Immunologische Effekte von Interferon beta und Glatiramerazetat in der Behandlung der Multiplen Sklerose
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JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Immunologische Effekte von
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Interferon beta und
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Glatiramerazetat in der Behandlung JNeurolNeurochirPsychiatr
der Multiplen Sklerose Online-Datenbank
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Berger T, Ehling R
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Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2008; 9 (1), 14-21
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrInterferon β und Glatiramerazetat in der MS-Behandlung
Immunologische Effekte von Interferon β und
Glatiramerazetat in der Behandlung der
Multiplen Sklerose
R. Ehling, T. Berger
Kurzfassung: Die Multiple Sklerose (MS) stellt die unter anderem die Aktivierung von autoreaktiven lapses and/or progression that are attributable to
häufigste, potentiell behindernde neurologische Er- T-Lymphozyten sowie deren Migration durch die multifocal inflammation, demyelination and axonal
krankung im jungen Erwachsenenalter dar. Wieder- Blut-Hirn-Schranke. GA ist durch seine Fähigkeit, pathology within the central nervous system. Cur-
kehrende Krankheitsschübe und/oder schleichende GA-spezifische Th2-Lymphozyten zu induzieren, im- rently approved treatments include interferon (IFN) β
Krankheitsprogression kennzeichnen den klinischen stande, pro-entzündliche Reaktionen, die durch auto- and glatiramer acetate (GA), both of which have
Verlauf. Die histopathologischen Merkmale setzen reaktive T-Lymphozyten getriggert werden, in Rich- shown beneficial effects in patients with MS. At dif-
sich aus einer chronischen Entzündungsreaktion, tung anti-entzündliche Immunantworten zu modulie- ferent points along the disease pathway, IFN β is
demyelinisierenden Herden sowie aus axonaler ren. Anhand der derzeit postulierten pathogeneti- thought to decrease T-cell activation, migration and
Schädigung im zentralen Nervensystem zusammen. schen Mechanismen bei MS werden immunologi- reactivation as well as to modulate the cytokine pat-
In mehreren Phase-III-Studien wurde belegt, dass sche und Aspekte der sicheren Anwendung beider tern to an anti-inflammatory response. GA is thought
durch die Behandlung mit Interferon (IFN) β und Therapien besprochen. to induce GA-specific Th2 helper cells, which exert
Glatiramerazetat (GA) sowohl eine Reduktion der anti-inflammatory responses to modulate the pro-in-
Schubrate als auch eine Reduktion von Krankheits- Abstract: Immunological Effects of Interferon β flammatory status in MS patients. By outlining the
aktivitätsmarkern in der Magnetresonanztomografie and Glatiramer Acetate in the Treatment of pathogenetic background in MS this article reviews
bei MS erreicht werden kann. IFN β entfaltet seine Multiple Sclerosis. Multiple sclerosis (MS) is the immunological and safety aspects of IFN β and GA
Wirkung an mehreren Schnittstellen entlang der most common potentially disabling neurological dis- treatment. J Neurol Neurochir Psychiatr 2008; 9
immunpathogenetischen Kaskade und verringert ease in young adults characterized by recurrent re- (1): 14–21.
Einleitung kann, hingegen eine Th2-vermittelte Antwort anti-entzünd-
lich und protektiv wirken kann. Obwohl das Verhältnis zwi-
Multiple Sklerose (MS) stellt mit einer Inzidenz von ca. 7 Be- schen Th1- und Th2-vermittelter Antwort (pro- versus anti-
troffenen auf 100.000 Einwohner die häufigste neurologische inflammatorisch) einerseits und Gewebezerstörung und Pro-
Erkrankung im jungen Erwachsenenalter in der westlichen tektion andererseits nicht vollständig geklärt ist und mehrere
Welt dar. Die Ätiologie dieser Erkrankung ist derzeit unklar; Studien auch die positiven Seiten einer Th1-vermittelten
vor allem Erkenntnisse aus epidemiologischen und Assozia- Immunantwort unterstreichen, wird in Therapiestudien bis-
tionsstudien legen ein Zusammenspiel aus noch nicht näher lang das Paradigma aufrechterhalten, dass autoreaktive Th1-
identifizierten Umweltfaktoren und einer polygenetisch ver- Lymphozyten vom Eindringen in das ZNS gestoppt werden
mittelten Suszeptibilität nahe. Gemeinsam setzen diese Fakto- sollten bzw. ein Überwiegen einer Th2-Antwort erstrebens-
ren eine immunologische Kaskade in Gang, die im zentralen wert ist [3].
