BIOSIMILARS BIOSIMILARS - Medicines For Europe
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1 BIOSIMILARS ein hand bu ch BIOSIMILARS
BIOSIMILARS
e i n h andbuch
2. aktualisierte Auflage BIOSIMILARS
4 INHALT VORWORT 5
Inhalt Vorwort
Vorwort 5 Biosimilars bieten Wege aus
Einleitung 7 der Kostenfalle
Zielgruppe 8
Überblick 9 Biopharmazeutika haben seit der Ein-
Bedeutung der Biosimilars 12 führung der ersten Produkte vor gut
Gesundheitsökonomischer Nutzen von Biosimilars 16 20 Jahren die Behandlung von bis da-
Verzeichnis der Biopharmazeutika 18 hin nur schwer therapierbaren Krank-
Übersicht zugelassener Biosimilars 19 heiten revolutioniert. Mit jährlichen
Wissenschaftliche und technologische Grundlagen für Biosimilars 20 Wachstumsraten von rund 20 Pro-
Entwicklung von Biosimilars 21 zent zählen sie zu den wichtigsten In-
Schritte der Vergleichbarkeitsstudie 23 novationssegmenten der pharmazeu-
Extrapolation auf andere Indikationen 26 tischen Industrie. Doch die komplexen
Qualitätssicherung bei der Herstellung von Biopharmazeutika 28 Entwicklungsarbeiten und die aufwen-
Regulierung von Biosimilars 29 digen Produktionsprozesse, bei denen
Immunogenität 31 die Wirkstoffe mittels Biotechnologie in
Erteilung der Marktzulassung 33 gentechnisch veränderten Organismen
Einführung von Biosimilars in die klinische Praxis 35 hergestellt werden, haben ihren Preis.
Zukunft und Weiterentwicklung von Biosimilars 40 Biopharmazeutika sind teuer. Aufgrund
Biosimilars in Deutschland – Entwicklung am Scheideweg 43 des weltweit wachsenden Kostendrucks Hersteller jedoch ungleich größer. Denn
Rechtsrahmen für Biosimilars außerhalb der EU 46 bleibt daher vielen Patienten der Zu- da bei Biosimilars nicht nur der Wirk-
WHO-Leitlinie 47 gang zu diesen hochwirksamen und stoff, sondern auch das Herstellungs-
Weitere Informationen 48 effektiven Arzneimitteln versperrt. verfahren von besonderer Bedeutung
Sponsoren und Autoren 48 sind, verlangt die europäische Arznei-
Haftungsausschluss 49 Einen Ausweg aus dieser Kostenfalle mittelagentur EMA für deren Zulassung
Glossar 50 der modernen Medizin bieten ebenfalls eine Vielzahl an präklinischen und kli-
Akronyme und Abkürzungen 56 biotechnologisch hergestellte Folgepro- nischen Studien. Die Kosten für For-
Literaturnachweis 57 dukte (Biosimilars), die nach Patent- schung und Entwicklung erreichen bei
Anhang 58 ablauf auf den Markt gebracht werden Biosimilars durchaus einen dreistel-
dürfen. Anders als bei klassischen Ge- ligen Millionenbetrag und sind somit
nerika, bei denen die Wirkstoffe iden- erheblich höher als die Aufwendungen
tisch sind, ist der Aufwand für deren für klassische Generika.
6 VORWORT EINLEITUNG 7
Aufgrund ihres erheblichen Preisvor- sche Übersetzung hat Pro Generika Einleitung
teils haben aber auch Biosimilars zwei um ein Kapitel zu den Besonderheiten
entscheidende Vorteile, die den Arznei- des hiesigen Arzneimittelmarktes der Anliegen dieses Handbuches • Zweck und Methoden präklinischer
mittelmarkt ähnlich verändern könnten Gesetzlichen Krankenversicherung er- Studien und klinischer Prüfungen
wie seinerzeit die Generika. Zum einen weitert. Dieses Handbuch informiert über den • Arzneimittelüberwachung und Risi-
entlasten sie die Kostenträger. Nach Be- aktuellen Stand der Entwicklungen zu komanagement
rechnungen des Berliner IGES-Instituts Für Biosimilars wie für Generika gilt: Biosimilars in der Europäischen Union. • die Bedeutsamkeit der Immunogeni-
2008 können die Krankenkassen durch Sollen Patienten und Kostenträger glei- Die erste Ausgabe dieses kurzen Leit- tät
den Einsatz der innovativen Präpara- chermaßen von den Vorzügen die- fadens ist 2007 erschienen. Zu diesem • Zugang zu Arzneimitteln, einschließ-
te bis 2020 rund 8 Milliarden Euro ein- ser qualitativ hochwertigen aber preis- Zeitpunkt waren in Europa nur fünf lich der pharmazeutischen Vorge-
sparen. Zum anderen bieten Biosimi- günstigen Folgeprodukte profitieren, Biosimilars zugelassen. hensweise der „Substitution“ (aut
lars dank ihrer günstigen Preise auch müssen die politischen Weichen in idem)
weitaus mehr Patienten die Chance, Richtung eines nachhaltigen Wettbe- Daher betrat man sowohl bei den • die Wichtigkeit der Identifizierung
an den Fortschritten der pharmazeu- werbs gestellt werden. Dazu gehört es geltenden Gesetzen als auch bei den von Arzneimitteln
tischen Forschung teilzuhaben. insbesondere, bestehende Marktein- Konzepten für diese speziellen Arznei- • Austauschbarkeit von Arzneimitteln
trittsbarrieren zu beseitigen. Grundla- mittel Neuland. Heute tritt der klinische in der medizinischen Praxis
Dieses Handbuch informiert in seiner gen für die hierzu dringend nötige ge- und wirtschaftliche Nutzen von Biosi-
jetzt erschienenen aktualisierten Neu- sundheitspolitische Diskussion bietet milars für Patienten, Ärzte und Kosten- Im Mittelpunkt der Betrachtung steht
ausgabe über die wissenschaftliche, dieses kurze Nachschlagewerk. träger erheblich deutlicher zutage. die aktuelle Lage in der EU. Daneben
pharmaökonomische und gesundheits- werden aber auch globale Aspekte an-
politische Bedeutung sowie über den Wolfgang Späth Das vorliegende Handbuch be- gesprochen. Neu in dieser Ausgabe ist
Nutzen der Biosimilars. Es wurde in schreibt den aktuellen Stand, bildet ein Abschnitt über monoklonale An-
seiner englischsprachigen Fassung für die wissenschaftlichen und technolo- tikörper bei den Biosimilars. Diese ist
den EU-Markt konzipiert und von der gischen Anforderungen an Biosimilars eine derzeit viel diskutierte Stoffklasse,
European Generic medicines Associa- Vorstandsvorsitzender von ab, gibt Auskunft über die Herstel- für die in naher Zukunft mit einer star-
tion (EGA) herausgegeben. Die deut- Pro Generika e. V. lungsverfahren und den regulato- ken Entwicklung zu rechnen sein wird.
