > 20 pro 10 HPF
kleinzellig
Neuroendokrines Karzinom (NEC) Schlecht differenziert G3 > 20 % > 20 pro 10 HPF
großzellig
Gemischte neuroendokrine/nicht neuroendokrine Neoplasie („mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm“, MiNEN)
HPF: Hauptgesichtsfeld
Für Tumore mit gastrointestinaler oder pankreatischer Funktionell nicht aktive NEN fallen meist spät durch un-
Lokalisation sollte zudem ein Staging durch die TNM- spezifische Tumorsymptome wie Abdominalschmerz,
Stadieneinteilung der ENETS (European Neuroendocrine Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit oder Leistungsknick
Tumor Society)- bzw. der AJCC/UICC (American Joint auf [1]. Sie werden daher auch oft bei Routine- oder
Commitee on Cancer/Union Internationale Contre le Vorsorgeuntersuchungen entdeckt. Funktionell aktive
Cancer)-Klassifikation erfolgen. Sie bildet die Grund- Tumoren führen durch die Ausschüttung bestimmter
lage für eine stadienadaptierte onkologische Therapie, Hormone zu spezifischen Symptomen. Tabelle 2 fasst
erlaubt eine prognostische Einschätzung und besteht die Leitsymptome der wichtigsten Hormonsyndrome
aus den drei Bestandteilen Tumor (Ausdehnung des und ihre Markerhormone zusammen.
Primärtumors), Nodus (Befallstatus regionärer Lymph-
knoten) und Metastasen (Vorhandensein von Fern-
metastasen) [15].
Tab. 2: Hormonsyndrome bei NEN; modifiziert nach [1].
Malignität (%)1 häufigste Primär
Syndrom Leitsymptome Markerhormon tumorlokalisation
Insulinom Hypoglykämie-Symptome Insulin 5 – 10 Pankreas
Zollinger-Ellison- Ulkusleiden, Diarrhö,
Gastrin 50 – 80 Duodenum/Pankreas
Syndrom (Gastrinom) Refluxsymptomatik
Flushs, Diarrhö, seltener Bron- Ileum/Jejunum (Colon
Serotonin, (Tachy- und
Karzinoid-S yndrom chokonstriktion, Zeichen der 100 ascendens, Bronchus,
Bradykinine)
Rechtsherzinsuffizienz bei KHE Magen, Ovar, Pankreas)
Verner-Morrison-
Syndrom ausgeprägte Diarrhö, Symptome
VIP 75 Pankreas
(VIPom, pankreatische durch Hypokaliämie
Cholera)
Erythema necrolyticum migrans,
Glukagonom-S yndrom Glukagon 80 Pankreas
Diabetes, Gewichtsverlust
Akromegalie Akromegalie-Symptome GHRH/GH/IGF-I 75 Pankreas (Bronchus)
CRHom/ACTHom/ Pankreas, Thymus
Cushing-Syndrom CRH, ACTH > 90
Cushing-Syndrom (Bronchus)
ACTH: adrenokortikotropes Hormon; CRH: Corticotropin-releasing Hormone; GH: Growth-Hormone; GHRH: Growth-Hormone-releasing Hormone; IGF-I: Insulin-like
Growth-Factor I; KHE: Karzinoid-Herzerkrankung; VIP: vasoaktives intestinales Polypeptid. 1 Häufigkeit der Metastasierung.
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Etwa 15 bis 20 % der Patienten mit einem NEN ent- Gastrinome sind im Duodenum und auch im Pank-
wickeln im Verlauf ihrer Erkrankung ein Karzinoid- reas lokalisierte neuroendokrine Tumore, bei denen
Syndrom [16]. Leitsymptome des Karzinoid-Syndroms es durch ungebremste Sekretion von Gastrin zu einer
sind das Auftreten einer Flush-Symptomatik (Ge- übermäßigen Magensäureproduktion kommt. Dadurch
sichtsrötung) in 85 – 90 %, von Diarrhö in 75 % und werden neben gastroösophagealem Reflux schwere
krampfartigen Bauchschmerzen in 50 – 75 %. Selten Ulzerationen in Magen und Duodenum und Diarrhöen
tritt Dyspnoe bei Bronchospastik auf (10 – 20 %) [17]. verursacht – eine Kombination, die auch als Zollinger-
Ursächlich dafür ist eine vermehrte Ausschüttung Ellison-Syndrom (ZES) bezeichnet wird [22]. Die häu-
von Serotonin und anderen vasoaktiven Substanzen, figsten klinischen Symptome sind Bauchschmerzen
wie z. B. Histamin, Prostaglandine, Bradykinin und und chronischer Durchfall. Andere Manifestationen
Tachykininen. Im Verlauf kann es auch in bis zu 35 % können Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, gas-
zu einer meist das rechte Herz betreffenden Endo- trointestinale Blutungen und Gewichtsverlust sein.
kardfibrose kommen (Hedinger-Syndrom). Hierbei Bei Patienten mit refraktären/rezidivierenden Magen-
ist meist die Trikuspidalklappe mit einer Insuffizienz geschwüren (insbesondere multiplen und duodenalen)
betroffen, seltener auch die Pulmonalklappe. Dabei und Durchfall sollte die Diagnose eines Gastrinoms in
verursacht die steigende Hormonkonzentration eine Betracht gezogen werden. Jedoch ist zu bedenken,
Ablagerung von Plaques u. a. auf den endokardialen dass das ZES nur bei etwa 0,1 % bis 1 % der Patienten
Oberflächen der Klappenblätter, dem subvalvulären mit Ulkuskrankheit die zugrunde liegende Ursache ist.
