Das Zeitalter der digitalen (Dermato-)Pathologie bricht an
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Im Fokus: Dermatologische Tumoren
Das Zeitalter der digitalen
(Dermato-)Pathologie bricht an
Mit der Digitalisierung von Gewebeschnitten hat in der pathologischen Diagnostik ein neues Zeitalter be-
gonnen. Anhand von digitalisierten Schnittpräparaten öffnen sich in der morphologischen Diagnostik die
neuen Welten der digitalen Bildanalyse und der künstlichen Intelligenz. Diese neuen Methoden werden in
Zukunft die Diagnostik in Richtung der Präzisionspathologie entwickeln.
RAINER GROBHOLZ
SZO 2021; 4: 20–24.
Die konventionelle Lichtmikroskopie von Krankhei- tung und Beurteilung von mikroskopischen Gewe-
ten ist seit Rudolf Virchow der Goldstandard in der beschnitten ist nach wie vor eine menschliche ärzt-
integrativen Diagnostik, insbesondere von Haut- liche Leistung, und eine Digitalisierung der
krankheiten. Eine gründliche Anamnese, gefolgt Diagnostik war in der Vergangenheit in weiter Ferne.
von einer körperlichen Untersuchung in einem gut In den letzten Jahren jedoch hat sich die Digitalisie-
ausgeleuchteten Untersuchungszimmer zur Beur- rung von histologischen Schnitten durch speziali-
teilung und Erfassung von spezifischen Eigenschaf- sierte Schnittscanner stark entwickelt, und für die
Rainer Grobholz ten einer Hautläsion, gegebenenfalls mit nachfol- Mikroskopie konnten digitale Systeme für den Rou-
gender bioptischer Diagnostik, stellt einen tinealltag entwickelt werden (1). Was zuallererst in
elementaren Grundpfeiler in der dermatologischen der universitären Lehre als Mikroskopierkurs mit
Diagnostik dar. Während viele Diagnosen allein kli- virtuellen Schnitten ohne Mikroskop für Studie-
nisch gestellt werden können, basieren jedoch rende der Medizin begann, hat inzwischen aufgrund
einige entweder auf der Kombination aus Klinik und des Fortschritts in der Scannertechnologie Systeme
morphologischem Bild oder sogar aus der Morpho- für die Alltagsdiagnostik hervorgebracht.
logie allein. Anders als in der Labormedizin ist die Der heute übliche Begriff der «digitalen Patholo-
Diagnostik in der Dermatopathologie umfassender, gie» bezeichnet die Digitalisierung der Glasobjekt-
da die Beurteilung der Morphologie und die Inter- träger mit den gefärbten Geweben mittels eines
pretation im nosologischen Gesamtkontext des Scanners, welche anschliessend im Dateiformat als
Patienten entscheidend sind. virtuelle Schnittpräparate zur Verfügung stehen
und auf Servern gespeichert werden können. Mit-
Der technische Fortschritt in den diagnostischen tels einer speziellen Software können diese Scans
Disziplinen hat in den vergangenen Jahren stetig dann aufgerufen und in einem Viewer wie unter
zugenommen, insbesondere bei den apparativen einem Mikroskop bei verschiedenen Vergrösserun-
Untersuchungsmethoden. In der Pathologie finden gen begutachtet und befundet werden (2). In ver-
sich die Automatisierungsprozesse im Wesentlichen schiedenen Studien konnte die Gleichwertigkeit
in der Probenverarbeitung und in der Färbung von der digitalen Befundung gegenüber der konventio-
Schnittpräparaten. Die morphologische Betrach- nellen Befundung am Mikroskop nachgewiesen
werden (3). Auch in der Dermatopathologie fand
sich eine Gleichwertigkeit in der Diagnostik für
ABSTRACT
melanozytäre und nicht melanozytäre Tumoren
The age of digital (dermato-) pathology is dawning
sowie für entzündliche Hauterkrankungen (4, 5). Die
The digitization of tissue sections has initiated a new era in pathological diagnostics. Digita- Effektivität erreicht bei entsprechender Übung das
lized tissue sections open up a new world of digital image analysis and artificial intelli-
Niveau der konventionellen Mikroskopie, das
gence in morphological diagnostics. These new methods will develop morphological dia-
gnostics in the direction of precision pathology in the future. heisst, in der gleichen Zeiteinheit können mit bei-
den Methoden gleich viele Fälle begutachtet wer-
Keywords: Digital Pathology, Digital image analysis, Artificial intelligence.