rischen Rahmen. Im Einzelnen wer-
den folgende Punkte behandelt: Am Ende des Handbuches findet der
Leser ein Glossar (die Begriffe sind bei
• Terminologie ihrem ersten Auftreten im Text fett ge-
• Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit druckt), ein Abkürzungsverzeichnis so-
sowie Vergleichbarkeit wie Literaturangaben.8 ZIELGRUPPE DIESES H A N D BU CHS ÜBERBLICK 9
Zielgruppe dieses Handbuchs Überblick
Dieses Handbuch ist ein praktisches, • Politiker, Politikberater, politische Biosimilars sind eine wichtige und re- 200 Biopharmazeutika auf dem Markt;
kurzes Nachschlagewerk, das sich an Entscheidungsträger und Kostenträ- lativ neue Untergruppe der Biophar- etwa 300 weitere werden zur Zeit in
all jene richtet, die sich über die rela- ger im Gesundheitswesen mazeutika, die in diesem Handbuch als klinischen Prüfungen untersucht. 2
tiv neue und wichtige Untergruppe der Arzneimittel definiert werden, welche
Biopharmazeutika informieren möch- Die pharmazeutische Wissenschaft, mittels Biotechnologie in gentechnisch Nach Ablauf der jeweiligen Patente
ten. Es erläutert Bedeutung und Nutzen ihre Regularien und die Politik sind ra- veränderten Organismen hergestellt können Biopharmazeutika nicht nur
von Biosimilars und gibt Antworten auf schen Veränderungen unterworfen. werden. Mit einer jährlichen Wachs- vom Erstanbieter, sondern auch von an-
viele Fragen, die sich im Zusammen- Ganz besonders gilt dies für die Bio- tumsrate von schätzungsweise bis zu deren Unternehmen vermarktet wer-
hang mit dieser neuen Kategorie von technologie und wahrscheinlich noch 20 Prozent zählen Biopharmazeutika den. Diese neuen biotechnologisch
Arzneimitteln stellen. Bereits die erste stärker für die spezielle und neue Un- bereits zu den am schnellsten wach- hergestellten Arzneimittel werden in
Ausgabe von 2007 wurde von allen Be- tergruppe der Biopharmazeutika: die senden Segmenten der Pharmaindus- Europa offiziell mit „Biosimilars“ be-
teiligten positiv aufgenommen, die sich Biosimilars. trie. Die Bedeutung dieser Arzneimit- zeichnet, weshalb dieser Begriff im
mit den Grundlagen von Biosimilars tel für die Gesundheitsetats ebenso wie vorliegenden Handbuch durchge-
auseinandersetzen, wie: Die Zahl bereits zugelassener Bio- für die Pharmaindustrie und deren Er- hend verwendet wird. Andere Be-
similars sowie die entsprechenden träge kann gar nicht zu hoch bewertet zeichnungen lauten, z. B. „ähnliche
• Patienten und deren Interessen- Richtlinien haben sich seit 2007 sehr werden. Aktuell sind bereits mehr als biologische Arzneimittel“, „Biosimilar-
vertretungen verändert. Mit der zunehmenden medi-
• Ärzte zinischen und wirtschaftlichen Bedeu-
• Apotheker in öffentlichen wie auch tung von Biosimilars treten neue Fra- A B B . 1 : Ü B E RB LI CK Ü B E R B I O P H A RM A ZEU T I K A U N D D E RE N U N T E RG RU P PE D E R B I OS I M I L A RS
Krankenhausapotheken gen und Herausforderungen auf. Eine
• Verantwortliche für die Ausgaben im besondere Bedeutung haben dabei die
Biopharmazeutika
Gesundheitswesen auf regionaler biosimilaren monoklonalen Antikörper werden mittels Biotechnologie in
oder nationaler Ebene mit ihrem immensen therapeutischen gentechnisch veränderten Organismen
• nationale Health Technology Assess- Potenzial. Aus diesen Gründen wur- hergestellt
ment Boards (nationale Institutionen de das Handbuch überarbeitet und auf
der Bewertung von gesundheitsrele- den aktuellen Stand gebracht. Die Au-
vanten Prozessen oder Verfahren) toren hoffen, dass die nun vorliegen- Biosimilars
• staatliche Preis- und Erstattungs- de neue Ausgabe den heutigen Bedürf- Biopharmazeutika der Erstanbieter können nach Ablauf der entsprechenden
dienen als medizinische Referenzprodukte für die Patente für das Originalpräparat auch von
stellen nissen gerecht wird. Entwicklung von Biosimilars anderen Unternehmen als dem Erstanbieter
angeboten werden10 ÜBERBLICK ÜBERBLICK 11
ren Milliarden Euro im Jahr zur Fol- therapeutische Aktivität und Reinheit Ist die Zulassung für ein Biosimi-
ge haben. Längerfristig werden die des Arzneimittels, die innerhalb der lar erteilt, sorgt auch hier ein ent-
Einsparungen durch Biosimilars, ein- gleichen Grenzen liegen müssen, die sprechendes Kontroll- und Überwa-
schließlich biosimilarer monoklonaler für das Referenzprodukt gelten. Bei der chungssystem für eine kontinuierliche
Antikörper, künftig noch weitaus hö- Entwicklung von Biosimilars finden die Sicherheit des Arzneimittels. Im Rah-
her ausfallen. Seit die Änderung der neuesten analytischen und biotechnolo- men der Arzneimittelüberwachung
regulatorischen Rahmenbedingungen gischen Methoden Anwendung, von de- werden Daten zur Patientensicherheit
der EU Ende 2005 die Einführung die- nen einige zum Zeitpunkt der Zulassung gesammelt. Dazu zählen die routine-
ser Arzneimittelkategorie in Europa er- des betreffenden Referenzproduktes mäßige Überwachung und spezielle
möglichte, sind in diesem neuen Be- noch gar nicht zur Verfügung standen. Kontrollen gemäß Risikomanagement-
reich der Biotechnologie bereits große plan (RMP).
Fortschritte zu verzeichnen. Inzwischen Für die Zulassung von Biosimilars
haben 14 Biosimilars die Marktzulas- muss nachgewiesen werden, dass sie Der Begriff „Biosimilars“ sollte aus-
sung für Europa erhalten. genauso wirksam und sicher sind und schließlich zur Bezeichnung von bio-
die gleiche Qualität haben wie das Re- logisch hergestellten Nachfolgeprä-
Arzneimittel“ oder „Follow-on-Biolo- Biosimilars werden von der Europä- ferenzprodukt des Erstanbieters. paraten verwendet werden, die nach
gics“. Biosimilars stellen demnach eine ischen Kommission in einem zentra- Durchführung einer umfassenden Ver-
Untergruppe der Biopharmazeutika dar, len europäischen Verfahren zugelassen, Hierzu werden intensive Untersu- gleichbarkeitsstudie („Comparabili-
die hinsichtlich ihrer Qualität, Wirksam- das von der Europäischen Arzneimit- chungen durchgeführt. Art und Um- ty Exercise“) mit einem in der EU zu-
keit und Sicherheit mit den Referenz- telbehörde (EMA) überwacht wird. Der fang dieser Beurteilung werden von gelassenen Referenzprodukt, gemäß
produkten (Originalpräparat des Erstan- Begriff „Biosimilars” stammt aus der Fall zu Fall auf jedes Biosimilar und den Anforderungen der EU oder ande-
bieters) gegen die sie getestet wurden, EU-Gesetzgebung, die diesen Zulas- den in ihm enthaltenen Wirkstoff zu- ren stark regulierten Märkten zugelas-
vergleichbar sind. sungsprozess regelt. Wie für alle Arz- geschnitten. sen worden sind.
neimittel gibt es auch für Biosimilars
Biosimilars gestatten einen breiteren europäische Verordnungen und Richtli-
Zugang zu bezahlbarer medizinischer nien, um die Qualität, Wirksamkeit und
Kostenträger können nun gemeinsam mit Ärzten und Apothekern dafür
Versorgung. Dadurch sind sie mindes- Sicherheit dieser Präparate zu gewähr-
sorgen, dass die Verfügbarkeit und Bezahlbarkeit wichtiger Biosimilars für
tens ebenso bedeutsam wie die in den leisten. Qualität bedeutet in diesem Zu-
noch mehr Patienten erhöht wird. Grundlage hierfür ist die Tatsache, dass
letzten Jahrzehnten entwickelten Ge- sammenhang die Etablierung von Stan-
die Arzneimittel von der EMA einer gründlichen wissenschaftlichen Un-
nerika. Der schon bei einer geringen dards und Kontrollen für den gesamten
tersuchung unterzogen und von der Europäischen Kommission als sichere
Zahl verfügbarer kostengünstiger Bio- Prozess der Herstellung, Aufbereitung
und wirksame Arzneimittel zugelassen worden sind.
similars entstehende Wettbewerb wird und Verarbeitung des Arzneimittels.
in der EU Einsparungen von mehre- Entscheidende Aspekte sind dabei die12 BEDEUTUNG DER B I OS IMI L A RS BEDEUTUNG DER BIOSIMILARS 13
Die Bedeutung der Biosimilars
Seit mehr als 20 Jahren profitieren Pati- Einige Arzneimittelhersteller verfü- Biosimilars im EU-Gesundheitswesen
enten in der EU nun schon von den ver- gen über die wissenschaftlichen Vor- zu rechnen ist, werden aller Voraus-
fügbaren Biopharmazeutika. Diese Arz- aussetzungen zur Herstellung von Prä- sicht nach dazu führen, dass mehr Pa-
neimittel haben die Behandlung von paraten, die den Biopharmazeutika der tienten mit dringend benötigten Me-
bisher nur schwer zu therapierenden Erstanbieter ähnlich sind. Sobald die dikamenten versorgt werden können.