Nervensystem (ZNS) zu den charakteristischen pathologi-
schen Merkmalen der Erkrankung führt: Entzündung, De- Nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft kommt es in
myelinisierung, Schädigung von Oligodendrozyten und Axo- Individuen bei gleichzeitigem Vorliegen einer polygenetisch
nen, Gliose sowie auch ein variables Ausmaß an Remyelini- determinierten Bereitschaft, verbunden mit der Exposition
sierung [1]. von einem oder mehreren Umweltfaktoren in einer kritischen
Lebensphase (zumeist Pubertät), im peripheren Immunkom-
Immunpathogenese der Multiplen Sklerose partment entweder durch ZNS-Antigene selbst (z. B. Myelin)
oder durch Moleküle, die diesen sehr ähnlich sind (molekula-
Der typische histopathologische Befund der MS sind dis- re Mimikry) zur Aktivierung von Th1-Lymphozyten. Diese
seminierte, fokal entmarkte Plaques, die auf einem entzündli- exprimieren an ihrer Oberfläche Adhäsionsmoleküle und
chen Hintergrund entstehen, der sich vorwiegend aus T-Lym- Chemokinrezeptoren, über die sie imstande sind, mit den
phozyten, B-Lymphozyten und Plasmazellen sowie zahlrei- Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu interagie-
chen Makrophagen und Mikrogliazellen zusammensetzt [2]. ren. Mit zusätzlicher Hilfe von Matrix-Metalloproteinasen
Ein zum Teil ähnliches pathologisches Muster kann in der (MMP) können aktivierte Th1-Lymphozyten die BHS degra-
experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE), dem dieren und passieren. Im ZNS angelangt, kommt es durch Prä-
Tiermodell der MS, erzeugt werden. Beobachtungen in die- sentation des/der ZNS-spezifischen Antigens/der Antigene
sem Modell legen den Schluss nahe, dass bei MS eine Th1- durch Mikroglia oder eingewanderte Monozyten/Makro-
vermittelte immunologische Antwort gegen ZNS-Antigene phagen (antigenpräsentierende Zellen) zur Reaktivierung und
die Entzündungsreaktion fördern und Schaden bewirken klonalen Vermehrung der T-Lymphozyten sowie zur Aus-
schüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen. In histo-
pathologischen Studien wurden bislang 4 Subtypen beschrie-
Aus der Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck
Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Berger, MSc, Universitätsklinik ben, die nach Reaktivierung der T-Lymphozyten im ZNS über
für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck, A-6020 Innsbruck, Anichstraße 35; verschiedene Zellen des Immunsystems zur Demyelinisie-
E-Mail: thomas.berger@i-med.ac.at rung führen [4]:
14 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (1)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Interferon β und Glatiramerazetat in der MS-Behandlung
1. direkte Demyelinisierung durch T-Lymphozyten und sowie an Veränderungen kernspintomographischer Läsionen,
Makrophagen konnte in 3 unabhängig voneinander durchgeführten, rando-
2. Antikörper-vermittelte Demyelinisierung unter Einbe- misierten, placebokontrollierten Studien nachgewiesen wer-
ziehung des Komplementsystems den. Für Avonex® und Rebif® konnte darüber hinaus ein signi-
3. Zerstörung und Degeneration von reifen Oligodendro- fikanter Effekt auf die Krankheitsprogression gezeigt werden
zyten, ähnlich dem Bild eines durch Hypoxie verursachten [7–10]. Durch den Einsatz von Avonex® nach dem Erstschub
ischämischen Schadens der Erkrankung konnte schon früh nach den initialen Zulas-
4. eine primäre Oligodendrozytenfunktionsstörung mit sungsstudien für schubhaft verlaufende MS eine signifikante
sekundärer Demyelinisierung Verlängerung bis zum Zeitpunkt des Eintretens einer klinisch
gesicherten MS nach den Poser-Kriterien gezeigt werden
Die häufig sehr aggressiv verlaufende Entzündung führt [11]. Diese Ergebnisse konnten in der kürzlich veröffentlich-
neben der Demyelinisierung oft schon früh im Krankheits- ten BENEFIT-Studie bei Applikation von Betaferon® nach
verlauf auch zum axonalen Schaden, der für die permanente Erstschub sowohl bei Anwendung der Poser- als auch der