den (4). Die offizielle Anerkennung des Einsatzes
20 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021
Im Fokus: Dermatologische Tumoren
der ersten digitalen Pathologiesysteme im diag- lisieren, Rack / Schnitt bezeichnen, Scanprofil wäh-
nostischen Alltag erfolgte in Europa durch die len, Wechselzeiten zwischen den Schnitten und den
Europäische Union mittels der CE-IVD-Zertifizie- Racks) und 3) Schnittentnahme und Neubeschi-
rung bereits 2013 (1). In den Folgejahren kamen ckung. Durch diese vor- und nachgeschalteten
zahlreiche andere Systeme hinzu (6). Arbeitsprozesse kann sich die Gesamtscanzeit teil-
weise deutlich verlängern.
Änderungen im Workflow Im Labor selbst bedeutet die Umstellung auf einen
Die digitale Pathologie für die Routinediagnostik Workflow mit digitaler Pathologie, dass Barcode-
beinhaltet jedoch deutlich mehr als das alleinige kodierte Objektträger verwendet werden müssen,
Scannen von Objektträgern. Die Digitalisierung eine gute Schnittqualität und qualitativ gute Fär-
bedeutet auch eine Anpassung und gegebenenfalls bung vorliegt, und dass das Gewebe in der Mitte
eine Umstellung des Arbeitsflusses im Labor und der Objektträger zu liegen kommt, damit keine
bei der Befundung. Auch die Auswahl von geeigne- Gewebeanteile ausserhalb des Scanbereichs lie-
ten Scannern hinsichtlich der gewünschten Funktio- gen. Um lange Wege zu vermeiden, sollten die
nen und des Einsatzes stellt einen wichtigen Punkt Scanner für die zu digitalisierenden Schnitte im
dar. Gerade bei den Scannern ist es wichtig, die Labor an einem nahen, gut zugänglichen Ort loka-
richtige Anzahl und Qualität von Geräten zu finden, lisiert sein. Im Falle einer kompletten Digitalisierung
welche die anfallenden Mengen an Schnittpräpara- kann auf eine Sortierung der Schnitte zu den Fällen
ten in möglichst kurzer Zeit mit möglichst bester verzichtet werden, da die Zuordnung der Schnitte
Auflösung und möglichst kleinster Dateigrösse zu den Fällen über die Barcodes der jeweiligen
scannen. Neben der Geschwindigkeit und der Schnitte erfolgt. Dadurch werden Arbeitskapazitä-
Dateigrösse spielt vor allem die Gewebeerkennung ten freigesetzt, da der gesamte Sortierungsschritt
eine grosse Rolle. Abhängig von der Gewebequali- wegfällt.