Krankheiten revolutioniert und dazu entsprechenden Patente abgelaufen Außerdem können sich die Patienten
beigetragen, das Leben vieler Patienten sind, können die Hersteller von Bio- darauf verlassen, dass diese Präpara-
zu verlängern und lebenswerter zu ge- similars diese preisgünstigeren Ver- te von den gleichen wissenschaftlichen
stalten. Allerdings sind Biopharmazeu- sionen von Biopharmazeutika den Pati- Behörden begutachtet und für Europa
tika sehr teuer. In vielen Fällen bleibt enten in Europa zur Verfügung stellen. zugelassen worden sind, die auch die
daher den Patienten in der EU, für die Nach einem strengen Entwicklungsver- Vorgängerpräparate (d. h. die Referenz-
die Anwendung dieser Medikamente fahren und einer rechtlich vorgeschrie- produkte) zugelassen haben.
einen großen therapeutischen Nutzen benen Begutachtung werden diese Arz-
bedeuten würde, der Zugang dazu ver- neimittel, da sie mit ihren Vorgänger- Informationen über Biosimilars sind
wehrt. präparaten in Qualität, Wirksamkeit bei zahlreichen Stellen wie z. B. der Eu-
und Sicherheit vergleichbar sind, nun ropäischen Arzneimittelbehörde erhält- sorgfältig durchgeführte Vergleichbar-
von der Europäischen Kommission zu- lich, was die Diskussion mit den Kos- keitsstudien hinsichtlich Qualität, Wirk-
gelassen. tenträgern zum therapeutischen Nutzen samkeit und Sicherheit, deren Ziel es
dieser Medikamente erleichtern dürfte. ist, die Ähnlichkeit des Biosimilars mit
dem Referenzprodukt eines Erstanbie-
Für Patienten ters nachzuweisen. Sobald solche Stu-
Für Ärzte dien für ein bestimmtes Biosimilar er-
Patienten in Europa haben Anspruch folgreich abgeschlossen worden sind,
auf wirksame und finanzierbare Bio- Mit Biosimilars steht den Ärzten eine gilt das für das entsprechende Refe-
pharmazeutika gegen schwere und bezahlbare und therapeutisch gleich- renzprodukt erstellte Sicherheits- und
schwerste Erkrankungen. Biosimilars wertige Alternative zu den lebenswich- Wirksamkeitsprofil auch für das Biosi-
können dazu dienen, den Zugang der tigen, aber teuren Referenzprodukten / milar.
Patienten zu vielen dieser biotechnolo- Originalpräparaten zur Verfügung.
gisch hergestellten Arzneimittel zu er- Nach erfolgreicher Prüfung des ent-
leichtern. Die möglichen Einsparungen, Das wissenschaftliche Prinzip der sprechenden Antrages erteilt die Eu-
mit denen durch die Einführung von Entwicklung eines Biosimilars sind ropäische Kommission die Marktzulas-14 BEDEUTUNG DER B I OS IMI L A RS BEDEUTUNG DER BIOSIMILARS 15
sung für die Europäische Union. Diese sicher sein, dass diese Arzneimittel die konventioneller, chemisch-syntheti- wichtigen Biopharmazeutika ermög-
Zulassung basiert auf dem positiven Vorgaben in Bezug auf Qualität, Wirk- scher Medikamente in den Gesund- licht werden. Wettbewerb sorgt für
wissenschaftlichen Gutachten der Eu- samkeit und Sicherheit erfüllen. heitssystemen der EU heutzutage sehr weitere Innovationen in der europä-
ropäischen Arzneimittelbehörde nach viel stärker verbreitet sind als zur Zeit ischen Pharmaindustrie. Diese Vorteile
der Bewertung des eingereichten Da- ihrer Einführung in den 1980er Jahren, sollten Politiker, Berater und Entschei-
tenpakets. Biosimilars werden also erst Für Kostenträger im Gesundheits- wird mit einer ähnlichen Entwicklung dungsträger ermutigen, ihre bisherige
nach einer rechtlich vorgeschriebenen wesen bei biosimilaren Versionen biopharma- Unterstützung für eine entsprechende
gründlichen und strengen Beurteilung zeutischer Präparate gerechnet. Regulierung und rasche Markteinfüh-
der eingereichten Dossiers zugelassen, Biosimilars bieten eine gleichwertige, rung von Biosimilars in der EU weiter
welches stets eine umfassende Prüfung aber kostengünstigere therapeutische zu verfolgen.
der Vergleichbarkeit beinhaltet. Alternative zu den teuren Biopharma- Für Politiker, Politikberater, poli-
zeutika der Erstanbieter. Das bedeutet, tische Entscheidungsträger und Zwar ist die Europäische Arznei-
Biosimilars geben den Ärzten die dass mit gleichen Ressourcen mehr Pa- Kostenträger im Gesundheitswesen mittelbehörde die Zulassungsbehörde,
Möglichkeit, zum Nutzen der Patien- tienten behandelt oder mit den durch die die wissenschaftliche Bewertung
ten hochwertige und dennoch kosten- den Einsatz von Biosimilars generierten So wie konventionelle Generika für durchführt, doch rechtlich gesehen ist
günstige Alternativpräparate zu ver- Einsparungen andere Therapien finan- Wettbewerb auf dem nicht-biophar- es die Europäische Kommission, die
schreiben. ziert werden können. mazeutischen Markt sorgen, bringen nach erfolgreicher Prüfung des Antrags
Biosimilars zusätzlichen Wettbewerb eine europaweite Marktzulassung
Dank der Biosimilars besteht die auf den europäischen Biopharmazeu- erteilt.
Für Apotheker einzigartige Möglichkeit, die steigen- tikamarkt. Dadurch können die Kos-
den Kosten für Biopharmazeutika in ten im Gesundheitswesen gesenkt und
Apotheker stellen sicher, dass die vom Europa besser in den Griff zu bekom- mehr Patienten der Zugang zu lebens-
Arzt verordneten Arzneimittel den rich- men. Ebenso wie generische Versionen
tigen Patienten zur richtigen Zeit zur
Verfügung gestellt werden.