Behinderung verantwortlich zeichnet [5]. Das postulierte McDonald-Kriterien bestätigt werden [12]. Beide Präparate
Modell lässt die möglichen Angriffspunkte der aktuell zuge- sind nun bei Erstschub zugelassen; Rebif® hat hierzu zuletzt
lassenen immunmodulierenden Therapien in der MS besser eine Indikationserweiterung erhalten, die entsprechende
verstehen. Phase-III-Studie wurde kürzlich initiiert. Eine in Europa
durchgeführte Phase-III-Studie an Patienten mit sekundär
Immunmodulation progredient verlaufender MS konnte einen signifikant positi-
ven Einfluss von Betaferon® auf die Krankheitsprogression
Unter Immunmodulation wird die Beeinflussung des Immun- gemessen an der „Expanded Disability Status Scale“ [13]
systems durch pharmazeutisch wirksame Substanzen verstan- nachweisen und führte zur Zulassung [14]. Diese Ergebnisse
den. Im Unterschied zur Immunsuppression, die in der Thera- konnten in einer wenig später in Nordamerika durchgeführten
pie der MS lange Zeit einen Stellenwert besaß, ist bei der Im- Studie nicht bestätigt werden [15]. Als mögliche Ursachen
munmodulation nicht mit potentiell schweren systemischen werden sowohl Unterschiede in den Studienpopulationen
Nebenwirkungen wie erhöhtem Tumor- oder Infektionsrisiko (jüngere Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer, höherer
zu rechnen. In den 1990er Jahren wurden für die Behandlung Schubrate vor Studieneinschluss und mehr Kontrastmittel
der schubhaft verlaufenden MS 2 unterschiedlich immun- aufnehmende Läsionen in der zerebralen Magnetresonanz-
modulatorisch wirksame Substanzen zugelassen: Interferon β tomografie [MRT] in der europäischen Kohorte) als auch ge-
(IFN β) (Abb. 1) und Glatiramerazetat (GA). ringe Unterschiede im Studiendesign diskutiert [16].
Obwohl ein generell früher Einsatz der genannten Präparate
Interferon β durch immer mehr Studien positiv bewertet wird, ist der opti-
Bereits in den 1980er Jahren wurden verschiedene Typen von male Zeitpunkt des Therapiebeginns unklar [17]. Die Befür-
Interferonen aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften sowohl worter einer frühen Therapieinitiierung unterstreichen vor
systemisch als auch intrathekal zur Behandlung der MS unter- allem den positiven Einfluss auf die Krankheitsprogression
sucht. Interferon γ führte entgegen den Erwartungen zu einem [18] und warnen vor einem möglichen irreversiblen axonalen
signifikanten Anstieg der Schubrate und einem Anstieg der Schaden, der bereits früh im Krankheitsverlauf auftritt [19].
Lymphozytenzahl, die Klasse-II-Moleküle des Histokompa- Gegen einen frühen Therapiebeginn spricht die Möglichkeit
tibilitätskomplexes (MHC) exprimieren; dies führte zum einer „benignen“ Verlaufsform, die im Individualfall nicht
Schluss, dass möglicherweise die Blockierung von IFN γ vorhersehbar ist, und die damit verbundenen unnötigen Risi-
durch IFN α oder β den klinischen Verlauf der MS günstig ken bei Verabreichung einer permanenten immunmodulatori-
beeinflussen könnte [6]. Im Unterschied zu IFN α konnte in schen Therapie. Ebenso wird der Langzeiteffekt einer immun-
der Folge für IFN β in mehreren Phase-III-Studien die klini- modulatorischen Therapie kontroversiell diskutiert, zumal
sche Effektivität nachgewiesen werden. die Therapiestudien auf den für eine chronisch verlaufende
Erkrankung relativ kurz angesetzten Studienzeitraum von
Derzeit sind 3 rekombinant hergestellte IFN β-Produkte zur wenigen Jahren beschränkt waren und positive Ergebnisse
MS-Behandlung zugelassen. Interferon β-1a (Rebif®, s.c.- von Folgestudien mit zum Teil offenem Design, fehlender Pla-
Verabreichung, Merck-Serono; Avonex®, i.m.-Verabreichung, cebo- oder nicht therapierter Kontrollgruppe, Verbesserungen
Biogen Idec) wird in Säugetierzellen hergestellt und gleicht der MRT-Technologien und hohen Drop-out-Raten kritisch zu
dem im Körper natürlicherweise vorkommenden IFN β durch bewerten sind [20].