tät, den Färbeprotokollen und der nachfolgenden Am Arztarbeitsplatz erfolgt die Befundung durch das
Intensität der Färbung der Gewebe kann es unter Aufrufen des Falls aus einer Arbeitsliste, welche für
Umständen zu Schwierigkeiten bei der Gewebeer- jeden befundenden Arzt entweder im Pathologie-
kennung beim Scanprozess kommen. Als Parade- Informationssystem oder in der Software der digitalen
beispiel kann Fettgewebe genannt werden, welches Pathologiesysteme vorliegt. Anhand dieser Liste ist
aufgrund seiner natürlichen Eigenschaften nach der der Fallstatus jederzeit ersichtlich, und die gescann-
Prozessierung nur wenig Farbe aufnehmen kann ten Schnitte sind unmittelbar nach dem Scanvorgang
und daher von manchen Scannern nur schwer als einsehbar. Damit erübrigen sich die Wege, den jewei-
Gewebe erkannt und unvollständig gescannt wird ligen Fall aus dem Labor zu den befundenden Ärzten
(Abb. 1). Eine genaue Einstellung des Gerätes und zu bringen. Durch die Zuordnung der Schnitte mittels
gegebenenfalls eine Anpassung der Färbe-/Schnei- Barkodierung sind Schnittverwechselungen ausge-
deprotokolle sind in diesen Fällen unumgänglich. schlossen, was in einer höheren Sicherheit für die
Die mittlere Scanzeit für Präparate von Hautbiop- Patienten resultiert. Für die Befundung selbst ist eine
sien liegt bei den derzeit erhältlichen Scannern bei ausreichend schnelle Datenverbindung zum Server
< 1 Minute. Hierbei sollte jedoch beachtet werden, notwendig, damit beim Bildaufbau sowie beim Wech-
dass die Gesamtscanzeit sich nicht allein auf den sel zwischen den verschiedenen Objektträgern keine
Scanvorgang bezieht; die Gesamtzeit umfasst: 1) Verzögerungen auftreten.
Objektträger in die Racks für den Scanner sortieren Die elektronische Befundung bietet alle Vorzüge
und Racks einsetzen, 2) Scanner starten (ggf. initia- des objektträgerfreien Arbeitens:
A B
Abbildung: Erkennung von Gewebe beim Scanprozess. A: Vollständig erkanntes und gescanntes Fettgewebe.
B: Unvollständig erkanntes und unvollständig gescanntes Fettgewebe.
SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 21Im Fokus: Dermatologische Tumoren
A B
Abbildung 2: Morphometrische Längenbestimmungen bei einem malignen Melanom. A: Einfache Bestimmung der
Abstände zu den Resektionsrändern und der Tumordicke. B: Zählung der Mitosen in einem 1-mm2-Standardareal.
Inset: markierte Mitose.
1) Die Schnitte sind zu allen Fällen vorhanden. den jeweiligen Parameter kalibriert und der Benut-
2) Vorbefunde können direkt eingesehen und mit dem zer definiert ausgewählte Bereiche, in denen dann
aktuellen Befund abgeglichen werden. nachfolgende Messalgorithmen ausgeführt wer-
3) Archivschnitte müssen nicht mehr herausgesucht den. Das einfachste Beispiel hierfür ist die Mes-
werden. sung von Flächen oder Abständen. In der Derma-
4) Schnittpräparate gehen nicht mehr verloren. topathologie ist dieses Tool besonders hilfreich
5) Schnittpräparate sind von überall aus einsehbar. bei der Bestimmung von Tumordicken, Invasions-
6) Eine digitale Bildanalyse ist möglich. tiefen und Abständen zu den Resektionsrändern.
Was konventionell mit Mikroskop, Filzschreiber
Digitale Bildanalyse (DIA) und Messokular (Lineal oder Grid) durchgeführt
Die DIA existiert schon seit den 1980er Jahren (7), wird, kann mittels digitaler Pathologie am Bild-
aber erst aufgrund der aufgekommenen Möglich- schirm einfach mit der Computermaus mit hoher
keiten der Digitalisierung von Schnittpräparaten Genauigkeit und Reproduzierbarkeit durchgeführt
hat das Interesse an der DIA im Bereich der Patho- werden (Abb. 2A). Durch die Festlegung von Stan-
logie in den letzten Jahrzehnten stetig zugenom- dardarealen können beispielsweise Mitosen in vor-
men. Dies ist auch auf zusätzliche Faktoren gegebenen Standardarealen einfach ausgezählt
zurückzuführen: die Entwicklung neuer Erken- werden, anstatt wie im Mikroskop mehrere High
nungstechniken, die zunehmende Verfügbarkeit Power Fields aufzusuchen (Abb. 2B). Auch die
von Rechenleistung, die Fortschritte in der digi- Bestimmung von Biomarkern wie etwa die Expres-
talen Bildgebung und die wachsende Bedeutung sion von Hormonrezeptoren, Her2/neu, PD-L1
von Biomarkern (8). oder Ki-67-Proliferationsraten (Abb. 3) ist am digi-
Die DIA verwendet digitale Bilder zur morphome- talen Schnittpräparat einfach, zeitsparend und mit
trischen Erfassung bestimmter Parameter wie zum einer höheren Reproduzierbarkeit gesegnet (8).
