COVID-19 ist eine globale und bedrohliche Infektionserkrankung - neben vielen anderen - Labor 28
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# 68 medizinisches versorgungszentrum labor 28 MÄRZ 2022
COVID-19 ist eine globale und bedrohliche
Infektionserkrankung – neben vielen anderen
dr. med. michael müller IN DIESER AUSGABE
COVID-19 als neue globale Infektionser- substanziellen Teil der gesellschaftlichen COVID-19 ist eine globale und
krankung und auch als eine Jahrhundert- Anstrengungen allein auf die Pandemiebe- bedrohliche Infektionserkrankung
pandemie beherrscht weiterhin das gesell- wältigung auszurichten? Was bedeutet das – neben vielen anderen .............................. 1
schaftliche Miteinander. Ende Januar 2022 für die medizinische Versorgung der vie- Das Hyper-IgE-Syndrom.............................. 2
sind weltweit mehr als 350 Millionen Fälle len anderen akuten und chronischen Er-
Giardia duodenalis —
gezählt, über 5,6 Millionen Menschen sind krankungen? Wie kommen wir zurück zu
neue Erkenntnisse zu
im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2- einer angemessenen Gewichtung, die eine
einem alten Parasiten.................................. 3
Infektion gestorben. SARS-CoV-2-Infektion entsprechend ihrer
In Deutschland überstieg die Zahl medizinischen Bedeutung einordnet und Labordiagnostik bei
der laborbestätigten Fälle die Zehn-Milli- daraus auch das Handeln sowie die Emp- chronisch-entzündlicher
onengrenze. Unsere Gesellschaft verzeich- fehlungen für die von der Erkrankung Be- Darmerkrankung (CED)................................ 4
net mehr als 110.000 Verstorbene. Das un- troffenen ableitet? Ein hämatologischer Fall ........................... 6
sichtbare Virus hat als für das menschli- Vor einem Jahr habe ich an dieser Normocalciämischer primärer
che Immunsystem neuer Erreger fast alles Stelle geschrieben: „Ärztinnen und Ärzten Hyperparathyreoidismus............................. 7
im Griff, und auch die Medizin richtet sich wird, unabhängig von ihrem Tätigkeitsge-
Endokrine Nebenwirkungen bei
weiterhin weitestgehend danach aus. Mit biet in der direkten Patientenversorgung
Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren
der ‚Omikron-Welle‘ sieht sich die Gesell- oder im Öffentlichen Gesundheitsdienst,
in der Onkologie – Labordiagnostik......... 8
schaft mit einer noch leichter übertragba- diese neuartige Infektionserkrankung weit-
ren Virusvariante konfrontiert, die auch gehend in wichtigen Kernfragen aus der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
Geimpfte infiziert und somit nahezu kein Hand genommen. Fokus und Blickwinkel (DPD)-Testung vor Einsatz von
‚Stoppschild‘ kennt. Dies versperrt den Blick verschieben sich, ja es konkurrieren ganz 5-Fluorouracil-, Capecitabin- und
auf den schnellen und bahnbrechenden Er- unterschiedliche und berechtigte Interes- Tegafur-haltigen Medikamenten.............10
folg der frühen Entwicklung wirksamer sen miteinander, die einer gemeinschaftli-
STETS AKTUELL: Die Laborinformationen
Impfstoffe, die sehr zuverlässig vor einem chen Abwägung bedürfen. Hier kommt Ein-
und Diagnostischen Pfade von Labor 28
schweren Verlauf und dem Versterben an richtungen wie dem Ethikrat und auch den
einer COVID-19-Erkrankung schützen. ärztlichen Körperschaften und Vertretungen
Doch was kommt danach? Wie lange eine besondere Rolle zu. So ist SARS-CoV-2 www.labor28.de/fachinformationen
ist es richtig, notwendig und sinnvoll, einen Lesen Sie weiter auf Seite 2 >
magazin 03/2022 | 1
SARS-CoV-2 ist eine globale und bedrohliche
Infektionserkrankung – neben vielen anderen
> Fortsetzung von Seite 1
als neue Infektionserkrankung auch eine liche Studien‘, deren Existenz und Rich- Es scheint dringend geboten, wieder
neue Herausforderung für die Zusammenar- tigkeit nicht einmal überprüfbar sind. Es die Balance zu finden zwischen allen An-
beit innerhalb der Ärzteschaft und auch weit reicht bereits, eine eingereichte und noch sprüchen und Erwartungen, der Verhinde-
darüber hinaus innerhalb der gesellschaftli- nicht unabhängig überprüfte Publikation rung einer Überlastung des Gesundheits-
chen Gruppen. Das erfordert einen respekt- vorzulegen, um das Gewicht von Argu- wesens durch alle direkten und indirekten
vollen und wertschätzenden Diskurs, in dem menten zu erhöhen. Im ‚Klein-Klein‘ und Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion
der Ärzteschaft auch eine besondere Rolle ‚Schnell-schnell‘ ergeht sich die Diskussion. und der Sicherstellung einer bestmögli-
und Verantwortung zukommt.“ Eingesetzte Expertenräte tagen im chen medizinischen Versorgung der Bevöl-
Es wirkt befremdlich, wenn überwie- Geheimen und publizieren Stellungnah- kerung, die sich jederzeit an uns Ärztinnen
gend Personen aus medizinfremden Berei- men mit einstimmigen Voten, was an- und Ärzte wenden können sollte. Politik
chen über medizinische Fragen und sich gesichts der Thematik kaum möglich er- kann hierfür nur die Rahmenbedingungen
daraus ergebende Maßnahmen zur Bewäl- scheint. Über allem tritt die medizinische bereitstellen und sollte auch nicht in grö-
tigung einer von einer Infektionserkran- Versorgung der Bevölkerung in den Hin- ßerem Umfang in die Detailfragen ‚hinein-
kung ausgelösten Pandemie diskutieren tergrund. Die Folge ist eine messbare deut- regieren‘.