eine identische Aminosäuresequenz sowie durch posttransla-
tionale Glykosylierung. Interferon β-1b (Betaferon®, s.c.-Ver- Wirkmechanismen
abreichung, Bayer-Schering) wird in Escherichia coli-Bakte- Durch Bindung von IFN β an einen nahezu ubiquitär expri-
rien produziert, verfügt dementsprechend über keine Kohlen- mierten spezifischen IFN-Rezeptor wird eine Signaltransduk-
hydratreste und unterscheidet sich in seiner Aminosäure- tionskaskade (über Protein-Tyrosin-Kinasen, Aktivierung von
sequenz an 2 Positionen vom natürlichen Molekül. Transkriptionsfaktoren STAT-1 und -2, etc.) induziert, die
eine Reihe von antiviralen, antimikrobiellen, antiproliferati-
Zulassungsstudien ven sowie immunologischen Effekten zur Folge hat. Sowohl
Die Wirksamkeit der 3 IFN β-Präparate bei Patienten mit tierexperimentelle als auch In-vitro-Studien bestätigen, dass
schubhaft verlaufender MS, gemessen an der Schubfrequenz der positive Einfluss von IFN β auf die Schubrate und mög-
16 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (1)Interferon β und Glatiramerazetat in der MS-Behandlung
licherweise auch auf den MS-Krankheitsverlauf durch Inter- Obwohl die an der BHS vermittelten Effekte wesentliche
aktion an mehreren pathogenetisch relevanten Schnittstellen Wirkmechanismen von IFN β darstellen, ist die Korrelation
erfolgt. Interferon β kann bereits im peripheren Immunkom- mit dem klinischen Verlauf der MS und der damit einher-
partment sowohl die Zahl der Vorläuferzellen von autoreakti- gehenden Behinderung gering [30].
ven T-Lymphozyten [21] als auch deren Aktivierung selbst
reduzieren [22]. Untersuchungen mittels MRT zeigen einen Auf Zytokinebene vermindert IFN β zum einen die Sekretion
wesentlichen Effekt von IFN β an der BHS auf: Sowohl die und Akkumulation von pro-inflammatorischen Molekülen
Zahl von neu auftretenden T2-gewichteten als auch von Kon- wie IL-2 und -12 sowie die Expression von deren Rezeptoren
trastmittel aufnehmenden Läsionen wird durch die Therapie [22] und vermittelt die Antagonisierung von vielen IFN γ-ver-
mit IFN β schnell und dauerhaft reduziert [23]. Dies spiegelt mittelten Effekten [31]. Zum anderen wird durch IFN β die
zwei biologische Effekte wider: Expression von anti-inflammatorischen Zytokinen wie IL-10
1. Zum einen bewirkt IFN β eine reduzierte Expression von und -4 sowohl auf Protein- als auch auf mRNA-Ebene erhöht.
Adhäsionsmolekülen an der Oberfläche von autoreaktiven Die Antigenpräsentation kann durch IFN β über eine vermin-
T-Lymphozyten und Monozyten, wie etwa für das „very derte Expression von MHC-Klasse-II- und ko-stimulatori-
late antigen-4“ gezeigt werden konnte [24, 25]. Zum ande- schen Molekülen (wie z. B. CD 80) vermittelt werden, die
ren wird durch vermehrte Abspaltung von Adhäsionsmole- wesentliche Faktoren in der T-Lymphozytenaktivierung durch
külen wie etwa VCAM und ICAM von den Endothelzellen Makrophagen und B-Lymphozyten darstellen [32, 33].