Apparat und den Herzkammern und folglich eine Ein umfassendes Screening wird daher nicht emp-
fortschreitende Fibrosierung des Herzens [18]. Beim fohlen [23]. Gastrinome treten in 75 bis 80 % der Fälle
Karzinoid-Syndrom ist der Primärtumor meist im Dünn- sporadisch auf [23]. Eine Assoziation mit einem MEN1
darm (distales Jejunum, Ileum, Ileozökalbereich) und (multiple endokrine Neoplasie Typ1)-Syndrom ist je-
seltener im Bronchialsystem lokalisiert und es liegen doch denkbar und sollte abgeklärt werden [24]. Beim
bei Dünndarm-NEN meistens Lebermetastasen vor. MEN 1-Syndrom (Wermer-Syndrom) handelt es sich um
ein autosomal dominant vererbtes Syndrom (Mutation
Bei Insulinomen handelt es sich in 90 % der Fälle um im Menin-Gen; MEN1), bei dem häufig multiple NEN
gutartige [1], neuroendokrine Tumore des Pankreas im Magen (Histamin-produzierende NEN), Duodenum
mit solitärem, sporadischem Auftreten [19]. Die Leit- (Gastrin- oder Somatostatin-produzierende NEN) und
symptome eines Insulinoms entstehen durch seine Pankreas (Sekretion verschiedener pankreatischer
unkontrollierte Insulin-Ausschüttung und äußern sich Hormone) auftreten [24].
in einer durch Nahrungskarenz ausgelöste Spontan-
hypoglykämie, neuroglukopenischen und autonomen Etwa 1 % aller Lungentumore sind bronchopulmonale
Symptomen (Herzklopfen, Schwitzen, Zittern, Schwin- Karzinoide [25], drei Viertel davon sind in den zentralen
del, Heißhunger sowie bei schwerer Hypoglykämie Atemwegen lokalisiert [26]. Etwa 30 % der Patienten mit
Visus- und Wortfindungsstörungen, Verwirrtheit) und bronchopulmonalen Karzinoiden sind asymptomatisch
einer Besserung der Symptome nach Glukosegabe und leiden oft jahrelang an rezidivierenden Lungenent-
(Whipple-Trias) [20, 21]. zündungen, bis die Diagnose NEN gestellt wird. Die
üblichen Leitsymptome sind Atemwegsobstruktion
(40 %), Husten (35 %) und Hämoptysen (25 %) [27].
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4. DIAGNOSE
Neben einer frühzeitigen Unterscheidung in hormon- BIOCHEMISCHE LABORDIAGNOSTIK
aktive und inaktive Tumore ist ein initiales Staging und
Grading sinnvoll [9]. Eine weitere Abklärung umfasst Chromogranin A ist der wichtigste generelle Tumormarker
eine pathologische Basisdiagnostik zur histologischen für NEN und kann sowohl bei funktionell aktiven als auch
Diagnosesicherung, eine biochemische Labordiagnostik bei inaktiven Tumoren erhöht sein. Chromogranin A ist
sowie eine funktionelle Bildgebung zur Lokalisations- Bestandteil der neurosekretorischen Granula. Je nach
diagnostik. Tumorentität, Tumorstadium und Cut-off weist der Wert
eine Sensitivität und Spezifität von 60 bis 100 % auf.
Daher sollte Chromogranin A bei allen NEN zumindest
PATHOLOGISCHE BASISDIAGNOSTIK einmalig bestimmt werden und es eignet sich als Ver-
laufsparameter, jedoch nicht als Screeningparameter für
Mittels Histopathologie aus einer Biopsie aus dem neuroendokrine Tumore. Die Plasma-Konzentration von
Tumor oder einer Metastase sollte eine histologische Chromogranin A korreliert mit der Tumormasse. Jedoch
Klassifikation (NET oder NEC), der Differenzierungsgrad muss bei der Interpretation des Wertes berücksichtigt wer-
(gut differenziert oder niedrig differenziert entsprechend den, dass eine Therapie mit Somatostatin-Analoga (SSA)
der WHO-Vorgaben) sowie das proliferationsbasierte die Synthese und Sekretion von Chromogranin A hemmen
Grading mit Angabe des Ki-67-Index durchgeführt kann. Daher sollten Chromogranin A-Verlaufskontrollen
werden. Zur Darstellung der Morphologie, hinsichtlich möglichst immer zum gleichen Zeitpunkt innerhalb des
der Differenzierung des Tumors, ist die Hämatoxylin SSA-Injektionsintervalls erfolgen. Insbesondere die häufig
(HE)-Färbung Standard; die Periodic acid-Schiff (PAS)- eingenommenen Protonenpumpeninhibitoren können zu
Färbung kann ergänzend sinnvoll sein, um ggf. neuro- falsch positiven Werten führen, sodass diese 14 Tage vor
sekretorische Vesikel in den Tumorzellen zu identifizie- der Bestimmung abgesetzt werden müssen. Zudem ist
ren. Per Definition enthalten NEN neurosekretorische aus Gründen der Vergleichbarkeit darauf zu achten, dass
Vesikelproteine wie Synaptophysin und Chromogranin Bestimmungen für die Verlaufskontrolle immer mit dem
A, welche mittels immunhistochemischer Färbung gleichen Assay durchgeführt werden sollten [24].