und dabei uns Ärztinnen und Ärzten die lich spätere Inanspruchnahme ärztlicher Nehmen wir die COVID-19-Erkran-
Ausübung unseres Berufs zu erklären ver- Hilfe bei akuten und chronischen Erkran- kung im Zusammenhang mit der SARS-
suchen. Dabei werden nicht selten medi- kungen mit verzögerter Diagnosestellung CoV-2-Infektion weiterhin ernst und ge-
zinisch-ärztliche Argumente ohne weitere von Herzinfarkt, Schlaganfall, Tumorer- ben ihr das Gewicht und die Bedeutung,
Begründung ‚vom Tisch gefegt‘, gelegent- krankungen und vielen anderen behand- die ihr aus medizinisch-ärztlicher Sicht zu-
lich auch mit Verweis auf ‚wissenschaft- lungsbedürftigen Krankheiten. zumessen ist. S
Das Hyper-IgE-Syndrom
Das Hyper-IgE-Syndrom
Deutlich erhöhte Werte des Gesamt-IgE und Eosinophilie des Blutes lenken unseren Verdacht meist zuerst auf
IgE-vermittelte Allergien (Typ I) oder auf parasitäre Erkrankungen. Wenn noch ein chronisches Ekzem und
eine asthmatische Lungensymptomatik dazukommen, wird der Verdacht auf eine Allergie oft noch stärker. Wir
dürfen hierbei jedoch keinesfalls andere, therapeutisch anders anzugehende chronische Erkrankungen außer
Acht lassen. Hier ist das Hyper-IgE-Syndrom eine wichtige Differenzialdiagnose.
Dr. med. Andreas Warkenthin
Das Hyper-IgE-Syndrom (auch Hiob-Syn- Schon im Säuglingsalter vor allem im Ge- Zahnwurzelsubstanz). Neben dieser Ver-
drom oder HIES genannt) ist eine vererb- sicht und auf behaarter Kopfhaut auftre- laufsform (STAT-3-Gen) werden auch
bare Erkrankung und hat eine Prävalenz tende Ekzeme sowie rezidivierende Haut-, zwei autosomal-rezessive Entitäten (TYK2-
von 1:100.000 Einwohner. Aufgrund ei- Weichteil- oder Atemwegsinfektionen mit Gen, DOCK8-Gen) beschrieben. Hier feh-
nes Gendefektes kommt es zur Überpro- vorwiegend extrazellulären Bakterien und len die skelettalen Symptome und es treten
duktion von Immunglobulin E mit Werten, Pilzen, bei denen typische Entzündungszei- rezidivierend virale Infektionen auf (Her-
die typischerweise > 2000 IU/ml liegen bei chen fehlen können (‚kalte Abszesse‘). Da pes simplex, Varizella Zoster, Molluscum
Eosinophilenzahlen oft > 0,7 G/l und chro- die Bindegewebsbildung beeinträchtigt sein contagiosum). Wegbereitend dafür ist eine
nischem Ekzem. Da das meistbetroffene kann, wird die Bildung von Defektheilungen ausgeprägte T-Zelldefizienz. Die autoso-
Gen (STAT-3-Gen, autosomal-dominan- begünstigt (Pneumatozelen) und skelettalen mal-rezessiven Formen begünstigen das
ter Erbgang) bei der Produktion von Ab- Symptomen (Skoliosen, Gelenküberstreck- Auftreten von Asthma bronchiale und von
wehrstoffen in Haut und Lunge, sowie bei barkeit, Osteoporose) Vorschub geleistet. Nahrungsmittelallergien.
der Einwanderung von Leukozyten und Ein weiteres klinisches Verdachtsmo- Die klinische Verdachtsdiagnose
bei der Bindegewegsbildung eine bedeut- ment für das Hiob-Syndrom ist die Milch- kann in den meisten Fällen genetisch bestä-
same Rolle spielt, erklären sich im Falle ei- zahnpersistenz bei der autosomal-dominan- tigt werden (EDTA-Blut, Einwilligungser-
ner Erkrankung die möglichen Symptome: ten Form (verminderte Resorption der klärung nach Gendiagnostikgesetz). S
Literatur:
1. Trautmann A, Kleine-Tebbe J. Allergologie in Klinik und Praxis, 3. Auflage, 2017; Georg Thieme Verlag, S. 453 ff
2. Hyper-IgE-Syndrome, in: Pädiatrie hautnah 2012; 24(5), S. 330 ff
3. Yoshiyuki Minegishi. Hyper-IgE syndrome, 2021 update, in: Allergology International 70 (2021): 407–414
2 | medizinisches versorgungszentrum labor 28
Quelle: Wikipedia, CDC/Janice Haney Carr
Giardia duodenalis —
neue Erkenntnisse zu
einem alten Parasiten
Giardia duodenalis (syn. G. lamblia, G. intestinalis) wurde 1681 von
Antoni van Leeuwenhoek bei der Untersuchung seines eigenen durchfälligen
Stuhls mittels eines selbstkonstruierten Mikroskops erstmalig entdeckt.
Der einzellige Erreger wird wie viele andere darmpathogene Mikroorganismen
fäkal-oral übertragen und besiedelt vor allem Duodenum und Ileum des Wirtes.
Prof. Dr. med. Ralf Ignatius
Das klinische Bild der Giardiasis ist sehr heterogen Deutschland mit importierten Erregern vorstellen.
und reicht von akuten bzw. chronischen oder auch in- Bessere molekulare Typisierungsmethoden werden
termittierenden Diarrhöen bis zu körperlichen Ent- hier in Zukunft sicherlich mehr Klarheit bringen.
wicklungsstörungen, jedoch ohne Durchfälle, bei pädi- Die Labordiagnose beruht ausschließlich auf dem
atrischen Patienten in Endemiegebieten. Die gestörte direkten Erregernachweis, wobei sich die PCR, die je-
Wachstums- und Gewichtzunahme chronisch infizier- doch bislang nicht Teil der gesetzlichen Regelversor-
ter Kinder geht mit einem erheblich veränderten intes- gung ist, verglichen mit der Lichtmikrokopie oder dem
tinalen Mikrobiom einher.1 Antigennachweis sowohl bei Reiserückkehrern als
Mittlerweile kennen wir acht Subtypen des Erre- auch in Endemiegebieten als die sensitivste Methode
gers, die ‚Assemblages A–H‘ genannt werden. Erreger erwiesen hat. Folgerichtig würde aber eine regelhafte
der Assemblages A und B finden sich vor allem beim Diagnostik mittels PCR auch die Meldezahlen und ggf.