Beispiel Färbeintensitäten, quantitative Parameter Wie auch bei der Darstellung der virtuellen
oder Längenmasse. Hierfür wird das System auf Schnittpräparate müssen die Bildanalysepro-
Abbildung 3: Automatische Erkennung der Proliferationsrate mit dem Biomarker Ki-67. Der prozentuale Anteil der
gefärbten Zellkerne (braun) wird in der markierten Tumorfläche bestimmt.
22 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021Im Fokus: Dermatologische Tumoren
gramme validiert und für die Primärdiagnostik in Pixel zerlegt, die vom Deep Neuronal Network
zertifiziert sein. einzeln analysiert werden, ähnlich wie die Techno-
logie für Gesichtserkennungsanwendungen.
Künstliche Intelligenz (AI) Angesichts der Fähigkeit, komplexe Bildmerkmale
Der «heilige Gral» der digitalen Anwendungen ist zu extrahieren und Vorhersagen ohne menschliche
die Entwicklung von Algorithmen, die auf maschi- Intervention zu treffen, sind CNN ideal für den dia-
nellem Lernen basieren und Krankheiten diagnos- gnostischen Alltag (9).
tizieren, prognostizieren und sie von gutartigen Eine Hauptkategorie von AI-basierten «Effizienz»-
und nicht pathologischen Prozessen unterschei- Werkzeugen sind solche, die darauf ausgelegt
den können. Solche Anwendungen erfordern eine sind, Fälle histopathologisch vorzusortieren, bevor
umfangreiche Entwicklung, eine behördliche Auf- sie zur Befundung gelangen. Ein Beispiel hierfür
sicht und kulturelle Akzeptanz, bevor sie zum ist das Vorscreening von Geweben auf Bereiche,
Mainstream werden können. Eine graduelle Ein- die mit hoher Wahrscheinlichkeit einen bösartigen
führung für AI-Anwendungen in der digitalen Befund darstellen (Abb. 4). Die schnelle Lokalisie-
Pathologie ist daher eine sinnvolle Vorgehens- rung von «Hochrisiko»-Bereichen ermöglicht es,
weise. die Fälle zügig zu bearbeiten, und könnte sogar
AI nutzt Computeralgorithmen zur Ausführung die Gesamtgenauigkeit verbessern, da falsch
von Aufgaben mit menschenähnlicher Intelli- negative Fehlbefunde vermieden werden.
genz. Das maschinelle Lernen ist ein Teilbereich Entsprechende Produkte und Entwicklungen sind für
der AI, die es Computern ermöglicht, ohne expli- spezialisierte Gewebe (z. B. Prostata oder Mamma)
zite menschliche Programmierung zu lernen, bereits etabliert (10, 11). In der Dermatopathologie
Muster zu erkennen, Vorhersagen zu treffen und sind erste Entwicklungen für Basalzellkarzinome,
sich selbst zu korrigieren, wenn Fehler gemacht Plattenepithelkarzinome, Melanome und entzündli-
werden. Deep Learning ist ein Teilbereich des che Hauterkrankungen vorhanden. Mit einer Akku-
maschinellen Lernens, der von mehreren Schich- ranz von 99 bis 100% können noduläre Basalzellkar-
ten in einem neuronalen Netzwerk abhängt, zinome, dermale Naevi und seborrhoische Keratosen
einem Computeralgorithmus, der eine genaue mit Hilfe von CNN erkannt werden (12).