Apotheker müssen sachkundige
Empfehlungen für die Anwendung von
Biosimilars geben. Dabei können sie
sich auf die auf der EMA-Webseite ver-
öffentlichten umfangreichen Daten stüt-
zen und aufgrund der in der EU beste-
henden strengen Zulassungssysteme16 GESUNDHEITSÖKO N O MIS CH E R N U T ZE N GESUNDHEITSÖKONOMISCHER NUT ZEN 17
Gesundheitsökonomischer Nutzen von Biosimilars
Europäer können heute bis ins hohe Verbesserungen werden sowohl die ventionellen, chemisch-synthetischen könnten sich bei einer Preisminderung
Alter ein gesundes Leben führen und Kosten weiter in die Höhe treiben als Medikamenten können die Gesund- durch Biosimilars um beispielsweise
aktiv am gesellschaftlichen Leben teil- auch bei den Patienten immer höhe- heitsetats unter Kontrolle gehalten 20 Prozent jährliche Einsparungen in
nehmen. Die Kombination aus immer re Erwartungen wecken. Die Ausgaben werden. Als Folge haben mehr Patien- Höhe von mehr als zwei Milliarden
älter werdenden Menschen und nied- für das Gesundheitswesen haben in je- ten nun einen einfacheren Zugang zu Euro ergeben.
rigen Geburtenraten dem Mitgliedsstaat benötigten Medikamenten. In ähnlicher
„Unsere Gesellschaft altert immer
bringt jedoch auch der EU sehr hohe Pri- Art und Weise bieten heute Biosimilars Diese beachtlichen Vorteile von Bio-
schneller. Bis 2020 wird es rund
große wirtschaftliche orität. Die Regie- Behandlungsalternativen zu vielen teu- similars könnten allerdings nur dann
zwei Millionen weniger Erwerbs-
und gesellschaftliche rungen sehen sich ren Biopharmazeutika, was erhebliche zum Tragen kommen, wenn es Me-
fähige geben. Die Zahl der über
Herausforderungen vor die Aufgabe ge- Kosteneinsparungen ermöglicht. chanismen gibt, die ihre Marktein-
60-Jährigen wächst doppelt so
mit sich. Eine bessere stellt, den Patienten führung erleichtern. Eine langsamere
schnell wie vor 2007.“
Gesundheitsversor- die beste und mo- Hochwertige Biosimilars geben den Einführung von Biosimilars in die kli-
gung ist einer der Vortrag von J. M. Barroso, dernste Versorgung Regierungen die Möglichkeit, die Kos- nische Praxis hätte zur Folge, dass die
Faktoren, durch die Präsident der Europäischen Kommission, zu bieten und gleich- ten einzudämmen und Einfluss auf die erwarteten Einsparungen in den Ge-
auf der Informellen Tagung des Europä-
die Lebenserwartung zeitig die möglicher- Verfügbarkeit von Biopharmazeutika zu sundheitsetats nicht realisiert werden
ischen Rates, 11. Februar 2010
in der EU im letzten weise enormen Stei- nehmen. Würden Biosimilars in der EU könnten und insgesamt der Zugang zu
Jahrhundert gestiegen ist. Es wird gerungen bei den damit verbundenen als Ersatz nur für die sieben wichtig- Arzneimitteln möglicherweise zuneh-
davon ausgegangen, dass sich die Le- Kosten in Grenzen zu halten. Arznei- sten konventionellen biotechnologisch mend eingeschränkt würde.
benserwartung bis zum Jahr 2060 um mittel sind ein wichtiger und relevanter hergestellten Arzneimittel eingesetzt,
8,5 Jahre bei Männern und um 6,9 Jah- Bestandteil der Gesundheitsausgaben,
re bei Frauen erhöhen wird, was ca. 20 und Kostenträger überall in der EU sind
bis 25 Lebensjahre nach der Pensio- ständig auf der Suche nach Möglich-
nierung bedeutet. 3 keiten, die Aufwendungen für Arznei-
Hochwertige Biosimilars ermöglichen es den Regierungen, die Kosten
mittel zu reduzieren.
einzudämmen und Einfluss auf die Verfügbarkeit von Biopharmazeutika
Angesicht der zunehmend älter wer-
zu nehmen. Würden Biosimilars in der EU als Ersatz für nur sieben kon-
denden Bevölkerung müssen die Mit- Durch die Einführung qualita-
ventionelle biotechnologisch hergestellte Arzneimittel eingesetzt, könnten
gliedsstaaten der EU einen immer grö- tiv hochwertiger Generika konnten
sich jährliche Einsparungen in Höhe von mehr als zwei Milliarden Euro
ßeren Teil ihres Bruttoinlandsproduktes die Kosten des Gesundheitswesens in
ergeben. Ein breiterer Einsatz von Biosimilars trägt zur Nachhaltigkeit
für die angemessene medizinische Ver- der EU in den letzten 25 Jahren deut-
der Gesundheitssysteme in der EU bei.
sorgung aufwenden. Neue und inno- lich gesenkt werden. Dank dieser preis-
vative Therapien mit unbestreitbaren werteren Alternativen bei den kon-18 VERZEICHNIS DE R B I O PH A RMA ZE U T I K A ZUGELASSENE BIOSIMILARS 19
Verzeichnis der Biopharmazeutika, Übersicht über die von der EU-Kommission
einschließlich Biosimilars zugelassenen Biosimilars
Biopharmazeutika gibt es mittlerweile Inzwischen verfügen auch andere Seit das Gesetz über Biosimilars in der gende Tabelle enthält eine vollständige
seit mehr als 20 Jahren. Dazu zählen: Hersteller als die Erstanbieterunterneh- EU in Kraft getreten ist, sind für viele Liste aller von der EU-Kommission bis-
• Hormonpräparate, z. B. Somatropin men über die wissenschaftlichen Vor- derartige Arzneimittel, die unterschied- her zugelassenen Biosimilars.
für Wachstumshormonstörungen, aussetzungen, Biopharmazeutika zu liche biologische Wirkstoffe enthalten,
Erythropoietin gegen renale Anämie produzieren, die den Originalpräpara- eine Zulassung erteilt worden. Dazu Angesichts der Vielzahl wissen-
und andere Erkrankungen, Insulin ten ähnlich sind. In der EU zugelassene zählen Wachstumshormone (Wirkstoff: schaftlicher Beratungen, die die EMA
gegen Diabetes Biosimilars sind mit ihren jeweiligen Somatropin), Erythropoietin (Wirkstoff: in den letzten Jahren durchgeführt hat,
• Immunomodulatoren wie Beta-Inter- Referenzprodukten in Bezug auf ihre Epoetin alfa, Epoetin zeta) und der Gra- ist in den nächsten Jahren mit weiteren
feron gegen Multiple Sklerose Qualität (Herstellungsmethoden und – nulozytenkolonie-stimulierende Faktor neuen Anträgen und Zulassungen für
• monoklonale Antikörper (MAB), die kontrollen), Wirksamkeit (gewünschte (G-CSF) (Wirkstoff: Filgrastim). Die fol- Biosimilars zu rechnen.