nachgewiesen werden sollten. Die Bestimmung der
Proliferationsrate mittels Ki-67 sollte ebenfalls immun- 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ist das Abbaupro-
histochemisch mittels anti-Ki-67-Antikörper erfolgen. dukt von Serotonin, welches wesentlich für die Karzi-
Die Quantifizierung (manuell oder computergestützt) noidsymptomatik verantwortlich ist. Die Bestimmung
der sich in Teilung befindlichen Tumorzellkerne sollte von 5-HIES erfolgt im angesäuerten 24-Stunden-Sam-
bevorzugt in einer repräsentativen Paraffin-einge- melurin und ist zuverlässiger als die Bestimmung von
betteten Gewebeprobe bei geringer mikroskopischer Serotonin im Serum. Sie sollte bei funktionell aktiven
Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen, NEN erfolgen. Die Bestimmung von 5-HIES hat eine
sog. hot spots, durchgeführt werden [24]. Sensitivität von 70 – 75 % und eine Spezifität von
85 – 100 % für den Nachweis eines fortgeschrittenen
NEN des Dünndarms und sollte daher bei allen NEN
des Dünndarms zumindest einmalig und bei Vorliegen
eines Karzinoid-Syndrom auch im Verlauf bestimmt
werden. Aufgrund von möglichen Interferenzen bei
der 5-HIES-Bestimmung sollten Nahrungsmittel mit
hohem Serotoningehalt (Pflaumen, Ananas, Bana-
nen, Tomaten, Nüsse und Kaffee etc.) für mindestens
drei Tage vor der Sammelperiode vermieden sowie
interferierende Medikamente, wenn klinisch möglich,
pausiert werden [24].
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Erhöhte Serum-Konzentrationen der neuronenspezi- Tab. 3: Übersicht über mögliche Indikationen für die Bestimmung
biochemischer Parameter; modifiziert nach [24].
fischen Enolase (NSE) können häufig bei NEN G3 und
schlecht differenzierten NEC nachgewiesen werden. Für Parameter Indikation
den Nachweis von differenzierten NEN weist NSE eine Chromogranin A bei allen NEN zumindest einmalig
geringere Spezifität und Sensitivität als Chromogranin NSE bei allen NEN G3 zumindest einmalig
A auf, sodass die Bestimmung nicht als Routinepara- bei allen NEN des Dünndarms zu-
meter empfohlen wird, aber bei hochproliferativen NEN 5-HIES mindest einmalig, bei V. a. Karzinoid-
Syndrom
und besonders bei NEC sinnvoll ist [24].
Pankreatisches bei unbekanntem Primarius,
Polypeptid (PP) (pankreatische NET)
Beim Insulinom erfolgt der biochemische Nachweis Insulin/C-Peptid bei V. a. Insulinom (pNET)
durch einen Fastentest mit einer Nahrungskarenz bei duodenalen NET zumindest
von 72 Stunden und regelmäßiger Bestimmung von Gastrin einmalig, bei V. a. Zollinger-Ellison-
Blutzucker, Insulin und C-Peptid. Dieser muss unter Syndrom
bei V. a. Glukagonom/Erythema
stationärer Überwachung erfolgen. Bei einem nachge- Glukagon
necrotica migrans (pNET)
wiesenen Blutzucker von < 40 mg/dl und gleichzeitigem
VIP bei Durchfällen (pNET)
Nachweis einer inadäquaten Insulinausschüttung ist
PTHrP bei Hypercalciämie
der Test positiv. bei V. a. medulläres Schilddrüsenkar-
Calcitonin
zinom, Durchfälle (pNET)
Ein Gastrinom gilt als nachgewiesen bei einem Se- ACTH/Cortisol bei V. a. Cushing Syndrom
rum-Gastrin-Spiegel > 1.000 pg/ml bei gleichzeitig bei V. a. Akromegalie (meist pulmo-
GHRH
niedrigem pH-Wert im Magen (< 2). Eine Interferenz nale und pankreatische NET)
mit Protonenpumpeninhibitoren ist zu berücksichti-
gen. Entsprechende Medikamente sollten möglichst
abgesetzt werden. BILDGEBENDE DIAGNOSTIK
Neben den oben beschriebenen Markerhormonen Funktionelle bildgebende Verfahren spielen eine zen-
bzw. Tumormarkern ist bei den übrigen funktionellen trale Rolle bei der Bestimmung der lokalen Ausdehnung
Tumoren der Nachweis der Erhöhung des jeweiligen für des Tumors sowie der Erfassung von Metastasen.
die Symptomatik verantwortlichen Hormons empfohlen Zudem ermöglicht die funktionelle Bildgebung nach
[24]. Tabelle 3 fasst die Indikationen für die Bestimmung Therapie eine Evaluation des Behandlungserfolgs [9].
der biochemischen Parameter zusammen. Die Lokalisations- und Ausbreitungsdiagnostik umfasst
den Ultraschall, endoskopische Untersuchungen, wie
Ösophago-Gastro-Duodenoskopie und Ileokoloskopie
sowie die kontrastmittelverstärkte Computertomogra-
phie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT).
Weiterhin gilt die Endosonografie für pankreatische
NEN, NEN des Magens, Duodenums und Rektums
als Goldstandard für die Lokalisations- und Verlaufs-
kontrolle [21].