der BHS die Adhäsion von aktivierten T-Lymphozyten
behindert. Die dadurch im Serum von IFN β-therapierten Biologische Aktivität
Patienten erhöhten löslichen Formen von Adhäsionsmole- Interferon β-Präparate sind wie alle exogen zugefügten Pro-
külen korrelieren im Gegenzug mit einer Reduktion von teine für den Körper potentiell immunogen. Das Auftreten
Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen [26, 27]. von neutralisierenden Antikörpern (NAB) wurde bereits in
2. Des Weiteren wurde durch In-vitro-Untersuchungen die den IFN β-Zulassungsstudien beobachtet und kann die Effek-
Beeinflussung der Sekretion von MMP durch IFN β und tivität der Therapie gemessen an der Schubrate und an MRT-
die damit verbundene Fähigkeit von aktivierten T-Lympho- Markern beeinflussen [8]. Die Häufigkeit des Nachweises von
zyten nachgewiesen, an die BHS zu adhärieren und diese NAB ist vor allem von der Art (intramuskulär versus sub-
zu durchwandern. Interferon β reduziert die Sekretion von kutan) und Häufigkeit der Applikation, des verwendeten Prä-
MMP durch eine verminderte Expression von Interleukin- parats sowie vom jeweiligen Test zur Bestimmung der Anti-
(IL-) 2, das die Ausschüttung von MMP reguliert [28]. Dies körper abhängig. Neben mehreren Testverfahren zur Detek-
konnte in vivo durch erniedrigte Serumspiegel von MMP-9 tion von IFN β-bindenden Antikörpern (BAB) stehen bislang
in IFN β-behandelten Patienten bestätigt werden [29]. nur zwei Bioassays zur Verfügung, die die biologische Aktivi-
Abbildung 1: Angriffspunkte von Interferon β (IFN β) und Glatiramerazetat (GA) in der Pathogenese der Multiplen Sklerose (1) im peripheren Immunkompartment: Hemmung
der Antigenpräsentation und Proliferation autoreaktiver Th1-Zellen (IFN β, GA); Induktion GA-spezifischer Th2-Zellen; (2) an der Blut-Hirn-Schranke (BHS): Verminderung der
Adhäsion und Migration autoreaktiver Th1-Zellen, u. a. durch Hemmung von Matrix-Metalloproteinasen (MMP, IFN β); (3) im zentralen Nervensystem: Modulation der Reakti-
vierung autoreaktiver T-Zellen und pro-inflammatorischer Zytokine (IFN β); „Bystander suppression“ durch GA-spezifische Th2-Zellen (GA); reduzierte Aktivierung von Effektor-
zellen (IFN β); mögliche neuroprotektive Effekte (GA).
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (1) 17Interferon β und Glatiramerazetat in der MS-Behandlung
tät der NAB messen. Sowohl der zytopathische Effekt (CPE) ten Medikamenten oder konkomitante Erkrankungen, beein-
als auch der MxA-Test machen sich dabei den antiviralen flusst. Die Frequenz von Schilddrüsendysfunktionen unter
Effekt von IFN β zunutze. Nach den kürzlich veröffentlichten IFN β-Therapie wird in unterschiedlichen Studien mit 0–34 %
Empfehlungen mehrerer Expertengremien sollte die Bestim- angegeben. Eine kürzlich durchgeführte prospektive Studie an
mung von NAB zweimalig im Zeitraum von zumindest einem 106 PatientInnen ergab Schilddrüsenfunktionsänderungen in
Jahr erfolgen. Bei wiederholtem Auftreten von NAB ist von 25 %, der Großteil davon Hypothyreosen, zumeist transient
einem Wirkungsverlust der IFN β-Therapie auszugehen [34]. und subklinisch [42]. Es liegt eine Reihe von Fallberichten
Daher wird zumindest von manchen Konsensus-Statements von IFN β-induzierten Autoimmunerkrankungen, u. a. My-
bei mehrfach nachgewiesenen NAB das Absetzen der IFN β- asthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes oder rheu-
Therapie bzw. ein Therapiewechsel empfohlen [35]. matoide Arthritis vor. Einzig klar in diesem Zusammenhang
ist, dass bei vorliegender monoklonaler Gammopathie unter
Nebenwirkungen dem Gesichtspunkt eines lebensbedrohlichen „Capillary
In den IFN β-Zulassungsstudien kam es in Abhängigkeit von leak“-Syndroms die IFN β-Applikation zu vermeiden ist.