in erster Linie zur Behandlung von Wirkung) und Sicherheit (Risiko-Nut-
Krebs und Autoimmunkrankheiten zen-Analyse) verglichen worden. Dabei
zur Anwendung kommen wurde der Nachweis erbracht, dass sie
TA B E LL E 1 : I N D E R EU ZU G E L ASSE N E B I OS I M I L A RS
• Blutgerinnungsfaktoren, z. B. Faktor mit den Referenzprodukten vergleichbar
VIII und IX gegen Bluterkrankungen sind. Ausführlichere Informationen über Internationaler Inhaber der Markt- Zulassung von der Markenname Referenzprodukt
wie Hämophilie zugelassene Biosimilars sind in den Eu- Freiname (INN) zulassung Europäischen Kom-
des Wirkstoffes mission erteilt am
• Enzyme zur Behandlung unterschied- ropäischen Öffentlichen Beurteilungs-
licher Erkrankungen, einschließlich berichten (EPAR) zu finden, die auf den Somatropin Sandoz GmbH 12. April 2006 Omnitrope® Genotropin®
BioPartners GmbH 24. April 2006 Valtropin® Humatrope®
Stoffwechselstörungen wie Morbus Webseiten der Europäischen Arzneimit-
Epoetin alfa Sandoz GmbH 28. August 2007 Binocrit® Erypo®/Eprex®
Gaucher telbehörde und der Europäischen Kom- Hexal AG 28. August 2007 Epoetin alfa Erypo®/Eprex®
• Impfstoffe zur Prävention von Infek- mission veröffentlicht werden. HEXAL®
Medice Arznei- 28. August 2007 Abseamed® Erypo®/Eprex®
tionskrankheiten wie Human-Papillo-
mittel Pütter
ma-Virus (HPV)-Infektionen GmbH & Co. KG
Epoetin zeta STADA Arzneimittel AG 18. Dezember 2007 Silapo® Erypo®/Eprex®
Hospira UK Ltd. 18. Dezember 2007 Retacrit® Erypo®/Eprex®
Filgrastim Ratiopharm GmbH 15. September 2008 Ratiograstim® Neupogen®
Ratiopharm GmbH 15. September 2008 Filgrastim Ratio- Neupogen®
Der Begriff „Biosimilars” sollte ausschließlich zur Bezeichnung von Prä- pharm®
paraten verwendet werden, die nach einer umfassenden Vergleichbar- Teva Generics GmbH 15. September 2008 TevaGrastim® Neupogen®
CT Arzneimittel GmbH 15. September 2008 Biograstim® Neupogen®
keitsstudie („Comparability Exercise“), wie sie in der EU oder auf anderen
Sandoz GmbH 6. Februar 2009 Zarzio® Neupogen®
streng regulierten Märkten vorgeschrieben ist, zugelassen worden sind. Hexal AG 6. Februar 2009 Filgrastim HEXAL® Neupogen®
Hospira UK Ltd. 8. Juni 2010 Nivestim® Neupogen®20 GRUNDLAGEN ENT WICKLUNG VON BIOSIMILARS 21
Wissenschaftliche und technologische Entwicklung von Biosimilars
Grundlagen für Biosimilars Einführung in das Konzept der „biologischen
Biopharmazeutika enthalten wesentlich Alle Biopharmazeutika, Biosimilars
Ähnlichkeit“: Das wissenschaftliche Konzept der
größere Moleküle als konventionelle, eingeschlossen, werden aus biotechno- Vergleichbarkeit
chemisch-synthetische Arzneimittel. Je- logisch veränderten lebenden Organis-
der dieser Wirkstoffe besitzt eine Reihe men isoliert. Das Endprodukt muss von Das Grundprinzip der Entwicklung ei- rungen die Sicherheit und Wirksamkeit
von Eigenschaften, die natürlicherweise Tausenden anderer Moleküle, die in ei- nes Biosimilars ist die Vergleichbarkeit des Arzneimittels mit dem ursprüng-
gewissen Schwankungen unterliegen. ner lebenden Zelle oder einem leben- mit dem Referenzprodukt. Dies ist kein lichen Produkt weiterhin vergleichbar
Dabei handelt es sich gewöhnlich um den Organismus vorkommen, gereinigt neuer wissenschaftlicher Ansatz, der bleiben. Nach einem allgemeinen wis-
Proteine oder Polypeptide und Poly- werden. Dies stellt immense Anforde- nur für Biosimilars gilt, sondern die- senschaftlichen Prinzip bedeutet Ver-
saccharide. Bei Proteinen und Peptiden rungen an den Herstellungsprozess, se Vergleichbarkeit ist ein wesentliches gleichbarkeit nicht unbedingt, dass
betreffen die Schwankungen die „Form” der auf hoch entwickelten und validier- Konzept, nach dem verschiedene Ver- die vor und nach der Änderung herge-
des Moleküls (Faltung) sowie Art und ten Technologien beruht. sionen eines jeden neuen, sich in der stellten Produkte identisch sind. Viel-
Länge der Zucker- oder Kohlenhydrat- Entwicklung befindlichen biologischen mehr muss die Ähnlichkeit belegt wer-
gruppen, die an das Molekül gebunden Präparates miteinander verglichen den. Die in der Vergleichbarkeitsstudie
sein können (Glykosylierung). werden. Dazu dienen sogenannte Ver- nachgewiesene Ähnlichkeit muss –
gleichs- oder Vergleichbarkeitsstudi- zusammen mit dem vorhandenen Wis-
en. Die Daten aus diesen Studien wer- sen – hinreichend vorhersehbar sein,
den für den Nachweis benötigt, dass damit gewährleistet wird, dass etwaige
sich die verschiedenen Versionen des Unterschiede bei den Qualitätsmerk-
A B B . 2 : STA N DA RD P RO D U KT I O N SA B L AU F B E I D E R H E RST E LLU N G E I N ES B I O P H A RM A ZEU T I KUMS
in der Entwicklung befindlichen Pro- malen keine negativen Auswirkungen
duktes in Qualität, Wirksamkeit und Si- auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des
Zellkulturen Reinigung cherheit nicht wesentlich voneinander Arzneimittels haben.
unterscheiden.
Das gleiche wissenschaftliche Prin-
Denn nach der Erstzulassung eines zip der Vergleichbarkeit gilt für die Ent-
Fermentation Formulierung
Präparates durch die zuständigen Be- wicklung eines Biosimilars, das dem
hörden kommt es nicht selten vor, dass Referenzprodukt in Qualität, Wirksam-
der Herstellungsprozess im Laufe der keit und Sicherheit ähnlich sein muss,
Ernten Fertiges Arzneimittel Zeit Veränderungen ausgesetzt ist. In um für den EU-Markt zugelassen zu
einem solchen Fall müssen die Herstel- werden. Die für das Biosimilar und
ler nachweisen, dass trotz der Verände- das Referenzprodukt erforderliche Ver-22 ENT WICKLUNG V O N B I OS IMI L A RS VERGLEICHBARKEITSSTUDIE 23
gleichbarkeitsstudie ist kompliziert und gestatten. Zur Bestätigung der Ver- Die Schritte der Vergleichbarkeitsstudie
schwierig, doch gibt es heute ausge- gleichbarkeit der Sicherheit und Wirk-
reifte analytische Methoden und Vali- samkeit müssen außerdem wissen- Die Entwicklung eines Biosimilars er-
dierungstechniken, die eine eingehen- schaftlich fundierte präklinische und fordert eine umfassende Produkt- und
de Charakterisierung dieser Präparate klinische Studien durchgeführt werden. Verfahrensentwicklung sowie Ver-
gleichbarkeitsstudien auf allen Ent-
wicklungsebenen, d. h. hinsichtlich der
Qualität und der präklinischen und kli-
A B B . 3 : D I E S Ä U L E N D E R E N T W I CKLU N G U N D M A R KT ZU L ASSU N G E I N ES B I OS I M I L A RS
nischen Phase. Ziel ist es sicherzustel-
len, dass das Biosimilar in Qualität,
Referenzpräparat Wirksamkeit und Sicherheit mit sei-
nem Referenzprodukt übereinstimmt.
Deshalb muss für die Vergleichbar-
keitsstudie während des gesamten Ent-
wicklungsprozesses des Biosimilars
Ziel / Quality Qualität Physiko- Präklinische Klinische Risiko- dasselbe Referenzprodukt verwendet
by Design (eigenstän- chemische und Vergleichs- Vergleichs- management-
werden.
diges biologische studien studien plan
Datenpaket) Vergleich-
barkeit
Erster Schritt – Vergleichbarkeit der
Die Entwicklung von Biosimilars
Qualität (physikalisch-chemische
ist grundsätzlich ein Vergleichsprozess und biologische Vergleichbarkeit) Verfahren, da kein einzelnes Verfah-
ren alle Aspekte eines Produktes zu
Hinsichtlich der Qualität kann das Ent- charakterisieren vermag.
wicklungsprogramm Folgendes um- • Sollten bei den Analysen erhebliche
fassen: Unterschiede festgestellt werden,
• Ein umfassendes Charakterisierungs- muss der Entwicklungsprozess so
programm zum Vergleich der physi- lange modifiziert werden, bis sich
kalisch-chemischen und biologischen beide Produkte hinsichtlich ihrer
Qualitätsmerkmale, einschließlich Molekül- und Reinheitsprofile ent-
der Reinheit des Biosimilars, mit sprechen.
dem Referenzprodukt. Dazu dient • Diese Anpassungsprozesse durch-
eine Vielzahl moderner analytischer laufen alle Stadien des Herstellungs-24 VERGLEICHBARKE IT SST U D I E VERGLEICHBARKEITSSTUDIE 25
und Aufreinigungsprozesses, so dass schiede zwischen dem Biosimilar und
das Biosimilar dem Referenzprodukt dem Referenzprodukt aufzudecken.