Menschen, wobei von einer großen Anzahl gemisch- sogar Tätigkeitsverbote gemäß §34 u. 42 IfSG beein-
ter Infektionen (A + B, aber auch A + A und B + B) aus- flussen.
zugehen ist. In Zusammenarbeit mit dem RKI und an- Die Therapie der Giardiasis erfolgt in der Regel
deren Laboren haben wir gerade zeigen können, dass mit 3 x 500 mg Metronidazol über 5 bis 7 Tage. Aller-
diese gemischten Infektionen molekular nicht einfach dings sind therapierefraktäre Infektionen nicht selten.
zu typisieren sind, was die Nachverfolgung von Aus- Diese können ein erhebliches Problem darstellen, da
brüchen oder auch das Erkennen von Infektketten er- randomisierte kontrollierte Studien zu den meisten
heblich erschwert.2 Zweitlinienmedikamenten (u. a. Nitazoxanid, Alben-
In Deutschland werden Infektionen vor allem dazol/Mebendazol, Chloroquin, Paromomycin) feh-
bei Kindern unter 10 Jahren und dann wieder bei Er- len. Vorgeschlagen werden daher Kombinationen, die
wachsenen im Alter von 20 bis 60 Jahren gesehen.3 Das meist aus zwei dieser Medikamente plus einem 5-Nit-
männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen als roimidazol (z. B. Metronidazol) bestehen.
das weibliche, und es treten mehr Infektionen in ur- Eine Alternative könnte hier in dem ‚wiederent-
banen als in ländlichen Bezirken auf. Bei etwa 50 % deckten‘ Quinacrin (Mepacrin) bestehen,4 welches das
der jährlich circa 3.000 bis 4.000 dem RKI gemeldeten wichtigste Antimalariamittel der Alliierten im Zwei-
Giardiasis-Fälle ist keine Auslandsanamnese bekannt, ten Weltkrieg war und nach Kriegsende vom neben-
und die Infektionen werden vom RKI daher als auto- wirkungsärmeren Chloroquin abgelöst wurde. Auch
chthon eingestuft. Infektquellen oder Reservoire für wenn es gegenwärtig keine Zulassung als Arzneimit-
diese offenbar in Deutschland erworbenen Infektionen tel hat, besteht eine Sondergenehmigung für die Be-
sind jedoch nicht bekannt. handlung von Protozoeninfektionen in der Human-
Da sich die Erreger dieser Infektionen mit den und Veterinärmedizin. Wegen seiner neuropsychia-
heute zur Verfügung stehenden Typisierungsme- trischen Nebenwirkungen ist jedoch Vorsicht beim
thoden nicht von im Ausland akquirierten Erregern Einsatz dieses Medikaments bei Patienten mit vorbe-
unterscheiden, kann man sich auch Infektketten in kannten ZNS-Störungen geboten. S
Literatur:
1. Berry ASF et al. mSphere 2020; 5(4): e00670–20
2. Woschke A et al. PLoS NTD 2021; 15(3): e0009277
3. RKI, Infektionsepidemiologisches Jahrbuch 2020
4. Neumayr A et al. Clin Infect Dis. 2021; 1517–23
magazin 03/2022 | 3
Labordiagnostik bei chronisch-
entzündlicher Darmerkrankung (CED)
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind komplexe, multifaktorielle Krankheitsbilder,
bei denen zu den wegweisenden Leitsymptomen häufig abdominelle Schmerzen, anhaltende
Diarrhö oder ein rektaler Blutabgang gehören. Zu den klassischen CED-Entitäten zählen der
Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Als Systemerkrankungen müssen CED allerdings
nicht nur auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt sein.
Dr. med. Antje Hohmann da Silva
Etwa die Hälfte der Patienten weist extraintestinale in der akuten Abklärung einer CED sowie deren Ver-
Manifestationen auf, die sich neben der am häufigsten laufsdiagnostik eingenommen und wird ebenfalls zum
beschriebenen Eisenmangelanämie mit unterschied- Therapie-Monitoring bei bekannter CED herange-
licher Häufigkeit an Gelenken (z. B. enteropathische zogen. Calprotectin im Stuhl dient auch zur Abgren-
Spondyloarthritis), Haut (bspw. Erythema nodosum zung von nicht-entzündlichen Ursachen intestinaler
oder Pyoderma gangraenosum), Augen (z. B. Uveitis) Beschwerden bzw. dem (funktionellen) Reizdarmsyn-
als auch hepatobiliär abspielen können (primär skle- drom, kann aber eine infektiöse Ursache naturgemäß
rosierende Cholangitis [PSC], primär biliäre Cholan- nicht differenzieren.
gitis [PBC], Autoimmunhepatitis [AIH]). Selten sind Bei Erstmanifestation und ggf. im Schub sollte
zusätzlich das kardiorespiratorische System, Pankreas zum Ausschluss einer intestinalen Infektion eine mi-
oder die Nieren betroffen. krobiologische Stuhldiagnostik erfolgen, mit der v. a.