dem jeweils untersuchten IFN β-Präparat bei 3–9 % der MS-
Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von Nebenwir-
kungen. In Post-Marketing-Studien wird die Häufigkeit mit Glatiramerazetat (GA)
14–23 % deutlich höher angegeben [36, 37]. Die häufigsten GA ist ein synthetisches Polypeptid, das aus den Salzen der
Nebenwirkungen sind lokale Hautreaktionen an der Einstich- 4 Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin
stelle, grippeähnliche Symptome, Erhöhung von Leberfunk- („GLAT“) besteht. Diese vier Bestandteile liegen in einem
tionsparametern sowie Depression. Die Inzidenz von lokalen konstanten molaren Verhältnis mit einer durchschnittlichen
Hautreaktionen an der Einstichstelle wird in unterschiedli- Länge von 45–100 Aminosäuren (AS) vor und stellen wesent-
chen Studien mit 30–80 % angegeben. Generell ist bei subku- liche Bestandteile von Myelin-basischem Protein (MBP) dar,
taner häufiger als bei intramuskulärer Applikation mit diesen dem ursprünglich eine wichtige Rolle in der Pathogenese der
Hautreaktionen zu rechnen, die unter Umständen bis zum MS zugedacht wurde. Zu Beginn seiner Entwicklung wurde
Therapieabbruch führen können. Das Auftreten von Haut- GA deshalb in der EAE zur Induktion der Erkrankung ver-
nekrosen bzw. Lipodystrophien wird in Post-Marketing-Stu- wendet. Damals überraschend stellte sich jedoch heraus, dass
dien in weniger als 5 % der Fälle beobachtet. Durch entspre- GA weder enzephalitogene noch toxische Eigenschaften
chende Patientenschulung in der Anleitung zur Selbstinjek- besitzt, sondern im Tiermodell der MS den Krankheitsverlauf
tion sowie durch Verwendung von Autoinjektoren kann die signifikant verbessern konnte.
Häufigkeit von Hautreaktionen deutlich gesenkt werden.
Grippeähnliche Symptome treten üblicherweise 4–12 Stun- Zulassungsstudien
den nach IFN β-Applikation auf und wurden in den Zulas- In verschiedenen Phase-III-Studien wurde die Effektivität von
sungsstudien in bis zu 80 % beobachtet. Bei einem Großteil täglich verabreichtem GA (Copaxone®, Sanofi-Aventis, s.c.-
der Patienten (> 80 %) sind diese auf einen Zeitraum von Verabreichung) gemessen an der Schubrate und an der Zahl
maximal 3 Monaten beschränkt und werden bei Injektion am Kontrastmittel-aufnehmender MRT-Läsionen nachgewiesen
Abend gemeinsam mit einem nichtsteroidalen Antirheumati- [43, 44].
kum (z. B. Ibuprofen) gut toleriert [38].
Wirkmechanismen
Die Entstehung bzw. die Verschlechterung einer Depression Die anfängliche Beobachtung, dass GA die Entstehung von
bei IFN β-Therapie wird kontroversiell diskutiert; in der MS in der MBP-induzierten EAE verhindern kann, legte den
ersten Zulassungsstudie kam es im mit IFN β behandelten Schluss nahe, dass GA durch seine molekulare Zusammen-
Therapiearm zu einem Suizid sowie 4 Suizidversuchen [7]. In setzung in der Lage ist, effizient am MHC der Klasse II mit
einer weiteren Therapiestudie wurden signifikant häufiger MBP um die Bindungsstelle zu konkurrieren [45]. Des Weite-
auftretende Depressionen bei den mit IFN β therapierten Pati- ren kann GA im peripheren Immunkompartiment die Aktivie-
enten bestätigt [39]. Diese Beobachtungen hielten einer Meta- rung von MBP-reaktiven T-Lymphozyten verhindern. Durch
analyse nicht stand [40] und wurden seither in mehreren The- Applikation von GA wird in einer dosisabhängigen Reaktion
rapiestudien nicht mehr beobachtet [10]. Derzeit ist ein kausa- sowohl die Proliferation von MBP-reaktiven T-Lymphozyten
ler Zusammenhang zwischen der klinischen Manifestation als auch die Produktion von IFN γ induziert [46]. Neueren
einer Depression und der Therapie mit IFN β nicht eindeutig Daten zufolge kann GA neben MBP auch andere Antigene