A B B . 4 : V E RG L E I CH BA R KE I T SST U D I E
bei Einreichung der Zulassungsdo-
kumentation in allen von der EMA
Referenz- Vorhandenes Vergleichbarkeits- Biosimilar
geforderten Kriterien entspricht. Dritter Schritt – Klinische präparat klinisches Wissen studie
Vergleichbarkeit
(klinische Vergleichsstudien)
Zweiter Schritt – Vergleichbarkeit
im präklinischen Bereich Klinische Studien sind bei der Entwick- grundlegende Vergleichbarkeit nach- Regel mit pharmakokinetischen und/
(präklinische Vergleichsstudien) lung eines Biosimilars ihrem Wesen gewiesen worden ist, kann die mit dem oder pharmakodynamischen Studien.
nach ebenfalls Vergleichsstudien. Referenzprodukt, seiner Wirksamkeit In einem weiteren Schritt können Ver-
Bevor klinische Versuche mit Menschen Aufgrund der bereits vorliegenden und seinem Sicherheitsprofil gewon- gleichbarkeitsstudien zur Wirksamkeit
durchgeführt werden, müssen Biosi- langjährigen klinischen Erfahrung mit nene klinische Erfahrung zugrunde ge- und Sicherheit im Sinne von Schwe-
milars ebenso wie andere Biopharma- der Anwendung des Referenzproduk- legt werden. Durch ein verkürztes kli- re und Häufigkeit verschiedener Ne-
zeutika Gegenstand präklinischer Studi- tes sind sie hier aber nicht in demsel- nisches Entwicklungsprogramm lassen benwirkungen bei einer oder mehre-
en sein. Die präklinischen Daten eines ben Umfang erforderlich wie bei ei- sich unnötige Versuche an Menschen ren repräsentativen Indikationen folgen.
Biosimilars werden in der Regel in ei- nem neuen Wirkstoff. Das Design des ausschließen und die sehr hohen Kos- Neben vergleichbarer Wirksamkeit muss
nem in der EU vorgeschriebenen ver- klinischen Entwicklungsprogrammes ten im Zusammenhang mit klinischen ein gleichwertiges Sicherheitsprofil vor-
kürzten Programm von In-vitro-Tests berücksichtigt die Art und die Eigen- Studien senken. gelegt werden. Vergleichbarkeit des Im-
oder Tierstudien erhoben. Die präkli- schaften des Arzneimittels und seiner munogenitätsprofils von Biosimilar und
nischen Studien umfassen gewöhn- Anwendung sowie die Frage, wie ver- Eine klinisches Programm zur Prü- Referenzprodukt ist ebenfalls Teil der
lich Toxizitätsprüfungen bei wiederhol- gleichbar das Profil des Biosimilars fung der Vergleichbarkeit beginnt in der klinischen Sicherheitsdaten.
ter Verabreichung, pharmakokinetische mit dem Referenzprodukt ist. Je stär-
(PK) und pharmakodynamische (PD) ker beide Profile übereinstimmen und
Studien in einem relevanten Tiermodell je höher die in den Studien (z. B. Ver-
Hauptzweck der Bewertung eines Biosimilars ist nicht die Beschreibung
sowie Untersuchungen zur lokalen Ver- gleichbarkeitsstudien zur Qualität, bio-
seines Nutzen-Risiko-Profils per se, sondern die qualitative und quanti-
träglichkeit. Die PK/PD-Parameter und logische Untersuchungen, Rezeptor-
tative Bewertung der Vergleichbarkeit (Ähnlichkeit) des Arzneimittels mit
deren vordefinierter Grad der Ähnlich- bindungsstudien, Tierversuche) belegte
dem Referenzprodukt.
keit müssen wissenschaftlich begründet Ähnlichkeit ist, umso eher können die
werden, um die Vergleichbarkeit mit Zulassungsstellen einem verkürzten kli-
dem Referenzprodukt zu stützen. Ziel nischen Entwicklungsprogramm zu-
dieser Studien ist es, die Vergleichbar- stimmen. Wenn zwischen dem Biosi-
keit zu belegen oder mögliche Unter- milar und dem Referenzprodukt eine26 EXTRAPOLAT ION AU F A N D E R E I N D I K AT I O N E N EXTRAPOLAT ION AUF ANDERE INDIKAT IONEN 27
Extrapolation auf andere Indikationen
Biopharmazeutika werden oft für mehr mung aufgenommen, die besagt, dass Funktionalität und muss zudem durch sier für ein Biosimilar auf die durch
als eine Indikation eingesetzt. Da der „es in bestimmten Fällen möglich sein eine umfangreiche analytische Charak- die umfangreiche Erfahrung mit dem
Wirkmechanismus bei diesen verschie- kann, die bei einer Indikation belegte terisierung, entsprechende Rezeptor- Referenzprodukt gewonnenen klini-
denen Indikationen häufig der gleiche therapeutische Ähnlichkeit auf andere bindungsstudien, Bioassays und ge- schen Daten verweisen. Folglich ist es
ist, besteht die Möglichkeit, die für eine Indikationen des Referenzproduktes zu eignete Tierversuche nachgewiesen wissenschaftlich gerechtfertigt, die kli-
Indikation nachgewiesene klinische extrapolieren” 5. werden, die mit dem Biosimilar und nische Erfahrung mit dem Biosimilar
Ähnlichkeit auf andere Indikationen zu dem Referenzprodukt in einem strin- bei den getesteten Indikationen und in
übertragen. Wissenschaftliche Grundlage die- genten Vergleichsverfahren durchge- entsprechenden PK/PD-Studien auf an-
ser Extrapolation ist die nachgewie- führt werden müssen. dere Indikationen zu übertragen, für
Diese Tatsache ist von den europä- sene grundlegende Vergleichbarkeit die das Referenzprodukt zugelassen ist
ischen Zulassungsbehörden anerkannt zwischen dem Biosimilar und dem Re- Erst wenn diese qualitative Ver- – wenn der Wirkmechanismus für alle
worden. Deshalb wurde in den Rechts- ferenzprodukt hinsichtlich der Qualität. gleichbarkeit erreicht ist, darf das Dos- Indikationen der gleiche ist.
rahmen für Biosimilars eine Bestim- Das betrifft die Molekülstruktur und die
A B B . 5 : E N T W I CKLUNGSST UFEN EINES BIOSIMILARS A B B . 6 : ZE I T LI CH E R R A H M E N F Ü R D I E E N T W I CKLU N G E I N ES B I OS I M I L A RS
1 Jahr bis 1,5 Jahre
Definition und Vollständige Produkt- und Bestätigung der Vergleich- Schritt 1: Entwicklung eines äquivalenten Wirtszellenklons
Charakterisierung Verfahrensentwicklung barkeit des Biosimilars mit Schritt 2: Herstellung der Zellbanken
des Referenzprodukts für das Biosimilar dem Referenzprodukt
+ 1 Jahr bis 1,5 Jahre
Schritt 3: Verfahrensentwicklung
Fermentation, Reinigung
Qualität
} Physikalisch-chemische Charakterisierung
Biologische Charakterisierung
Schritt 4: Scale-up
Physikochemische Charakterisierung +3,5 Jahre bis
PRÄKLINISCH
} Biologische Charakterisierung
Vorklinische Tests Schritt 5: Vergleichbarkeitsprüfung
Analytische Charakterisierung
4,5 Jahre
Pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Tests
Präklinische Studien, Klinische Studien
0 Jahre 8 Jahre
KLINISCH
} PK/PD-Tests am Menschen
Alle klinischen Studien für Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten28 QUALITÄTSSICHERU N G B E I D E R H E RST E LLU N G REGULIERUNG UND WISSENSCHAFTLICHE RICHTLINIEN 29
Biosimilars entsprechen dem Referenzprodukt in Qualität, Wirksamkeit Biosimilars werden nach dem neuesten Stand der Technik hergestellt,
und Sicherheit. so dass sie stets über die bestmögliche Qualität verfügen.