die häufigsten bakteriellen Enteritis-Erreger (in ab-
ERSTDIAGNOSTIK
steigender Reihenfolge: Campylobacter, Salmonellen,
Da ein früher Therapiebeginn den weiteren Krank- enterohämorrhagische E. coli [EHEC] und Shigellen)
heitsverlauf positiv beeinflusst, ist zur raschen Diag- zuzüglich Clostridioides difficile-Toxin erfasst wer-
nosestellung eine Zusammenschau von ausführlicher den. Bei entsprechender Anamnese müssen ggf. auch
Anamnese (insbesondere auch kürzliche Reiseanam- virale Erreger (Noroviren, Rotaviren) und Parasiten
nese und Nahrungsmittelunverträglichkeiten) und (v. a. Giardia lamblia, Amöben und Kryptosporidien)
körperlicher Untersuchung neben der Labordiagnos- berücksichtigt werden. Bei CED-Patienten mit schwe-
tik, endoskopischen und histologischen Befunden so- rem oder steroidrefraktärem Verlauf sollte auch an das
wie bildgebenden Verfahren entscheidend. Vorliegen einer Cytomegalievirus (CMV)-(Re-)Infek-
Laborchemisch sollten im Rahmen der initia- tion gedacht werden.
len Diagnostik zur Beurteilung von Entzündung und Der differenzialdiagnostische Ausschluss einer
Krankheitsaktivität mindestens das große Blutbild, Zöliakie gelingt mit der Bestimmung von IgA-AK ge-
CRP und ggf. BSG, Kreatinin, Leber- und Cholestase- gen Transglutaminase und Gesamt-IgA. Bei vorliegen-
Parameter (ALAT/GOT, ASAT/GPT, GGT, AP) und dem IgA-Mangel ist die zusätzliche Verwendung ei-
der Eisenhaushalt (Ferritin unter Kenntnis des CRP nes IgG-basierten Tests erforderlich (z. B. Gliadin-IgG
und im Zweifel der sTFR/lösliche Transferrinrezeptor oder Transglutaminase-IgG).
sowie die Transferrinsättigung) untersucht werden. Da sich die Unterscheidung zwischen Morbus
Da eine relevante intestinale Entzündung auch Crohn und Colitis ulcerosa manchmal schwierig gestal-
bei unauffälligen serologischen Parametern nicht im- tet, kann zur Abgrenzung dieser beiden Krankheitsen-
mer sicher ausgeschlossen werden kann, bieten fäkale titäten im Einzelfall der Nachweis von perinukleären
Entzündungsmarker einen großen diagnostischen Zu- antineutrophilen cytoplasmatischen AK (p-ANCA) für
gewinn. Neben Laktoferrin hat vor allem Calprotectin die Colitis ulcerosa und Anti-Saccharomyces-cerevi-
als Neutrophilenprotein eine herausragende Stellung siae-AK (ASCA) für den Morbus Crohn hilfreich sein.
4 | medizinisches versorgungszentrum labor 28KRANKHEITSVERLAUF
CED-Patienten unter Therapie mit Biologika wer-
Bei Patienten mit gesicherter CED ist im weiteren den zur Überprüfung von Medikamentennebenwir-
Krankheitsverlauf mit vielfältigen Mangelerscheinun- kungen oder Therapieansprechen ebenfalls laborme-
gen zu rechnen, die sich am häufigsten als Anämie äu- dizinisch begleitet. In diesem Zusammenhang werden
ßern. Neben dem Eisenmangel (Untersuchungen zum je nach eingesetzter therapeutischer Substanz bspw.
Eisenhaushalt siehe Seite 4) kann es je nach Dünndarm- BB, Nieren- und Leberfunktion überprüft sowie Arz-
befall oder Ileum-Resektion zu einem Folsäure- und/ neimittelspiegel (z. B. Infliximab, Adalimumab, Vedo-
oder Vitamin B12-Mangel kommen, sodass bei entspre- lizumab, Golimumab, Ustekinumab) und ggf. entspre-
chendem klinischen Verdacht der Folsäurespiegel und chende Anti-Drug-Antikörper bestimmt. Bei geplan-
zur Abklärung des Vitamin B12-Haushalts vorzugs- tem Einsatz von Thiopurinen (z. B. Azathioprin) wird
weise Holo-Transcobalamin (Holo-TC) und ggf. Me- vor Therapiebeginn die Bestimmung der TPMT-Akti-
thylmalonsäure bestimmt werden sollten. vität und ggf. die TPMT-Genotypisierung empfohlen.
Ein auftretender Proteinmangel bzw. Proteinver- Zusammenfassend ist bei V. a. CED eine rasche
lust kann sich in verminderten Serumkonzentrationen und zuverlässige Erstdiagnostik erforderlich. Bei An-
für Gesamteiweiß und Albumin niederschlagen. Au- wendung der bewährten und der vielen neuen The-
ßerdem können Resorptionsstörung und Malnutrition rapiemöglichkeiten ist ferner eine engmaschige Pati-
zu einem Mangel an Spurenelementen (Zink, Magne- entenbetreuung mit gezielten Verlaufskontrollen im
sium) und weiteren Vitaminen (A, D und E) führen. Rahmen des Therapie-Monitorings notwendig. S
Literatur:
1. Gruber R. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Darm ohne Charme. Trillium Diagnostik 2021; 19(3): 184–187
2. Fischer S, Rath T, Neurath MF. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Internist 2018; 59:681–693
3. S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie,
Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), 2021; AWMF-Registernummer: 021–004
4. S3-Leitlinie Colitis ulcerosa – Living Guideline: Überprüfung 2021; Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie,
Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – AWMF-Registriernummer: 021–009
magazin 03/2022 | 5Aus unserem Labor
Ein hämatologischer Fall
Beim Mikroskopieren eines Differenzialblutbildes waren circa 11 Prozent atypische
Lymphozyten aufgefallen. Es zeigten sich kleine und teilweise große lymphoide Zellen mit
cerebriformen Kernen, die gut sichtbare Chromatinfurchen aufwiesen.
Dr. med. Adrianna Jagiello
Diese atypischen Lymphozyten werden als Sézary-
bzw. Lutzner-Zellen bezeichnet. Im Differenzialblut-
bild war außerdem eine leichte Lymphopenie auffällig,
des Weiteren konnte eine deutliche LDH-Erhöhung
als Nachweis eines erhöhten Zellumsatzes nachgewie-
sen werden. Da uns keine Vorbefunde vorlagen, haben
wir die behandelnde Ärztin kontaktiert, die berichtete,
dass die 80-jährige Patientin an einem Sézary-Syn-
drom leide. Klinisch weise die Patientin eine Erythro-
dermie und generalisierte Schwellung der Lymphkno-
ten auf.
