Erhöhte Leberwerte - Was tun? - Wien, 24. Jänner 2019 Michael Gschwantler - Labors.at
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Erhöhte Leberwerte –
Was tun?
Wien, 24. Jänner 2019
Michael Gschwantler
Erhöhte Leberwerte – großes Spektrum • Zufallsbefund bei Routineuntersuchung oder akutes Krankheitsbild • nicht jeder mit erhöhten Leberwerten ist leberkrank • ABER: • unerkannte behandelbare Lebererkrankungen können zu Zirrhose und HCC führen • Akute Lebererkrankungen können tödlich sein!!! • Daher erhöhte Leberwerte immer weiter abklären • Einfacher Algorithmus sinnvoll Das Bildelement mit der Beziehungs-ID rId4 wurde in der Datei nicht gefunden. • Nie vergessen: „Was häufig ist, ist häufig!“
Chronische Hepatopathien • Fettleber • Viral • Hereditär • Autoimmun • Medikamentös • Vaskulär • „Kryptogen“
Erhöhte Leberwerte – was tun?
• ANAMNESE
• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG
• LABOR
• BILDGEBUNG
Erhöhte Leberwerte – was tun?
• ANAMNESE
• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG
• LABOR
• BILDGEBUNG
Anamnese – der wichtigste Schritt • Symptome: Ikterus, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Juckreiz, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit, Veränderungen von Stuhl und Urin, Abgeschlagenheit • Medikamente, chemische Substanzen, pflanzliche Heilmittel (chinesische Kräuter aus Internet), Anabolika, „Proteinshakes“ (insbes. bei jungen Männern)– zeitl. Zusammenhang mit erhöhten LFPs? • Bluttransfusionen, intravenöser Drogenabusus, Tätowierungen, sexuelle Aktivität, Reiseanamnese, Kontakt mit ikterischen Personen, Konsum von kontaminierten Lebensmittel • Alkoholkonsum, Überernährung, übermäßiger Konsum von Softdrinks (Fructose!!)
Erhöhte Leberwerte – was tun?
• ANAMNESE
• KLINISCHE
UNTERSUCHUNG
• LABOR
• BILDGEBUNG
Fall 1 • Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination: • GOT: 89 U/l (0-31) • GPT: 50 U/l (0-34) • GGT: 876 U/l (0-42) • AP: 107 U/l (35-104) • Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1) • PTZ: 100% (70-125) • Cholinesterase: 6700 U/l (4300-12900) • Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 1 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis C B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Alkoholische Hepatopathie D) Hereditäre Hämochromatose E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:
• GOT (AST) De Ritis Quotient = GOT/GPT
• GPT (ALT) >1: spricht für alkoholischen
Leberschaden
• LDH
Cave:
Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!S F U M E D
De-Ritis Quotient (GOT/GPT) • GPT: im Zytoplasma • GOT: in Mitochondrien und Zytoplasma • GOT/GPT < 1 z.B. bei meisten Virushepatitiden • GOT/GPT > 1 spricht für ausgeprägte Mitochondrienschädigung DD: - alkoholischer Leberschaden (Transaminasen meist gering oder mäßig erhöht) - sehr schwerer Leberschaden (durch welche Ätiologie auch immer, Transaminasen massiv erhöht)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:
• GOT (AST) De Ritis Quotient = GOT/GPT
• GPT (ALT) >1: spricht für alkoholischen
Leberschaden
• LDH
Cholestase-Parameter:
• Alkalische Phosphatase
• Gamma-GT
• Konjugiertes (direktes) Bilirubin
Cave:
Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!Ursachen der Cholestase (GGT, AP)
Blande Cholestase Cholestatische Hepatitis
ALT < AP
Hormone, Med.
Schwangersch. Med.