Erkennung von Bildern, Tönen und Sprache Ein ähnliches Vorscreening könnte auch in anderen
ermöglicht (9). Bereichen mit hohem Schnittaufkommen, wie zum
Diese Programme simulieren neuronale Verbin- Beispiel bei Lymphknotendissektionen zur Tumor-
dungen und sind in Schichten organisiert, die in suche zum Einsatz kommen. Andere Anwendungs-
der Lage sind, Datensätze zu klassifizieren, Korre- beispiele sind neben einer Tumorerkennung die
lationen zu entdecken und Erkenntnisse auf neue Ermittlung des Tumortyps und des Gradings sowie
Datensätze anzuwenden, um Entscheidungen zu der metrischen Parameter wie Eindringtiefen oder
treffen (9). Convolutional Neuronal Networks Abstände zu den Resektionsrändern.
(CNN) sind eine Art von neuronalen Netzen, die In jedem dieser Beispiele sind die Algorithmen
speziell auf visuelle Stimuli reagieren, was für die jedoch nicht «diagnostisch», das heisst, jeder mar-
Klassifizierung zweidimensionaler Bild vorteilhaft kierte Bereich muss durch einen Pathologen verifi-
ist. Wenn Bilder eingegeben werden, werden sie ziert werden.
A B
Abbildung 4: Automatische Erkennung von Tumorarealen durch Künstliche-Intelligenz-Algorithmen. A: HE-Schnitt
eines Plattenepithelkarzinoms der Haut. B: Rot markierte Bereiche von möglichen Tumorarealen.
SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 23Im Fokus: Dermatologische Tumoren
Da der Bedarf an personalisierter Krebsbehandlung
Merkpunkte zunimmt, besteht ein dringender Bedarf an einer
genaueren Biomarkerbewertung und einer quanti-
■ Bereits heute stehen CE-IVD-zertifizierte digitale Pathologiesysteme für die histo-
tativeren histopathologischen Diagnostik, um The-
pathologische Routinediagnostik zur Verfügung.
rapieentscheidungen zu unterstützen und zu ver-
■ Für die Einführung eines digitalen Pathologiesystems sind Anpassungen der
IT-Infrasturktur und der Arbeitsprozesse notwendig. bessern. Die diagnostische Pathologie muss mit
■ Die Digitalisierung der histologischen Schnittpräparate ermöglicht eine digitale Bild- neuen Methoden und Instrumenten ausgestattet
analyse von Biomarkern oder morphometrischen Parametern. werden, um die erforderliche diagnostische Sensi-
■ Algorithmen künstlicher Intelligenz helfen die Genauigkeit in der Diagnostik zu ver- tivität und Spezifität zu erreichen, und es scheint nun
bessern und ermöglichen neue effiziente Bildanalysen. sicher, dass die AI der nächste Schritt in Richtung
Präzisionspathologie ist (14).
Von ganz besonderem Interesse ist die Möglich-
Prof. Dr. Rainer Grobholz
keit, an routinegefärbten Gewebeschnitten Infor- Medizinische Fakultät der Universität Zürich
mationen zu erkennen, welche die Prognose vor- Institut für Pathologie
Kantonsspital Aarau
hersagen. Bislang ist die Bestimmung der Tellstrasse 25
5001 Aarau
Prognose eine integrative Aussage, bei der ver- E-Mail: rainer.grobholz@ksa.ch
schiedene Parameter wie etwa Tumortyp, Tumor-
Interessenkonflikte: keine
ausbreitung, biologische Marker, klinische Kons-
Danksagung: Mein besonderer Dank geht an Yufei Zhou und Prof. Dr. Andrew
tellation und therapeutisches Ansprechen Janowczyk für die Bereitstellung der Abb. 4. Alle anderen Abbildungen: Grobholz.
berücksichtigt werden. Mit Hilfe von Deep-Lear-
Referenzen
ning-Modellen konnte in einer Studie mit zirka 100 1. Allen TC: Digital pathology and federalism. Arch Pathol Lab Med.
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161.
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dest teilweise entschärft werden wird (15). Um das
Risiko von nicht reproduzierbaren laborspezifischen
AI-Methoden zu vermeiden, ist vor der klinischen
Einführung eine CE-IVD-Zertifizierung unbedingt
notwendig.
24 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021Sie können auch lesen