Die uns heute als Sézary-Syndrom bekannte
Krankheit wurde 1938 von Sézary und Bouvrain be-
schrieben. Hierbei handelt es sich um ein seltenes pri-
märes kutanes T-Zell-Lymphom (< 5 % aller kutanen
T-Zell-Lymphome). Der Altersgipfel für die Diagnose den Kriterien für die Diagnose notwendig: absolute
liegt zwischen 55 und 60 Jahren mit Bevorzugung des Sézary-Zellzahl von > 1000/μl, eine CD4/CD8-Ratio
männlichen Geschlechts (m:w = 2:1). Die generali- größer als zehn und/oder ein Verlust von einem oder
sierte Erkrankung kann alle Organe betreffen, am häu- mehreren T-Zell-Antigenen.
figsten sind jedoch der Oropharynx, die Lunge und Das Blutbild zeigt initial eine deutlich erhöhte
das zentrale Nervensystem betroffen. Das Knochen- Leukozytenzahl, mit dem Fortschreiten der Erkran-
mark kann unter anderem auch befallen sein. Die me- kung entwickelt sich im Verlauf eine Anämie und
diane Lebenserwartung liegt bei dieser aggressiven Er- Thrombozytopenie. Bei der Aussaat der neoplastischen
krankung deutlich unter 5 Jahren, dabei versterben die Zellen in das periphere Blut fallen im manuellen Diffe-
meisten Patienten an opportunistischen Infektionen. renzialblutbild atypische neben unauffälligen Lympho-
Zu den drei Hauptdiagnosekriterien gehört eine zyten auf. Morphologisch zeigen die überwiegend mit-
Erythrodermie. Dabei handelt es sich um eine gene- telgroßen Sézary-Zellen mit großen, eingekerbten und
ralisierte Rötung der Haut, die meist mit Schuppung, lobulierten Kernen (cerebriform). Das Zytoplasma ist
Infiltration und Juckreiz einhergeht. Des Weiteren ist bläulich, schmal und ungranuliert.
eine generalisierte Lymphadenopathie und eine Aus- In der Durchflusszytometerie können die Zel-
saat neoplastischer Lymphozyten (Sézary-Zellen, auch len anhand ihrer immunphänotypischen Oberflächen-
Lutzner-Zellen genannt) in Haut und den Lymphkno- merkmale (Cluster of Differentiation = CD) charakte-
ten sowie eine leukämische Ausschwemmung ins peri- risiert werden. Die Sézary-Zellen sind typischerweise
phere Blut zu den Hauptdiagnosekriterien dazugehö- positiv für CD3 und CD4 und negativ für CD8, CD7
rig. Zusätzlich ist eines oder sind mehrere der folgen- und CD26. S
6 | medizinisches versorgungszentrum labor 28Was tun bei erhöhtem Parathormon aber nicht erhöhtem Calcium?
Normocalciämischer primärer
Hyperparathyreoidismus
Ein normocalciämischer primärer Hyperparathyreoidismus (NC-PHPT) ist gekennzeichnet durch
wiederholt erhöhtes Parathormon bei gleichzeitig unauffälligem Calcium, sofern sekundäre Ursachen
für erhöhte PTH-Werte sorgfältig ausgeschlossen worden sind.
Dr. med. Hans-Ulrich Altenkirch
Für die Diagnosestellung ist es ratsam, das Vergleichbar mit dem klassischen Sofern klinisch vertretbar, kann ein
ionisierte Calcium zu untersuchen. Am si- PHPT mit erhöhtem Calcium stellt sich Auslassversuch erwogen werden. Antire-
chersten wird dieses mit der Blutgasanalyse auch beim normocalciämischen PHPT je sorptive Substanzen wirken sehr lange: Bei
ermittelt, was aus präanalytischen Grün- nach Symptomatik die Frage nach chirur- Bisphosponaten ist eine Medikamenten-
den im niedergelassenen Bereich kaum re- gischer oder medikamentöser Therapie. pause von 12–24 Wochen und bis zu einem
alisierbar ist. Alternativ kann das Gesamt- Sekundäre Ursachen zeigen häufig Jahr notwendig, bevor sich PTH normali-
calcium mithilfe der Albuminkonzentra- niedrig normale Calciumwerte und sind siert. Bei Denosumab, das auch zu höheren
tion korrigiert werden. auszuschließen, bevor die Diagnose des PTH-Werten führen kann, beträgt diese
Da ein klassischer primärer Hyper- NC-PHPT gestellt werden darf: Pause 7–9 Monate.
parathyreoidismus (PHPT) durch wech-
VITAMIN D-MANGEL CALCIUM-MALABSORPTION UND
selnd hohe Calciumwerte gekennzeichnet
VERMINDERTE CALCIUMAUFNAHME
ist, wird vermutet, dass es sich beim NC- Der Vitamin D-Mangel ist die häufigste
PHPT um eine Sonderform des klassischen Ursache einer sekundär bedingten Para- Bei Darmerkankungen, Bypass-OP oder
PHPT handeln könnte. Es wird empfohlen, thormon-Erhöhung und ist durch die Be- Lipidmalabsorption kann PTH ebenfalls
eine Verlaufskontrolle durchzuführen, um stimmung von 25-OH-Vitamin D leicht ve- erhöht sein. Typischerweise besteht dann
einen etwaigen Anstieg des Calciums zu er- rifizierbar. 25-OH-Vitamin D-Werte un- ein Vitamin D-Mangel mit niedrigem bis
kennen. Auch andere pathophysiologische ter 20 ng/ml zeigen eine Insuffizienz oder normalem Calcium und Hypocalciurie.
Hypothesen werden diskutiert. einen Mangel an. Unter Substitution sind Auch ein alimentär bedingter Calcium-
Die Daten zur Prävalenz des NC- Vitamin D Werte sicher oberhalb 20 ng/ml mangel ist möglich.