Genetisch Nekrose Alkohol
Apoptose Viral
Hepatozellulär
Ductulär (kl. Gänge) Nekrose
Apoptose Ductopenie (VBDS) PBC
Mechanische Obstruktion PSC
Ductal (gr. Gänge) • Intraluminale Obstruktion
• Extraluminale Kompression
Trauner et al., J Clin Gastro 2005; 39: S111Differentialdiagnose der Cholestase Extrahepatische Cholestase: • Choledocholithiasis • Pankreaskarzinom, Choledochuskarzinom • Papillensklerose, entzündliche oder postoperative Strikturen • Chronische Pankreatitis, andere RF des Pankreas Intrahepatische Cholestase: • Hepatozelluläre Erkrankungen (Alkohol, Viren etc.) • Vaskuläre Erkrankungen (Budd-Chiari-Syndrom etc.) • PBC, PSC, IgG4-assoziierte Cholangitis • Alagille-Syndrom, M. Byler und andere Syndrome • Genetischer Mangel an Transportproteinen (z.B. Dubin- Johnson Syndrom)
„Leberwerte“
Nekrose-Parameter:
• GOT (AST) De Ritis Quotient = GOT/GPT
• GPT (ALT) >1: spricht für alkoholischen
• LDH Leberschaden
Cholestase-Parameter:
• Alkalische Phosphatase
• Gamma-GT
• Konjugiertes (direktes) Bilirubin
Synthese-Parameter:
• Albumin
• Cholinesterase Cave:
• Gerinnung (PTZ, NT, INR….) Keiner der genannten Parameter ist
spezifisch für Lebererkrankung!Fall 1 • Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination: • GOT: 89 U/l (0-31) • GPT: 50 U/l (0-34) • GGT: 876 U/l (0-42) • AP: 107 U/l (35-104) • Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1) • PTZ: 100% (70-125) • Cholinesterase: 6700 U/l (4300-12900) • Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 1 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis C B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Alkoholische Hepatopathie D) Hereditäre Hämochromatose E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 1 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis C B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Alkoholische Hepatopathie D) Hereditäre Hämochromatose E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 2 • 20-jährige Frau (45 kg, 162cm) mit anamnestischem i.v.-Drogenkonsum kommt zur „Gesundenuntersuchung“ in Ihre Ordination: • GOT: 42 U/l (0-45) • GPT: 44 U/l (0-45) • GGT: 41 U/l (0-42) • AP: 95 U/l (35-104) • Bilirubin: 0,5 mg/dl (0-1) • PTZ: 100% (70-125) • Cholinesterase: 9700 U/l (4300-12900) • Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)
Fall 2 Was denken Sie über den Laborbefund? A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen. B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung. C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
Fall 2 Was denken Sie über den Laborbefund? A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen. B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung. C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.
Fall 3
Eine 53-jährige Frau kommt wegen erhöhter Leberwerte in ihre Ordination:
Routinelabor:
• Bilirubin: 0,9 mg/dl (0,0-1,0 mg/dl)
• GOT: 37 U/l (0-35 U/l)
• GPT: 55 U/l (0-35 U/l)
• Gamma-GT: 237 U/l (0-40 U/l)
• Alkalische Phosphatase: 563 U/l (35-104 U/l)
• Albumin: 42,2 g/l (40,2-47,6 g/l)
• Cholinesterase: 9474 U/l (7000-19000 U/l)
• PTZ: 73% (70-125%)
• Nierenwerte (Kreatinin, BUN): normal
• Elektrolyte (Na, K, Ca): normal
• KBB: normal
• T3, T4, TSH: normal
• Serumelektrophorese: geringe Erhöhung der γ-Globuline: 14,2 g/l (8,0-
13,5 g/l)Fall 3 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis B B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) IgG4-assoziierte Cholangitis D) PBC (primär biliäre Cholangitis) E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 3 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis B B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) IgG4-assoziierte Cholangitis D) PBC (primär biliäre Cholangitis) E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)