Biosimilars sind in der Regel genauer untersucht als ihre Referenzprodukte
zum Zulassungszeitpunkt zehn oder zwanzig Jahre zuvor.
Nicht alle Biopharmazeutika kommen und Produktionskosten sowie die Grö-
zwangsläufig auch als Biosimilars auf ße des Marktes (Zahl der Patienten)
den Markt. Wissenschaft und Techno- müssen von einem potenziellen Her-
logie, die enorm hohen Entwicklungs- steller bedacht werden.
Regulierung von Biosimilars
Wissenschaftliche Richtlinien
Qualitätssicherung bei der Herstellung von Die EU ist weltweit die erste Region, allen interessierten Parteien: nationale
Biopharmazeutika die politische und rechtliche Rahmen- Zulassungsbehörden, wissenschaftliche
bedingungen für die Zulassung von Beratungsgruppen, Industrie, Ärzte und
Sowohl Referenzprodukte der Erstan- alle Biologischen Arzneimittel (sowohl Biosimilars geschaffen hat. Zum ers- Patientengruppen.
bieter als auch Biosimilars werden un- Originalpräparate als auch Biosimilars) ten Mal wurde das Konzept eines „ähn-
ter streng kontrollierten Bedingungen von der EMA koordiniert und von den lichen biologischen Arzneimittels“ im Die ersten Richtlinien wurden 2005
produziert. Dadurch wird sichergestellt, nationalen Zulassungsbehörden durch- Jahre 2003 eingeführt. Mit der Verab- und 2006 veröffentlicht und umfassen
dass die Produkte gleichbleibend in geführt. schiedung des geänderten EU-Pharma- eine übergreifende sowie allgemeine-
der erforderlichen Qualität hergestellt rechts im Jahr 2004 wurde dieser Pro- re Leitlinien zur Produktqualität, präkli-
werden. Dieses Konzept wird als „Gute Da die Entwicklung und Herstel- zess weiterentwickelt 6. nischen und klinischen Fragen. Zudem
Herstellungspraxis“ oder GMP (Good lung von Biosimilars ein ausgespro- gibt es produktspezifische Richtlinien,
Manufacturing Practice) bezeichnet. chen komplexes Vorhaben ist, ist ein Auf der Grundlage dieses Rechts- in denen die jeweiligen präklinischen
hohes Maß an fachlicher Expertise und rahmens gibt die EMA gemeinsam mit und klinischen Anforderungen festge-
Um zu überprüfen, ob die vorge- die Etablierung teurer technischer Vor- dem Ausschuss für Humanarzneimittel legt sind.
schriebenen Herstellungsbedingungen aussetzungen erforderlich. Damit trägt (CHMP), der Arbeitsgruppe Biotechno-
wirklich vorliegen, werden in der Euro- dieses Vorhaben ein erhebliches wirt- logie (BWP) und der Arbeitsgruppe für Die EMA ist dabei weitere Richtlinien
päischen Union GMP-Inspektionen für schaftliches Risiko. Biosimilars (BMWP) konkrete Richtlini- zu erarbeiten (eine ausführliche Liste
en heraus, die sich mit allen Aspekten aller Richtlinien findet sich im Anhang
der Entwicklung, Produktion, Prüfung am Ende dieses Handbuches). Um der
und Zulassung von Biosimilars befas- wissenschaftlichen und technischen
sen. Dies geschieht in Absprache mit Entwicklung sowie der mit den An-30 REGULIERUNG U N D WISSE NS CH A F T LI CH E R I CHT LI N I E N IMMUNO GENITÄT 31
trägen auf Marktzulassung und den in gen, werden bereits bestehende Richt- Immunogenität
Verkehr gebrachten Arzneimitteln ge- linien im Laufe der Zeit immer wieder
sammelten Erfahrung Rechnung zu tra- überarbeitet. Im Gegensatz zu konventionellen Arz-
neimitteln besteht bei allen Biophar-
mazeutika potenziell viel eher die
Möglichkeit, eine Immunreaktion aus-
A B B . 7 : S CH EM AT IS CH E Ü B E RS I CH T Ü B E R D I E A KT U E LL E N R I CH T LI N I E N F Ü R B I OS I M I L A RS
zulösen, weil es sich bei ihnen um Po-
R I CHT LINIEN MIT RELEVANZ FÜR BIOSIMILARS lypeptide oder Proteine handelt, die
vom Immunsystem als fremd eingestuft
ÜBERGREIFENDE RICHT LINIEN FÜR BIOSIMILARS werden könnten.
Allgemeine Fragen
Qualität
Präklinische und Klinische Aspekte Immunogenität ist die Fähigkeit ei-
ner Substanz, eine unerwünschte Im-
PRODUKT SPEZIFISCHE RICHT LINIEN munantwort herbeizuführen, die durch
mehr als einen Faktor ausgelöst wird.
Insulin Somatropin G-CSF EPO LMWH IFN-alpha
Die immunologische Antwort ist kom-
plex. Neben der Bildung von Antikör-
FSH IFN-beta MAB pern könnten andere Ereignisse wie
T-Zell-Aktivierung oder Aktivierung der neimittel selbst (einschließlich Herstel-
angeborenen Immunantwort zu ei- lung oder Formulierung) oder aber mit
ANDERE RICHT LINIEN MIT RELEVANZ FÜR BIOSIMILARS
Vergleichbarkeit – Qualität ner unerwünschten Reaktion führen. der individuellen Konstitution eines Pa-
Vergleichbarkeit – Präklinische und Klinische Fragen Bei vielen Patienten hat eine solche tienten, seiner Erkrankung (einschließ-
Immunogenität
Immunantwort keine klinischen Folgen. lich Immunstatus von Krebspatienten)
Es besteht jedoch die Möglichkeit all- und der Behandlungsmethode (Verab-
gemeiner Immunreaktionen, die Sym- reichungsart) zusammenhängen. Diese
ptome einer Allergie oder gar Anaphy- Faktoren werden bei der Entwicklung
laxie hervorrufen können. Außerdem aller Biopharmazeutika – Biosimilars
kann es zu einem Verlust der Wirkung eingeschlossen – sorgfältig geprüft. Die
des Medikamentes oder – in sehr sel- Immunogenität von Biopharmazeutika
tenen Fällen – zu einer verstärkten Ak- lässt sich in präklinischen In-vitro- und
tivität des Immunsystems kommen. Die Ex-vivo-Studien häufig nicht vollständig
Immunogenität kann durch Faktoren vorhersagen. Daher sind klinische Un-
beeinflusst werden, die mit dem Arz- tersuchungen zur Immunogenität vor32 IMMONUGENITÄT ERT EILUNG DER MARKT ZULASSUNG 33
und gelegentlich auch nach der Zulas- etin) hat zur Erarbeitung einer eigenen Erteilung der Marktzulassung
sung erforderlich. Richtlinie geführt, die die mit diesem
Typ von Arzneimitteln verbundene Im- Der Antrag auf Marktzulassung für ein forderungen in den entsprechenden
Eine ausführliche Anleitung für die munogenität behandelt (siehe Tab. im Biopharmazeutikum muss bei der EMA wissenschaftlichen Richtlinien erstellt
Bewertung der Immunogenität ist in Anhang). eingereicht und im zentralen Verfahren wurde. Wenn diese Daten als in allen
einer Richtlinie enthalten, die speziell geprüft werden. Dabei werden die Zu- Punkten zufriedenstellend bewertet
für biotechnologische therapeutische Da die patientenspezifische Immu- lassungsunterlagen von zwei unabhän- werden, erhält das Biosimilar von der
Proteine, einschließlich Biosimilars, er- nogenität gelegentlich erst nach langer gigen Teams aus zwei Mitgliedsstaaten Europäischen Kommission die Markt-
arbeitet wurde. Produktspezifische An- Exposition und Anwendung in Erschei- sowie wissenschaftlichen Sachverstän- zulassung. Erst dann ist es dem Unter-
forderungen an die Bewertung der nung tritt, können nach Erteilung der digen aus allen anderen Mitglieds- nehmen erlaubt, das Arzneimittel in
Immunogenität sind in den entspre- Marktzulassung weitere systematische staaten bewertet. Jeder nationale der Europäischen Union (und den EEA/
chenden produktspezifischen Richtlini- Immunogenitätsprüfungen erforderlich CHMP-Vertreter wird von weiteren na- EFTA-Ländern Island, Liechtenstein und
en für Biosimilars enthalten. Die Größe, sein. Die Bewertung der Immunogeni- tionalen Sachverständigen unterstützt, Norwegen) einzuführen.