PHPT sind uneinheitlich und reichen von anzustreben und nach 3 Monaten können
IDIPATHISCHE HYPERCALCIURIE
0,4 bis 8,9 %. In einem unselektiven Kol- PTH und Calcium erneut bestimmt werden.
lektiv von gesunden postmenopausalen Studien der letzten Jahre konnten nach-
CHRONISCHE NIERENINSUFFIZIENZ
Frauen betrug der Anteil eines normocalci- weisen, dass eine idiopathische Hypercalci-
ämischen primären Hyperparathyreoidis- Eine weitere Ursache für ein erhöhtes urie (> 4 mg/kg/die) keine sekundäre Ursa-
mus 6 % nach Ausschluss eines Vitamin D- PTH ist die chronische Niereninsuffizienz, che für erhöhtes PTH darstellt. Allerdings
Mangels, Niereninsuffizienz und Malab- d. h. die berechnete GFR liegt über 3 Mo- kann bei Patienten mit primärem Hyper-
sorption! nate unter 60 ml/min. Bei solch einer GFR parathyreoidismus postoperativ eine Hy-
Patienten mit NC-PHPT können sollte die Diagnose eines NC-PHPT nicht percalciurie bestehen bleiben und durch
ähnliche Symptome wie bei einem klassi- gestellt werden. den permanenten Stimulus zu einer Hyper-
schen PHPT entwickeln: Osteoporose, er- plasie der Nebenschilddrüse mit erhöhtem
MEDIKAMENTE
höhte Frakturbereitschaft, Nierensteine, PTH führen. S
auffällige Glukosetoleranz und Hypertonus Folgende Medikamente sind häufig mit
sowie neuropsychiatrische Symptome wie moderaten PTH-Erhöhungen vergesell-
Depressionen und Angststörungen sind schaftet: Literatur:
beschrieben. Oft werden Patienten mit 1. Munoz de Nova JL et al. A practical approach to
Schleifendiuretika normocalcemic primary hyperparathyroidism,
NC-PHPT erst bei Abklärung von Nieren-
Bisphosphonate Endocrine 2021 Nov; 74(2):235–244.
steinen oder metabolischen Knochener- 2. Cusano NE et al. Management of Normocalce-
Denosumab
krankungen entdeckt. mic Primary Hyperparathyroidism.
Antiepileptika Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018
Lithium Dec; 32(6):837–845
magazin 03/2022 | 7Endokrine Nebenwirkungen bei
Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren
in der Onkologie – Labordiagnostik
Tumorzellen tragen durch Mutationen veränderte Oberflächeneigenschaften. Diese
Neoantigene sollten prinzipiell von der Immunabwehr als fremd erkannt und die Zellen von
den zytotoxischen T-Zellen eliminiert werden. Körpereigene Regulatoren bremsen diesen
Mechanismus, um eine überschießende Immunantwort und auch Autoimmunphänomene zu
vermeiden. Die onkologische Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren soll diese
Unterdrückung der natürlichen Immunantwort verhindern und so die Tumorabwehr stärken.
Dr. med. Anja-Britta Sundermann
Checkpoint-Inhibitoren setzen an den Kontrollpunk- Bei den immunassoziierten endokrinologischen
ten des Immunsystems für die Interaktion zwischen Nebenwirkungen sind, abhängig von den angewende-
Antigen-präsentierenden Zellen, zytotoxischen T-Zel- ten Substanzen, die Autoimmunthyreopathie (4–16 %)
len und Tumorzielzellen an. Sie sind Antikörper ge- und die Hypophysitis (0,1–18 %) häufig zu finden, sel-
richtet vor allem gegen den CTLA4-Rezeptor (cy- tener eine Autoimmunadrenalitis (0,7–8 %) oder ein
totoxic T-lymphocyte associated protein 4) und PD- autoimmuner Diabetes mellitus (0–7,6 %). Häufig ist
1-Rezeptor (programmed cell death protein 1) der die Symptomatik unspezifisch.
zytotoxischen T-Zelle und dessen Liganden PD-L1 auf Die Autoimmunthyreopathie kann symptoma-
der zu eliminierenden Zelle. Checkpoint-Inhibitoren tisch als Hypothyreose auftreten, die Bestimmung von
verhindern so die Unterdrückung der zytotoxischen erhöhtem TSH und niedrigem freien T4 hilft dabei zur
T-Zell-Aktivität. Die Therapie findet Anwendung u. a. Unterscheidung einer primären Hypothyreose von ei-
bei malignen Melanomen, nicht kleinzelligen Lungen- ner bei der Hypophysitis möglichen sekundären Hy-
karzinomen, Nierenzell- bzw. Urothelkarzinomen und pothyreose mit inadäquat niedrigem bis erniedrigtem
Hodgkin-Lymphomen. TSH-Wert. Im Rahmen einer destruierenden Thyre-
Die das Immunsystem stimulierenden Effekte er- oiditis kann auch eine initial hyperthyreote Phase vo-
zeugen unter Therapie bei bis zu 80–95 % der Patienten rangehen. Zur Abgrenzung eines durch Immunthera-
Autoimmunphänomene, insbesondere bei Kombinati- pie ausgelösten M. Basedow dient die Bestimmung der
onstherapien der Inhibitoren. Diese Nebenwirkungen TSH-Rezeptor Autoantikörper (TRAK).