belegt; dennoch sollte angesichts der hohen Prävalenz von imitieren [47], die möglicherweise in der Pathogenese der MS
Depressionen bei MS-Patienten im Allgemeinen, unabhängig eine Rolle spielen. Zusätzlich wird durch verschiedene tier-
von einer immunmodulatorischen Therapie, im klinischen experimentelle und zellkulturelle Daten davon ausgegangen,
Alltag besonderes Augenmerk auf Depressionen gelegt und dass GA einen „Shift“ von pro-inflammatorischen Th1- zu
entsprechende therapeutische Konsequenzen daraus abgelei- anti-inflammatorischen Th2-Zellen bedingt (Abb. 1). Durch
tet werden [41]. Applikation von GA kommt es zur Bildung von GA-reaktiven
T-Lymphozyten, die durch ein klassisches Th2-Lymphozyten-
Vorübergehend kann es unter IFN β-Therapie zum Anstieg Zytokinprofil gekennzeichnet sind. Diese GA-spezifischen
von Leberfunktionsparametern (Transaminasen) kommen. T-Zellen können die BHS passieren und im ZNS anti-entzünd-
Diese Laborveränderungen werden von der Applikationsfre- liche Zytokine wie IL-4, IL-5 oder IL-10 freisetzen. Diese
quenz und der absoluten IFN β-Menge sowie durch zahlreiche Freisetzung behindert die durch pathologische autoreaktive
Ko-Faktoren, wie etwa gleichzeitige Einnahme von bestimm- T-Lymphozyten induzierte Entzündungsreaktion, ein Mecha-
18 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (1)Interferon β und Glatiramerazetat in der MS-Behandlung
nismus, der als „Bystander suppression“ bezeichnet wird. her neben der Etablierung von neuen Substanzen mit anderen
Neben den genannten anti-inflammatorischen Effekten wird Angriffspunkten in der MS-Pathogenese (wie beispielsweise
GA auch eine neuroprotektive Rolle zugeschrieben: GA-spe- das jüngst zugelassene Natalizumab; Tysabri®, i.v.-Verabrei-
zifische T-Zellen können neurotrophe Faktoren wie BDNF chung, Biogen Idec), in der Optimierung der pharmakokineti-
freisetzen [48] und normalisierte BDNF-Spiegel können im schen Eigenschaften der Präparate (u. a. höhere versus niedri-
Liquor und Serum von MS-Patienten unter GA-Therapie gere Dosierungen, individuelle Dosierungen, orale Applika-
nachgewiesen werden [49]. Zusätzlich sprechen die Reduk- tion) sowie in der Entwicklung von Biomarkern, die ein The-
tion von sogenannten „schwarzen Löchern“ in T1-gewichte- rapieansprechen individuell zuverlässig voraussagen und
ten MRT-Untersuchungen [50], eine höhere N-Acetylaspartat/ monitieren können.
Kreatinin-Ratio in der MR-Spektroskopie [51] sowie ein ge-
ringeres Ausmaß von kortikaler Atrophie [52] bei GA-behan-
delten Patienten für einen möglichen neuroprotektiven Effekt. Literatur: analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;
370: 389–97.
GA übt demnach im Unterschied zu bisherigen Erkenntnissen 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis.
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zu IFN β seine Wirkung auch jenseits der BHS aus. Lancet 2002; 359: 1221–31.
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ranzen die Ausnahme. Bei bis zu 15 % der Patienten kann es placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Zivadinov R, Corboy J, Raine C, Cutter G,
Sclerosis Study Group. Neurology 1993; 43: Richert J, Filippi M. Most patients with mul-
unmittelbar nach Injektion zu einer für ca. 30 min. andauern- tiple sclerosis or a clinically isolated demyeli-
655–61.
den selbstlimitierenden, systemischen Reaktion („Flush“, 8. Interferon beta-1b in the treatment of mul-
nating syndrome should be treated at the
time of diagnosis. Arch Neurol 2006; 63:
thorakales Engegefühl, Angst, Palpitationen und Atemnot) tiple sclerosis: final outcome of the ran-
614–9.