Da mehr als 90 % aller differenzierten NEN des Gastro-
intestinaltraktes den Somatostatin-Rezeptor (SSTR)
exprimieren, können sie mittels radioaktiv-markierten
Somatostatin-Analoga (SSA) in einer PET-CT abge-
bildet werden (nuklearmedizinische Bildgebung).
Die von den Leitlinien aufgrund ihrer Überlegenheit in
Sensitivität, Spezifizität und Ortsauflösung empfohlene
68
Gallium-DOTA-TATE-PET/CT kann die Ausbreitung
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von NEN lokal und im gesamten Körper bestimmen. jedoch erst an zweiter Stelle nach dem 68Gallium-
Das Somatostatin-Analogon ist über ein DOTA-Molekül DOTA-TATE-PET/CT empfohlen [1, 24]. Bei weniger
an den Positronen-Emitter Gallium-68 gebunden und differenzierten NEN kann hingegen ein 18Fluordesoxy-
ermöglicht so den Nachweis von SSR-tragenden Tumor- glucose-PET/CT sinnvoll sein.
zellen. Zur Untersuchung von Insulinomen eignet sich
dieses Verfahren jedoch nicht, da diese nicht immer Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom ist zum Ausschluss
eine ausreichende SSTR-Expression aufweisen [24]. der Herzbeteiligung eine jährliche transthorakale Echo-
Alternativ kommt eine Somatostatin-Rezeptor-Szinti- kardiografie empfohlen. Auch die Bestimmung des
grafie in Frage, bei der ein mit einem Gammastrahler kardialen Markers NT-pro-BNP ist als Screening-Para-
markiertes SSA eingesetzt wird. Diese Methode wird meter für eine Karzinoid-Herzerkrankung sinnvoll [24].
5. THERAPIEOPTIONEN
Die gewählte Therapiestrategie sollte bei Patienten ciety (ENETS) hat in Deutschland derzeit zehn
mit NEN interdisziplinär entschieden und idea- Behandlungszentren als Exzellenz-Zentrum zerti-
lerweise in spezialisierten Zentren durchgeführt fiziert (https://www.enets.org/about_enets_coe.
werden, die über große Erfahrungswerte verfügen html). Abbildung 1 fasst die Therapieoptionen für
und so eine optimale Behandlung nach aktuellen metastasierte NEN zusammen. Für konkrete An-
wissenschaftlichen Erkenntnissen gewährleisten wendungsempfehlungen wird an dieser Stelle auf
können. Die European Neuroendocrine Tumor So- die aktuellen Leitlinien verwiesen.
ÜBERGEORDNETE
EXTRAPANKREATISCH PANKREAS
THERAPIEPRINZIPIEN
komplette NET NEC
G1/G2 G3 G1/G2
Resektion möglich G3 G3
Ki6
ho 7- Ind
he
Tu ex > 1
INITIALTHERAPIE*
Resektion von Primarius mo 0
rla %
und Metastasen st
SSA (falls Platin/ SSA (falls • STZ/5-FU Platin/
SSR-pos.) Etoposid SSR-pos.) • TEM/CAP Etoposid
Hormonsyndrome
PROGRESS / INTOLERANZ
• Everoli- PRRT • FOLFOX • FOLFOX
mus PRRT (falls • Everolimus
(falls • FOLFIRI • FOLFIRI
• Somatostan-Analoga SSR-pos.) • Sunitinib
• IFN-α 2b SSR-pos.) • TEM/CAP • TEM/CAP
(SSA)
• IFN-α 2b (falls SSR-neg.)
• Redukon der Tumor-
masse
* Bei asymptomatischen, niedrigproliferativen NEN G1 mit geringer Tumorlast kann inial auch
• PPI (Gastrinom) eine zuwartende Strategie unter entsprechender Kontrolle angemessen sein.
Abb. 1: Therapieoptionen bei metastasierten NEN; modifiziert nach [1].
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Bei der Behandlung der NEN sollten die folgenden SYMPTOMATISCHE THERAPIEOPTIONEN
Therapieziele gelten [1, 24]:
Für die symptomatische Therapie von NEN stehen ver-
• Bei nicht-metastasierten NEN: Durchführung einer schiedene hoch wirksame Substanzen zur Verfügung,
kompletten Resektion in kurativer Intention. die je nach Hormonsyndrom zum Einsatz kommen. Bei
den meisten Hormonsyndromen sind Somatostatin-
• Bei NEN mit resektablen Metastasen: Resektion Analoga (SSA) wie Octreotid und Lanreotid die erste
der Metastasen in kurativer Intention. Wahl, da durch ihre Bindung an die Somatostatin-Re-
zeptoren auf den Tumorzellen eine Kontrolle der über-
• Bei nicht-resektablen und metastasierten NEN mäßigen Hormonproduktion erreicht wird [1]. Kann ein
ohne Funktionalität: Hier können SSA aufgrund Karzinoid-Syndrom nicht ausreichend durch SSA kont-
ihrer antiproliferativen Wirkung zur Wachstums- rolliert werden, kann der Serotoninsynthesehemmer Te-
kontrolle sinnvoll eingesetzt werden (siehe unten), lotristat als gut verträgliche Substanz additiv eingesetzt
auch eine watch-and-wait-Strategie ist vertretbar. werden. Telotristat hemmt die Tryptophan-Hydroxylase,
sodass die Konversion von Tryptophan zu Serotonin
• Bei funktionell aktiven NEN: Symptomkontrolle und inhibiert und so der Serotoninspiegel weiter reduziert
Wachstumskontrolle durch SSA. wird. Im Rahmen von zwei multizentrischen Phase II-
Studien [28, 29] konnte die Verbesserung der Diarrhö
bei Patienten mit bestehender Karzinoid-Symptomatik
OPERATIVE MASSNAHMEN trotz SSA-Gabe erzielt werden. Auch in einer weiteren
Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (TELESTAR)
Eine komplette chirurgische Resektion des Tumors reduzierte Telotristat nach 12 Wochen signifikant die
ist das einzige Verfahren, das einen NEN-Patienten Stuhlgangfrequenz sowie den 5-HIES-Spiegel im Urin
heilen kann und sollte daher angestrebt werden. Auch bei gleichzeitig guter Verträglichkeit und Sicherheit [30].