Fall 4 • Ein 57-jähriger Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination: • GOT: 40 U/l (0-31) • GPT: 32 U/l (0-34) • GGT: 43 U/l (0-42) • AP: 100 U/l (35-104) • Bilirubin: 4,4 mg/dl (0-1) • PTZ: 32% (70-125) • Cholinesterase: 1734 U/l (4300-12900) • Albumin: 30,5 g/l (40,2-47,6)
Fall 4 Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen? A) Leberzirrhose mit eingeschränkter Syntheseleistung B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Morbus Wilson D) Akute Virushepatitis E) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend
Fall 4 Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen? A) Leberzirrhose mit eingeschränkter Syntheseleistung B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Morbus Wilson D) Akute Virushepatitis E) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend
Fall 5 • Ein 23-jährige Mann kommt wegen „erhöhter Leberwerte“ in Ihre Ordination: • GOT: 21 U/l (0-31) • GPT: 24 U/l (0-34) • GGT: 15 U/l (0-42) • AP: 79 U/l (35-104) • Bilirubin: 3,4 mg/dl (0-1) • PTZ: 95% (70-125) • Cholinesterase: 9734 U/l (4300-12900) • Albumin: 45,5 g/l (40,2-47,6)
Fall 5 Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? A) Autoimmunhepatitis B) Morbus Meulengracht C) Dekompensierte Leberzirrhose D) Primär biliäre Cholangitis E) Akute Hämolyse
Fall 5 Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? A) Autoimmunhepatitis B) Morbus Meulengracht C) Dekompensierte Leberzirrhose D) Primär biliäre Cholangitis E) Akute Hämolyse
Differentialdiagnose des Ikterus Prähepatischer Ikterus • Durch Hämolyse Hepatischer Ikterus • Durch eine Erkrankung des Leberparenchyms (z.B. Alkoholabusus oder Virushepatitis) Posthepatischer Ikterus • Durch Kompression des Ductus choledochus (z.B. durch ein Pankreaskopfkarzinom oder Choledocholithiasis)
Autoimmune Lebererkrankungen • Autoimmunhepatitis • Primär biliäre Cholangitis • Primär sklerosierende Cholangitis • Overlap Syndrom • Autoimmuncholangitis
Periportale Felder
Zwischen den
Lerberläppchen erscheinen
am Schnittpräparat
sogenannte periportale
Felder
Periportales Feld
Jedes dieser Felder
beinhaltet mindestens
einen Ast der A. hepatica, Schnittbild der menschlichen Leber
der V. portae und einen
Gallengang
Schema der
Leberläppchen
Dieses Dreigespann wird
mit
„Glissonsche Trias“ periportalen
genannt FeldernAutoimmune Lebererkrankungen • Autoimmunhepatitis • Primär biliäre Cholangitis • Primär sklerosierende Cholangitis • Overlap Syndrom • Autoimmuncholangitis
Überblick über Autoimmunhepatitis (AIH) Chronisch-entzündliche Leber-Erkrankung Kann – beginnend mit Episoden einer akuter Hepatitis – zu Leberzirrhose, HCC, Lebertransplantation und Tod führen Prävalenz (variiert): Bis zu 24 Fälle pro 100.000 Einwohner in Europa mit zunehmender Inzidenz, sowohl bei Männern, als auch Frauen AIH kann in der gesamten Bevölkerung und bei allen Altersgruppen auftreten Frauen > Männer (4:1)
Autoimmunhepatitis
Klassifikation
• Typ I: ANA (anti-nuclear antibodies)
und/oder
ASMA (anti-smooth muscle cell antibodies)
• Typ II: LKM (liver kidney microsomes)
LC (liver cytosol)
• Typ III: SLA (soluble liver antigen)Vereinfachte Diagnosekriterien
Parameter Diskriminator Score
ANA oder SMA+ ≥ 1:40 +1*
ANA oder SMA+ ≥ 1:80 +2*
Oder LKM+ ≥ 1:40 +2*
Oder SLA/LP+ Jeglicher Titer +2*
IgG oder Oberer Grenzwert des Normbereichs +1
γ-Globulin-Level > 1,1x des oberen Grenzwertes +2
Leber-Histologie Passend zu einer AIH +1
(Hepatitis-Evidenz AIH-typisch +2
notwendig) Atypisch +0
Nein 0
Fehlen einer viralen Hepatitis
Ja +2
Definitive Autoimmun-Hepatitis: ≥ 7
Wahrscheinliche Autoimmun-Hepatitis: ≥ 6
*Zusätzliche Punkte für alle Autoantikörper (Maximum zwei Punkte).