domized controlled trial. The IFNB Multiple
kommen. Diese für Patienten beängstigende aber arglose Sclerosis Study Group and The University of 19. Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S,
Nebenwirkung tritt etwa einmal pro 840 Injektionen auf [56] British Columbia MS/MRI Analysis Group. Kuhlmann T, Bruck W. Acute axonal injury in
Neurology 1995; 45: 1277–85. multiple sclerosis. Correlation with demyeli-
und erfordert entsprechende Aufklärung. Lokale Irritationen nation and inflammation. Brain 2000; 123:
9. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, 1174–83.
und Schmerzen an der Injektionsstelle werden in 2–3 % der Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer
20. Pittock SJ, Weinshenker BG, Noseworthy
Fälle beschrieben [57]. Die Inzidenz von mäßigen bis deutli- JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam
JH, Lucchinetti CF, Keegan M, Wingerchuk
JJ, Bartoszak DM, Bourdette DN, Braiman J,
chen Lipoatrophien wird mit 1 % [44] bis 18 % [58] angege- Brownscheidle CM, Coats ME, Cohan SL, DM, Carter J, Shuster E, Rodriguez M. Not
every patient with multiple sclerosis should
ben. Selten wurde bislang das Auftreten einer Pannikulitis Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK,
be treated at time of diagnosis. Arch Neurol
Munschauer FE 3rd, Priore RL, Pullicino PM,
beschrieben [59]; ebenso liegen einzelne Fallberichte von Scherokman BJ, Whitham RH; The Multiple 2006; 63: 611–4.
nekrotisierenden Hautläsionen nach GA-Injektion vor [60]. Sclerosis Collaborative Research Group 21. Zang YC, Yang D, Hong J, Tejada-Simon
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Laborveränderungen sind nicht zu erwarten. for disease progression in relapsing multiple and blocking antibodies induced by interferon
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handlung der schubhaft verlaufenden MS dar [61]. Eine Viel- (Prevention of Relapses and Disability by 23. Calabresi PA, Stone LA, Bash CN, Frank
zahl an Studien belegt die Wirkung von IFN β an verschiede- Interferon beta-1a Subcutaneously in Multi- JA, McFarland HF. Interferon beta results in
ple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998; 352: immediate reduction of contrast-enhanced
nen, für die Pathogenese der MS relevanten Stellen: Beein- 1498–504. MRI lesions in multiple sclerosis patients fol-
flussung von autoreaktiven T-Lymphozyten sowohl im peri- 11. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel lowed by weekly MRI. Neurology 1997; 48:
RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, Simonian 1446–8.
pheren Immunkompartiment als auch an der BHS sowie Ver- NA, Slasor PJ, Sandrock AW. Intramuscular 24. Calabresi PA, Pelfrey CM, Tranquill LR,
meidung der Migration ins ZNS und letztendlich der daraus interferon beta-1a therapy initiated during a Maloni H, McFarland HF. VLA-4 expression on
first demyelinating event in multiple sclero- peripheral blood lymphocytes is downregu-
folgenden pathogenetischen Schritte der Gewebedestruktion. sis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med lated after treatment of multiple sclerosis
GA ist in der Lage, das Verhältnis von Th1- zu Th2-Lympho- 2000; 343: 898–904. with interferon beta. Neurology 1997; 49:
zyten zugunsten einer anti-entzündlichen Th2-Antwort zu be- 12. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, 1111–6.
Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalban X, 25. Soilu-Hanninen M, Salmi A, Salonen R.
einflussen; zusätzlich dürften GA-spezifische T-Zellen neuro- Barkhof F, Radu EW, Bauer L, Dahms S, Lanius Interferon-beta downregulates expression of
trophe Faktoren sezernieren. Beide immunmodulatorischen V, Pohl C, Sandbrink R. Effect of early versus VLA-4 antigen and antagonizes interferon-
delayed interferon beta-1b treatment on dis- gamma-induced expression of HLA-DQ on
Therapien sind jedoch in ihrer klinischen Effektivität indivi- ability after a first clinical event suggestive human peripheral blood monocytes. J Neuro-
duell nur bedingt wirksam. Ein wesentliches Ziel besteht da- of multiple sclerosis: a 3-year follow-up immunol 1995; 60: 99–106.
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J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2008; 9 (1) 21Mitteilungen aus der Redaktion
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