die Resektion von Fernmetastasen kann bei neuro- In der Phase-III-Studie TELECAST konnte ebenfalls eine
endokrinen Tumoren mit kurativem Ansatz erfolgen. signifikante Reduktion des 5-HIES-Spiegels um bis zu 90
Entscheidend sind dabei Lokalisation, Größe und Bio- % im Vergleich zum Placebo nachgewiesen werden [31].
logie des Tumors. Eine Debulking-Operation mit einer Die Ergebnisse dieser beiden Studien unterstützen die
angestrebten Größenreduktion von bis zu 90 % der Sicherheit und Wirksamkeit von Telotristat als additive
Tumor- oder Metastasenlast kann indiziert sein, um Therapie zu SSA bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom
die unter medikamentöser Therapie nicht ausreichend und starker Durchfallsymptomatik.
einstellbaren hormonabhängigen Symptome eines
nicht-resektablen Tumors zu vermindern und so die Zur symptomatischen Behandlung von Insulinomen
Lebensqualität zu verbessern [24]. Werden operative kann neben einer Glukosegabe Diazoxid zur Kont-
Eingriffe bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom durch- rolle der Hypoglykämien eingesetzt werden. Auch der
geführt, müssen diese unter perioperativer Gabe mTOR-Inhibitor Everolimus kann eingesetzt werden, da
eines SSA als Infusion erfolgen, um eine massive er als Nebenwirkung Hyperglykämien verursacht. Bei
Hormonausschüttung und eine resultierende schwer- Gastrinomen erfolgt die symptomatische Behandlung
wiegende klinische Symptomatik (Karzinoid-Krise) durch die Gabe von Protonenpumpeninhibitoren zur
zu vermeiden [1]. Verminderung der Magensäureproduktion [1].
-8-NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN – GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
ANTIPROLIFERATIVE THERAPIE Die Wirksamkeit des mTOR (mammalian target of
OPTIONEN rapamycin)-Inhibitors Everolimus als molekular ziel-
gerichtete Therapie bei pankreatischen NEN wurde in
Die antiproliferative Therapie von NEN ist seit vielen zahlreichen Phase-II- und -III-Studien untersucht und
Jahren etabliert und beruht auf den pathologischen bestätigt (RADIANT-1, RADIANT-3, COOPERATE-2).
und klinischen Eigenschaften sowie Tumorgröße und Doch auch bei Patienten mit nicht-funktionellen gas-
-wachstum. Am häufigsten verwendet werden heut- troenteropathischen bzw. bronchopulmonalen NEN
zutage SAA, welche die Freisetzung biogener Peptide kann Everolimus wirksam eingesetzt werden: In der
und Amine inhibieren und so wie oben beschrieben die randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Stu-
Symptome der Hypersekretionssyndrome verbessern die RADIANT-4 konnte durch die Behandlung mit
[21]. Aber auch die antiproliferative Wirksamkeit von SSA Everolimus bei Patienten mit progressiven NEN eine
konnte in zwei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien signifikante Verlängerung des progressionsfreien Über-
nachgewiesen werden. In der PROMID-Studie wurden lebens erreicht werden (11 Monate vs. 3,9 Monate) [34].
Patienten mit gut differenzierten Mitteldarm-NEN mit
Octreotid LAR versus Placebo behandelt. Unter Octreotid Basierend auf Komorbiditäten und den jeweiligen
LAR war die mediane Zeit bis zum Progress signifikant Kontraindikationen bzw. Nebenwirkungen dient der
länger als unter Placebo (14,3 vs. 6 Monate), sodass Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib als Alterna-
der Wirkstoff zur antiproliferativen Therapie zugelassen tive zu Everolimus [24]. Sein Wirkmechanismus basiert
wurde [32]. In der CLARINET-Studie war die Gabe des auf der Inhibition von Rezeptortyrosinkinasen, die am
SSA Lanreotid bei Patienten mit metastasierten, funk- Tumorwachstum, der Angiogenese und der Entwicklung
tionell inaktiven, SSTR-positiven enteropankreatischen von Metastasen beteiligt sind. Die Wirksamkeit von
NEN mit einem Ki-67-Index < 10 % ebenfalls mit einem Sunitinib wurde u. a. in einer Placebo-kontrollierten
signifikant längeren progressionsfreien Überleben im Studie mit Patienten mit progredientem Pankreas-
Vergleich zu Placebo assoziiert. Das progressionsfreie NEN untersucht. Hier zeigte sich ein positiver Effekt
Überleben nach 24 Monaten konnte durch Lanreotid auf das progressionsfreie Überleben von 5,5 (Placebo)
auf 65,1 % gegenüber 33,0 % unter Placebo verbessert auf 11,4 Monate (Sunitinib). Remissionen traten in 9 %
werden. Im Gegensatz zur PROMID-Studie waren hier der Fälle auf [35, 36].