(immune-related adverse events, irAEs) können sämt- Eine Hypophysitis, welche bei Nichterkennen le-
liche Organsysteme betreffen, z. B. als Colitis, Pneu- bensbedrohlich verlaufen kann, ist u. a. von Abgeschla-
monitis oder Hepatitis imponieren sowie Haut und genheit, Kopfschmerz, Hypotonie und Hyponatriämie
ZNS befallen. Die Ausprägung reicht von leichter bis gekennzeichnet. Folge einer Hypophysitis ist die In-
lebensbedrohlicher Symptomatik und die Erkennung suffizienz der hypohysären Achsen, am häufigsten ist
ist diagnostisch komplex, da sich z. B. trotz autoimmu- die thyreotrope Achse (84 %), gefolgt von der kortiko-
ner Phänomene Autoantikörper oft nicht nachweisen tropen Achse (80 %), der gonadotropen Achse (76 %),
lassen. Der Beginn der Symptome kann, auch in Ab- seltener die somatotrope Achse betroffen. Die Bestim-
hängigkeit der angewendeten Inhibitoren, relativ zeit- mung von Natrium, Kalium, idealerweise morgend-
nah nach Therapiebeginn oder nach Monaten der lau- lichem Nüchternkortisol und ACTH sind neben der
fenden Therapie bis hin zu Auftreten nach Therapie- Bestimmung der Gonadotropine (LH, FSH) und Tes-
ende vorkommen. tosteron beim Mann sowie FSH bei der postmenopau-
Literatur:
1. Mai K, Fassnacht M, Führer-Sakel D, Honegger JB, Weber MM, Kroiss M. The diagnosis and management of
endocrine side effects of immune checkpoint inhibitors. Dtch Arztebl Int 2021; 118: 389–96
2. Braun GS, Kirschner M, Rübben A, Wahl RU, Amann K, Benesova K, Leipe J. Nebenwirkungen neuer onkologischer
Immuntherapien. Nephrologe 2020;15:191–204
8 | medizinisches versorgungszentrum labor 28LABORDIAGNOSTIK VOR UND UNTER IMMUNCHECKPOINT-INHIBITOR-THERAPIE
Glukose, Natrium, Kalium, Kreatinin
TSH, FT4 (ggf. initial TRAK)
Kortisol, ACTH
Testosteron (ggf. LH, FSH)
FSH (postmenopausal)
LH, FSH, Östradiol (prämenopausal, bei unregelmäßigem Zyklus)
salen Frau und LH, FSH und Östradiol bei der präme- Polyurie, Polydipsie und Gewichtsverlust auf. Hypo-
nopausalen Frau angeraten (letztere bei regelhaftem glykämie, niedriges C-Peptid und häufig auch Nach-
Zyklusgeschehen verzichtbar). weis von GAD- und IA2-AK sind zu finden. Die Be-
Eine primäre Nebennierenrindeninsuffizienz lässt stimmung von HbA1c ist hierbei nicht zielführend. So
sich durch erhöhte ACTH-Werte von der sekundär sollte vor Beginn einer Therapie mit Immuncheck-
durch Hypophysitis bedingten Insuffizienz unterschei- point-Inhibitoren die Anamnese mit Trinkmenge und
den. Auch sind hier erniedrigte Werte für Aldosteron Blutdruck sowie ein Status quo der Labordiagnostik er-
und DHEAS bei erhöhtem Renin hinweisend. hoben werden und in der Folge vor jeder Applikation
Der seltenere, jedoch fulminant auftretende Im- wiederholt werden, um die Entwicklung der Immu-
muntherapie-induzierte Diabetes mellitus tritt durch nantwort mit den auftretenden Nebenwirkungen bei
Insulinmangel mit den typischen Symptomen einer oft unspezifischer Symptomatik nicht zu übersehen. S
magazin 03/2022 | 9Dihydropyrimidin-
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Testung
(DPD)-Testung
vor Einsatz von 5-Fluorouracil-, Capecitabin-
und Tegafur-haltigen Medikamenten
Fluoropyrimidine werden als Chemotherapeutika zur Behandlung von einer Vielzahl von
Tumoren, darunter Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Magen- sowie Brustkrebs meist in
Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet. Das Enzym DPD ist zu 80 % für die
Verstoffwechslung des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs
Capecitabin und Tegafur verantwortlich und wird vom Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-
Gen (DPYD-Gen) kodiert.
Dr. med. Athanasios Vergopoulos
Dem DPD-Mangel liegen Varianten im DPYD-Gen dizinische Onkologie (DGHO) die prätherapeutische
zugrunde, die zu einer DPD-Defizienz führen. Diese Uracil-Messung (tiefgefrorenes EDTA-Plasma) sowie
können zur Anreicherung von Fluorouracil im Blut die Bestimmung der DPD-Aktivität in Leukozyten (in
führen und mit einer schweren bis tödlichen Toxizität Deutschland derzeit keine Routineuntersuchung) als
(Mukositis, Diarrhö, Neutropenie und Neurotoxizi- Alternativen zur genetischen Analyse genannt werden.
tät) einhergehen. Der DPD-Mangel ist eine autosomal Bei der DPYD-Genotypisierung erfolgt die Un-
rezessiv vererbte Erkrankung. Bis zu 9 % der kaukasi- tersuchung auf die vier wichtigsten DPYD-Varianten
schen Bevölkerung haben niedrige DPD-Spiegel und (c. 1905 + 1G > A oder Exon 14-Skipping-Mutation
bei bis zu 0,5 % fehlt das Enzym ganz. Die Therapie- [DPYD * 2A], c. 1679 T > G [DPYD * 13], c. 1236 G > A
assoziierte Letalität liegt bei 0,2–1,0 %. [Hap B3] und c. 2846A >T im Exon 22) mittels PCR
und Kapillarelektrophorese entsprechend den aktuell
EMPFEHLUNGEN ZUR DPD-TESTUNG
gültigen Empfehlungen der CPIC (Clinical Pharma-
Laut einer Empfehlung des Ausschusses für Risiko- cogenetics Implementation Consortium) und DPWG
bewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) (Dutch Pharmacogenetics Working Group). Eine aus-
der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) sollen reichende Evidenz für eine Assoziation mit vermin-
Patienten auf das Fehlen bzw. den partiellen Mangel derter DPD-Enzymaktivität und Toxizität besteht nur
des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) für diese vier Varianten.