Komplexität und Wirkungsweise mo- tät kann Teil des Risikomanagement- die ebenfalls angehört werden. Die Zu-
noklonaler Antikörper im Vergleich zu plans nach der Zulassung und der Arz- lassungsbehörden der EU sind für ihre Eine Zusammenfassung dieser Infor-
kleineren Biopharmazeutika (z. B. Epo- neimittelüberwachung sein. Kompetenz bei der Bewertung von Bio- mationen und der Bewertung des Arz-
pharmazeutika bekannt und verfügen neimittels ist der Öffentlichkeit über
über große Erfahrung in der Bewer- die Europäischen Öffentlichen Beurtei-
tung von Daten aus Vergleichbarkeits- lungsberichte (EPAR) zugänglich. Die-
Die Europäische Union ist bei der Erarbeitung wissenschaftlicher Richtlinien
studien. se Berichte werden von der Europä-
für Biosimilars weiterhin weltweit führend.
ischen Arzneimittelbehörde erarbeitet
Die diesen Experten zur Verfü- und nach Erteilung der Marktzulassung
gung gestellten Informationen aus durch die Europäische Kommission auf
den Zulassungsunterlagen enthalten ihrer Website veröffentlicht.
ein Datenpaket, das gemäß den An-
Biosimilars durchlaufen in Europa - wie alle Biopharmazeutika - ein stren-
ges regulatorisches und wissenschaftliches Begutachtungsverfahren, wel-
ches von denselben Sachverständigenausschüssen der Europäischen Arznei-
mittelbehörde erstellt wird, die auch jene für die Originalpräparate erstellen.34 ERT EILUNG DER MA R KT ZU L ASSU N G EINFÜHRUNG IN DIE KLINISCHE PRAXIS 35
Einführung von Biosimilars in die klinische Praxis
TA B E LL E 2 : I N FO RM AT I O N E N , D I E I N D E N D E R EM A Ü B E RM I T T E LT E N ZU L ASSU N GSD OSS I E RS
E N T H A LT E N SE I N M Ü SSE N Arzneimittelüberwachung wird. Dieser RMP wird nach Zulassung
des Arzneimittels im EPAR veröffent-
Qualitäts- Die Qualität der Biosimilars muss die gleichen Anforderungen und Standards erfüllen
daten wie das Referenzprodukt. Das Qualitätsdossier enthält alle für die Bestimmung der Alle europäischen Pharmaunterneh- licht und muss während der gesamten
Qualität des Produktes erforderlichen Angaben: men sind gesetzlich verpflichtet, die Laufzeit seiner Zulassung regelmäßig
• Definitionen und Beschreibungen des Herstellungsprozesses und der damit verbunde-
Verwendung und Wirkungen ihrer Arz- aktualisiert werden.
nen Kontrollprüfungen und Standards
• Daten bezüglich der Konsistenz der Herstellung (Qualitätskontrolle des Prozesses) neimittel ständig zu überwachen. Sie
• Daten zu analytischen Tests (Molekülstruktur, therapeutische Aktivität und Reinheits- müssen über Systeme verfügen, die Sobald Arzneimittel auf den Markt
profil/Verunreinigungen)
alle Nebenwirkungen oder sonstigen gebracht werden, müssen die Unter-
• Daten zur Stabilität des Produktes
Die meisten o. g. Daten sind als umfassende Vergleichbarkeitsstudie mit dem Referenz- Probleme mit dem Arzneimittel er- nehmen periodische Sicherheitsbe-
produkt vorzulegen. kennen, erfassen, bewerten und pu- richte, sog. PSURs (periodic safety up-
Präkli- Das Dossier für Biosimilars enthält in der Regel präklinische Vergleichsdaten, deren
blik machen. Die entsprechenden Ak- date reports) vorlegen. Zweck dieser
nische Umfang vom Produkt abhängt und fallweise festgelegt wird. tivitäten und deren wissenschaftlicher Berichte ist es, eventuelle Veränder-
Daten In der Regel sind folgende präklinische Versuche enthalten: Hintergrund werden als Arzneimittel- ungen beim Risiko-Nutzen-Verhältnis
• eine Kurzzeit-Toxizitätsprüfung bei wiederholter Verabreichung (gewöhnlich vier
Wochen)
überwachung oder Pharmakovigilanz eines Arzneimittels zu erkennen. Ge-
• pharmakokinetische/pharmakodynamische Studien an einem relevanten Tiermodell bezeichnet. legentlich sind zusätzlich Studien zum
• Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit Nachweis der Sicherheit nach der Zu-
Klinische Das Dossier für ein Biosimilar enthält in der Regel klinische Daten, die die Ergebnis- Wie bei jedem neuen Arzneimittel lassung, sog. Post-Authorisation Safety
Daten se klinischer Prüfungen an Patienten und Probanden wiedergeben. Für die meisten muss das Unternehmen einen Risiko- Studies (PASS) erforderlich.
Biosimilars werden umfangreiche Vergleichsstudien durchgeführt, die häufig mehrere
managementplan (RMP) vorlegen, in
Hundert Patienten einschließen.
dem das eigene Risikomanagementsys- Im Zusammenhang mit Berichten zu
Unternehmen, die eine Zulassung beantragen, müssen alle Ergebnisse ihrer klinischen tem ausführlich beschrieben ist. Die- Arzneimittel-Nebenwirkungen ist bei
Prüfungen vorlegen, und zwar sowohl positive als auch negative.
ser Plan muss von der Europäischen allen Biopharmazeutika die eindeutige
Klinische Daten zur Immunogenität sind erforderlich. Arzneimittelbehörde genehmigt wer- Identifizierung des Arzneimittels hin-
den und ist Teil der Marktzulassung. Im sichtlich seiner Herstellung sehr wich-
Arzneimittel Zusammen mit den Zulassungsunterlagen muss ein Risikomanagementplan eingereicht
überwa- werden. Dieser Plan enthält eine ausführliche Beschreibung des Risikomanagementsys-
RMP ist festgehalten, was über die Si- tig. Daher verlangt das EU-Recht, dass
chung tems des Unternehmens und legt dar, was über die Sicherheit des Arzneimittels bekannt cherheit des Arzneimittels bekannt ist jeder Bericht über Nebenwirkungen
ist und wie der Hersteller das Arzneimittel weiter beobachten, potenzielle oder bekannte und wie der Hersteller dieses weiter den Namen des betreffenden Arznei-
Wissenslücken schließen und Maßnahmen zur Verhinderung oder Minimierung eines
Risikos des Arzneimittels ergreifen wird.
überwachen, potenzielle oder bekann- mittels sowie die Chargennummer ent-
Der Risikomanagementplan beschreibt ferner die routinemäßige Arzneimittelüber- te Informationslücken schließen und halten muss. Das ermöglicht die Zuord-
wachung, die die regelmäßige Vorlage aktualisierter Sicherheitsberichte (PSURs) zum Maßnahmen zur Verhinderung oder nung einer vermuteten Nebenwirkung
Arzneimittel verlangt.
Minimierung von Risiken ergreifen zum richtigen Biopharmazeutikum.Sie können auch lesen