auch Pankreas-NEN eingeschlossen [33]. Aufgrund
des günstigen Nebenwirkungsprofils von SSA und den Das Therapieverfahren der Peptidrezeptor-Radio-
bisherigen Daten zur Langzeitsicherheit wird eine SSA- therapie (PRRT) basiert auf der Überexpression von
Behandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit SSTR auf der Oberfläche der meisten NEN, ähnlich wie
gering proliferativen sowohl funktionell aktiven als auch bei der diagnostischen DOTA-PET/CT, mit dem Unter-
inaktiven NEN empfohlen. Diese werden alle vier Wochen schied, dass hier anstelle eines Positronen-Emitters ein
tief subkutan (Lanreotid) oder intramuskulär (Octreotid) Betastrahler appliziert wird. Das mittels Lutetium-177
verabreicht. markierte Somatostatin-Analogon wird von der Zelle
internalisiert und wirkt über die intrazelluläre Bestrah-
Interferon-α hemmt die Hormonsekretion von NEN lung antiproliferativ. Wenn SSA bei Erstlinientherapie
und dient so neben der Symptomkontrolle auch als eingesetzt werden können, empfiehlt sich bei Progres-
antiproliferative Therapie. Die Wirkung wird über die sion die PRRT. In der prospektiven randomisierten
Induktion der Apoptose durch Immunmodulation und NETTER-1-Studie erhielten Patienten mit SSTR-po-
antiangiogenetische Effekte erklärt. Es kann bei Pa- sitiven Mitteldarm-NEN, deren Erkrankung unter SSA
tienten mit gut differenzierten NEN eingesetzt werden, progredient war, zusätzlich zu SSA 177Lu-DOTATATE.
wenn eine Therapie mit SSA aufgrund von Unverträg- 20 Monate nach Therapiebeginn war bei 65 % der
lichkeiten abgebrochen werden muss oder wegen Patienten unter 177Lu-DOTATATE keine Tumorzunahme
negativem SSTR-Status nicht in Frage kommt [24]. zu verzeichnen (vs. keine Tumorzunahme nur bei 11 %
Auch eine Kombination mit einem SSA ist möglich. in der Kontrollgruppe unter SSA in doppelter Standard-
Das Nebenwirkungsprofil von Interferon-α ist aber dosis). Zudem konnte die Lebensqualität der Patienten
deutlich ungünstiger als das der SSA. deutlich verbessert werden [37].
-9-NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN – GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
Mit Ausnahme von pankreatischen Tumoren sprechen einem medianen Gesamtüberleben zwischen 28 und
gut differenzierte NEN nur ungenügend, höher prolife- 55 Monaten [38]. Besonders die Kombination Temo-
rative NEN hingegen gut auf eine Chemotherapie an, zolomid plus Capecitabin erscheint aufgrund hoher
sodass sie in diesem Fall als Erstlinientherapie infrage Ansprechraten, insbesondere bei NET G3 bei guter
kommt. Je nach Lokalisation, Differenzierungsgrad und Verträglichkeit, vielversprechend [39]. Bei NEC G3,
Tumordynamik kommen unterschiedliche Wirkstoffe undifferenzierten, klein und großzelligen neuroendo-
zum Einsatz. Eine Indikation für die folgenden Wirkstoffe krinen Karzinomen gilt die Kombination aus Cis- bzw.
ist ein rascher Progress, eine hohe Tumorlast sowie Carboplatin und Etoposid als Erstlinien-Standardthe-
eine Ki-67 > 10 % [1]. Als einziger gut differenzierter rapie. Als Zweitlinientherapie sind bei dieser Indikation
NET sind pankreatische NET chemotherapiesensibel. Folinsäure/5-Fluorouacil/Oxaliplatin (FOLFOX), Folin-
Streptozotocin in Kombination mit 5-Fluorouacil zeigte säure/5-Fluorouracil/Irinotecan (FOLFIRI) oder Temo-
eine gute Wirksamkeit bei differenzierten pankreati- zolomid/Capecitabin mögliche Therapieoptionen [1].
schen NEN mit Remissionsraten von 28 – 43 % und
6. NACHSORGE UND VERLAUFSKONTROLLE
Die Nachsorge sollte wie auch die Therapie idealer- oder Hormonparameter auch im Verlauf kontrolliert
weise in einem spezialisierten NEN-Zentrum bzw. werden. Als bildgebende Nachsorgeverfahren sollten
in enger Kooperation mit Spezialisten durchgeführt mindestens eine CT oder MRT durchgeführt werden.
werden. Die regelmäßige Vorstellung der Patienten In größeren Intervallen ist auch eine SSRT-Bildgebung,
in einem interdisziplinären Tumorbord ist empfohlen. z. B. mittels PET/CT empfehlenswert.