getestet werden, bevor sie eine systemische Krebsbe- Eine pharmakogenetische Untersuchung mit
handlung mit Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln be- dem Ziel einer Optimierung der Arzneimitteltherapie,
ginnen. wie im konkreten Fall, stellt eine diagnostische gene-
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) tische Untersuchung dar. Die Aufklärung über diese
der EMA hat die Empfehlung des PRAC bestätigt und Untersuchung muss durch einen Arzt erfolgen, ist aber
das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- nicht an eine dezidierte genetische Beratungskompe-
dukte (BfArM) die Entscheidung umgesetzt. Diese tenz, etwa die fachgebundene genetische Beratung ge-
Empfehlungen sind Bestandteil der Fachinformatio- bunden. Wird eine klinisch relevante DPYD-Variante
nen der betroffenen Arzneimittel, und Rote-Hand- gefunden, ist dem Patienten eine genetische Beratung
Briefe mit entsprechenden Hinweisen sind bereits vor- anzubieten.
handen. Die o. g. Varianten sind für bis 30 % der zum Teil
schweren 5-FU-toxischen Nebenwirkungen verant-
DIAGNOSTIK VOR THERAPIEBEGINN
wortlich. Trotz negativer Testergebnisse für einen
Die Untersuchung auf einen DPD-Mangel kann durch DPD-Mangel kann es dennoch zu einer schweren To-
die Untersuchung bestimmter Mutationen im DPYD- xizität kommen. Umgekehrt kommt es nicht bei allen
Gen erfolgen (EDTA-Blut und Einwilligung zu geneti- Merkmalsträgern zu einer Toxizität. Beispielsweise
schen Untersuchungen nach GenDG, Kassenleistung). wird bei nur ca. 50 % der Patienten mit der wichtigsten
Aktuell ist diese molekulargenetische Testung als Mutation (Exon 14-Skipping-Mutation) eine 5-FU-
Methode der Wahl zu betrachten, wenngleich laut EMA Toxizität gesehen. Es gibt mindestens 20 funktionell
oder Deutscher Gesellschaft für Hämatologie und Me- bedeutsame Mutationen des DPYD-Gens. Andere sel-
10 | medizinisches versorgungszentrum labor 28-Dehydrogenase
TDM WÄHREND DER THERAPIE
5-FU wird zu 80 % durch DPD verstoffwechselt. Ein
negatives Ergebnis der genetischen DPYD-Diagnos-
tik kann eine 5-FU-Toxizität nicht ganz ausschlie-
ßen. Weitere genetische und nichtgenetische Fak-
toren könnten eine Rolle spielen. Das heißt, dass
engmaschige Blutbildkontrollen bei Gabe von Flu-
tene Varianten des DPYD-Gens könnten ebenfalls mit orouracil-haltigen Medikamenten weiterhin unent-
einem erhöhten Risiko schwerer Toxizität assoziiert behrlich sind. Parallel dazu kann die 5-FU-Spiegelbe-
sein. Eine anschließende DPYD-Sequenzierung bzw. stimmung (Serum, frühestens 6 Stunden nach Beginn
Deletionssuche mit MLPA ist bei Bedarf in ausgewähl- der Infusion, taggleicher Laboreingang) erfolgen. Die
ten Fällen möglich. therapeutische Überwachung (Therapeutic Drug Mo-
VOM GENOTYP ZUR DOSIS nitoring, TDM) von 5-Fluorouracil kann zur optima-
len Einstellung der Dosierung beitragen und somit die
Eine inzwischen gängige Einteilung klassifiziert die klinischen Ergebnisse verbessern. S
metabolische Aktivität von DPD abhängig vom Geno-
typisierungsergebnis in einen Aktivitätsscore von 0–2.
Mittlerweile gibt es bereits Aktivitätsscore-gesteuerte
EMPFOHLENE DIAGNOSTIK VOR
Dosierungsempfehlungen vom CPIC und der DPWG
THERAPIEBEGINN:
sowie von der DGHO.
Krebspatienten mit vollständigem DPD-Man- DPYD-Genotypisierung
gel dürfen nicht mit 5-Fluorouracil, Capecitabin oder EDTA-Vollblut und Einwilligung zu genetischen
Tegafur systemisch behandelt werden. Bei partiel- Untersuchungen nach GenDG
lem DPD-Mangel sollte eine um mindestens 50 % re-
duzierte Anfangsdosis erwogen werden. Die Dosie-
DIAGNOSTIK ZUR THERAPIE-ÜBERWACHUNG:
rung kann nachfolgend erhöht werden, wenn keine
schwerwiegende Toxizität vorliegt. Vor Beginn ei- Blutbildkontrollen
ner Behandlung schwerer Pilzinfektionen mit Flucyto- EDTA-Vollblut
sin ist kein Test erforderlich, da die Behandlung nicht
verzögert werden sollte. Bei bekanntem DPD-Mangel 5-FU-Spiegelbestimmung
darf kein Flucytosin angewendet werden. Bei topischer Serum, taggleicher Laboreingang
Anwendung von Fluorouracil auf der Haut ist die Tes-
tung nicht notwendig.
Literatur:
1. The Pharmacogenomics Knowledge Base (http://www.pharmgkb.org).
2. Rote Hand Brief zu 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur vom 4. Juni 2020
3. Rote Hand Brief zu Flucytosin vom 4. Juni 2020
4. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Positionspapier Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-
Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur. Juni 2020
5. Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) für die Beurteilung genetischer Eigenschaften hinsichtlich ihrer Bedeutung für
die Wirkung eines Arzneimittels bei einer Behandlung gemäß § 23 Abs. 2 Nr. 1b GenDG. Bundesgesundheitsbl 2017; 60:472–475
6. Amstutz et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase
Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018; 103(2): 210–216
7. Henricks et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer, a prospective
safety analysis. Lancet Oncol 2018; 19: 1459–67
magazin 03/2022 | 11Das Labor 28-Magazin ist eine Publikation der Labor 28 Management GmbH Mecklenburgische Str. 28 14197 Berlin Tel.: 030 82093-330 Fax: 030 82093-301 info@labor28.de www.labor28.de Verantwortlich für den Inhalt: Dr. med. Michael Müller (Geschäftsführer) Ausgabe: März 2022 Gedruckt auf 100 % Altpapier aus verantwortungsvoller Waldwirtschaft
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