Neben der Besprechung der Therapie werden hier
die Ergebnisse der Verlaufskontrolle sowie weitere Bei Patienten mit fortgeschrittenen metastasierten NEN
diagnostische Maßnahmen und Kontrollintervalle ist eine lebenslängliche Verlaufskontrolle empfohlen,
interdisziplinär diskutiert [40]. deren Untersuchungsmethoden nahezu identisch
mit denen sind, die nach einer kompletten Resektion
Auch nach vollständiger Resektion (R0-Resektion) des des Tumors angewendet werden. In der Regel sind
Tumors ist eine regelmäßige Nachsorge empfohlen. hier jedoch die Zeitintervalle kürzer (z. B. drei Monate
Lediglich bei der R0-Resektion eines NEN des Appendix bei rasch wachsenden NEN, sechs bis 12 Monate bei
(< 1 cm, ohne Risikofaktoren) kann auf eine besondere stabilen und gut differenzierten Tumoren) und sollten
Nachsorge verzichtet werden. Als biochemischer Para- besonders bei klinischer Verschlechterung und bei
meter sollte Chromogranin A regelmäßig bestimmt schweren nicht gut kontrollierten Hormonsyndromen
werden, ebenso sollten initial erhöhte Tumormarker sehr engmaschig erfolgen [24].
- 10 -NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN – GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
7. FAZIT
Neuroendokrine Tumore zeigen ein hohes Maß an Tumorbords festgelegt werden. Nur eine vollständige
biochemischer, molekularer und genetischer Hetero- Resektion des Tumors und auch der Metastasen kann
genität und besitzen grundsätzlich die Fähigkeit zur eine Heilung des Patienten bewirken. Zur Linderung
Metastasierung. Die Parameter Differenzierungsgrad, der durch die Hormonausschüttung verursachten
Primärtumorlokalisation, Proliferationsrate und funk- Symptome stehen verschiedene antisekretorische
tionelle Aktivität bestimmen maßgeblich den Verlauf bzw. -symptomatische Therapeutika zur Verfügung,
der Erkrankung sowie die Therapiestrategie. Für die die spezifisch für das entsprechende Hormonsyndrom
Diagnosesicherung kommen diagnostische Maßnah- gewählt werden. Antiproliferative Therapieoptionen,
men wie biochemische Labordiagnostik, bildgebende wie z. B. molekular zielgerichtete Wirkstoffe, die Pep-
Verfahren sowie eine pathologische Basisdiagnostik tidrezeptor-Radiotherapie oder eine Chemotherapie
zum Einsatz. Zur Behandlung stehen diverse effektive zeigen hohe Wirksamkeit. Eine patientenindividuelle
therapeutische Optionen zur Verfügung. Die Therapie- und regelmäßige Nachsorge wird (fast) allen NEN-Pa-
entscheidungen bei Patienten mit einem NEN sind nicht tienten empfohlen und sollte optimalerweise in einem
nur sehr komplex, sondern auch sehr individuell zu spezialisierten Zentrum durchgeführt werden.
treffen und sollten im Rahmen eines interdisziplinären
- 11 -NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN – GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
8. LITERATUR
[1] Breitling LP, Rinke A, Gress TM. Neuroendokrine Tumoren im Gastro- [21] L ahner H, Fendler WP, Theurer S, et al. Neuroendokrine Neoplasien
intestinaltrakt. Dtsch Med Wochenschr 2019;144(21):1509 – 21 des Verdauungstrakts. best practice onkologie 2020;15(7):320 – 33
[2] J
enss H. Siegfried Oberndorfer und das Karzinoid. Z Gastroenterol [22] C
ho MS, Kasi A. Zollinger Ellison Syndrome. (Hrsg.). StatPearls Publi-
2019;57(12):1463 – 4 shing, Treasure Island (FL), 2020
[3] Luley K, Gebauer J, Gebauer N, et al. Gastroenteropankreatische neuro- [23] C
ingam SR, Kashyap S, Hoilat GJ, et al. Gastrinoma. (Hrsg.). StatPearls
endokrine Neoplasien – Heterogenität, Management und Perspektiven Publishing, Treasure Island (FL), 2020
der Versorgung und Forschung. Internist (Berl) 2020;61(8):875 – 90
[24] A
WMF. Sk2-Leitlinie Neuroendokrine Tumore. AWMF-Reg. 021-27. Z
[4] Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, et al. ENETS consensus guidelines Gastroenterol 2018;56(6):583 – 681
update for the management of patients with functional pancreatic
neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine [25] N
oel-Savina E, Descourt R. Focus on treatment of lung carcinoid tumor.
tumors. Neuroendocrinology 2016;103(2):153 – 71 Onco Targets Ther 2013;6:1533 – 7
[5] Pavel M, O‘Toole D, Costa F, et al. ENETS consensus guidelines update [26] Kaifi J, Kayser G, Ruf J, et al. The diagnosis and treatment of broncho-
for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancrea- pulmonary carcinoid. Dtsch Arztebl Int 2015;112:479 – 85
tic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown
primary site. Neuroendocrinology 2016;103(2):172 – 85 [27] Fink G, Krelbaum T, Yellin A, et al. Pulmonary carcinoid: Presentation,
diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases
[6] R
inke A, Arnold R. Aktuelle Therapie neuroendokriner Tumoren. Arznei- from the literature. CHEST 2001;119(6):1647 – 51
mitteltherapie 2014;32:2 – 13
[28] K
ulke MH, O‘Dorisio T, Phan A, et al. Telotristat etiprate, a novel sero-
[7] Borbath I, Bikmukhametov D, Maasberg S, et al. Assessing prognosis tonin synthesis inhibitor, in patients with carcinoid syndrome and
of neuroendocrine neoplasms: Results of a collaborative multinational diarrhea not adequately controlled by octreotide. Endocr Relat Cancer
effort including over 10.000 european patients—The ENETS registry. 2014;21(5):705 – 14
Journal of Clinical Oncology 2018;36(15_suppl):4095-
[29] Pavel M, Hörsch D, Caplin M, et al. Telotristat etiprate for carcinoid
[8] B
egum N, Maasberg S, Pape UF. Epidemiologische Daten des Deutschen syndrome: A single-arm, multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab
NET-Registers. Tumor Diagnostik & Therapie 2017;38(01):30 – 4 2015;100(4):1511 – 9
[9] Siebenhüner A, Morell B, Burger I, et al. Neuroendokrine Tumoren. Swiss [30] Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. Telotristat ethyl, a tryptophan
Med Forum 2019;19(2324):378 – 84 hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. Journal
of Clinical Oncology 2017;35(1):14 – 23
[10] A
uernhammer CJ, Spitzweg C, Böck S, et al. Neues zur Therapie von
neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems. [31] P avel M, Gross DJ, Benavent M, et al. Telotristat ethyl in carcinoid
Dtsch Med Wochenschr 2019;144(20):1390 – 5 syndrome: Safety and efficacy in the TELECAST phase 3 trial. Endocr
Relat Cancer 2018;25(3):309 – 22
[11] K löppel G. Neuroendokrine Neoplasien. Wiener klinisches Magazin
2020;23(2):70 – 7 [32] Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled,
double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide
[12] H
aug A, Pfluger T, Schnabel PA, et al. Management von Tumoren mit LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuro-
neuroendokriner Differenzierung. Oncology Research and Treatment endocrine midgut tumors: A report from the PROMID Study Group. J
2013;36(suppl 6)(Suppl. 6):9 – 13 Clin Oncol 2009;27(28):4656 – 63
[13] Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, et al. The 2019 WHO classification [33] C
aplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enter-
of tumours of the digestive system. Histopathology 2020;76(2):182 – 8 opancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine
2014;371(3):224 – 33
[14] Pape UF, Jann H, Müller-Nordhorn J, et al. Prognostic relevance of a
novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic [34] Y
ao JC, Fazio N, Singh S, et al. Everolimus for the treatment of advanced,
neuroendocrine tumors. Cancer 2008;113(2):256 – 65 non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal
tract (RADIANT-4): A randomised, placebo-controlled, phase 3 study.
[15] Perren A, Couvelard A, Scoazec JY, et al. ENETS consensus guidelines for Lancet 2016;387(10022):968 – 77
the standards of care in neuroendocrine tumors: Pathology - diagnosis
and prognostic stratification. Neuroendocrinology 2017;105(3):196 – 200 [35] F
aivre S, Niccoli P, Castellano D, et al. Sunitinib in pancreatic neuro-
endocrine tumors: Updated progression-free survival and final ove-
[16] Halperin DM, Shen C, Dasari A, et al. Frequency of carcinoid syndrome rall survival from a phase III randomized study. Annals of Oncology
at neuroendocrine tumour diagnosis: A population-based study. Lancet 2017;28(2):339 – 43
Oncol 2017;18(4):525 – 34
[36] Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, et al. Sunitinib malate for the treat-
[17] S
chott M, Wiedenmann B, Plöckinger U. Neuroendokrine Tumoren des ment of pancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of
Mitteldarms. In: Lehnert H (Hrsg.), Rationelle Diagnostik und Therapie in Medicine 2011;364(6):501 – 13
Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Thieme, Stuttgart, 2010
[37] S
trosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of (177)Lu-Dotatate
[18] G
rozinsky-Glasberg S, Grossman AB, Gross DJ. Carcinoid heart disease: for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2017;376(2):125 – 35
From pathophysiology to treatment - ‘something in the way it moves‘.
Neuroendocrinology 2015;101(4):263 – 73 [38] K
rug S, Gress TM, Michl P, et al. The role of cytotoxic chemotherapy in ad-
vanced pancreatic neuroendocrine tumors. Digestion 2017;96(2):67 – 75
[19] F
ottner C, Ferrata M, Weber MM. Hormone secreting gastro-entero-
pancreatic neuroendocrine neoplasias (GEP-NEN): When to consider, [39] S
trosberg JR, Fine RL, Choi J, et al. First-line chemotherapy with ca-
how to diagnose? Rev Endocr Metab Disord 2017;18(4):393 – 410 pecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic
endocrine carcinomas. Cancer 2011;117(2):268 – 75
[20] Z
huo F, Anastasopoulou C. Insulinoma. (Hrsg.). StatPearls Publishing,
Treasure Island (FL), 2020 [40] K
nigge U, Capdevila J, Bartsch DK, et al. ENETS consensus recom-
mendations for the standards of care in neuroendocrine neoplasms:
Follow-up and documentation. Neuroendocrinology 2017;105(3):310 – 9
- 12 -NEUROENDOKRINE NEOPLASIEN – GRUNDLAGEN UND THERAPIEOPTIONEN
IMPRESSUM
AUTOR
Dr. Jörg-Dietrich Neumann
Krankenhaus St. Joseph-Stift Bremen,
Medizinische Klinik – Onkologische Tagesklinik
Interessenkonflikte
Der Autor hat Honorare von Ipsen Pharma GmbH, Novartis Pharma GmbH und MERCK KGaA/
Merck Serono GmbH/Allergopharma GmbH & Co. KG/Roche Pharma, Servier Deutschland GmbH und Pierre Farbre
Pharma GmbH erhalten.
REDAKTION & LAYOUT
Dr. Juliane Röper & Hannah Honnef
KW MEDIPOINT, Bonn
VERANSTALTER
MedLearning AG, München;
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