Typische Leberhistologie bei Autoimmun-Hepatitis = jedes der folgenden Merkmale muss vorhanden sein: Interface-Hepatitis,
lymphozytische/lymphoplasmazytische Infiltration der Portalfelder und Ausweitung in die Leberlappen, Emperipolesen
(aktive Penetration einer Zelle in oder durch eine größere Zelle hindurch) und Ausbildung einer hepatischen Rosette.
Leberhistologie mit Autoimmun-Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischer Infiltration ohne sämtliche typische Merkmale.
Atypisch = Anzeichen einer anderen Diagnose, wie beispielsweise Steato-Hepatitis.
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, J Hepatol 2015;63:971-1004.Primär Biliäre Cholangitis (PBC) • Definition: Chronische, destruierende Entzündung der kleinen Gallengänge, die zur Leberzirrhose führen kann • Diagnostik erhöhte Cholestaseparameter AMA (antimitochondriale Antikörper), M2 Leberbiopsie
Klinische Symptome
Pruritus
Fatigue
Hypercholesterinämie
Reduktion Knochendichte
Weitere Autoimmunerkrankungen
PBC kann von asymptomatisch mit langsamer Progression bis hin zu symptomatisch
mit rascher Progression sehr stark variieren.PBC im Überblick PBC ist eine seltene, autoimmun vermittelte, cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Prävalenz: 6,7 – 402/1 Mio. Einwohner
Überblick PSC PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge Prävalenz (variiert): Bis zu 16 auf 100.000 Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Manifestationsalter: 30 – 40 Jahre Assoziation mit CED: 60 – 80% Männer : Frauen = 7 : 3
Serum-Antikörper bei PSC
Antikörper (AK) Prävalenz (%)
Anti-neutrophile zytoplasmische AK 50 – 80
Anti-nukleäre AK (ANA) 7 – 77
Glatte Muskulatur-AK (ASMA) 13 – 20
Antikörper gegen Endothelzellen (AECA) 35
Anti-Cardiolipin-AK 4 – 66
Thyroperoxidase 7 – 16
Thyroglobulin 4
Rheuma-Faktor 15
Chapman R et al. Hepatology 2010;51:660-678Overlap-Syndrom
I 2–19% der PBC-Patienten
PBC und
I II 7–14% der PSC-Patienten
AIH zeigen Merkmale eines AIH Overlaps.
II
Diese Merkmale beinhalten Symptome,
PSC klinische Symptome, biochemische Tests,
eine Vielzahl von immunologischen
Parametern und die HistologieAutoimmune Lebererkrankungen • Autoimmunhepatitis • Primär biliäre Cholangitis • Primär sklerosierende Cholangitis • Overlap Syndrom • Autoimmuncholangitis
IgG4-assoziierte systemische Erkrankung • Autoimmunpankreatitis • IgG4-assoziierte Cholangitis • Cholecystitis • Gastritis, Ulcus ventriculi • Papillitis • IgG4-Hepatopathie • Tubulointerstitielle Nephritis • Retroperitoneale Fibrose • Sicca-Syndrom • Lymphadenopathie • anderes
Genetische Lebererkrankungen
– Hämochromatose:
• häufige genet. Erkrankung (0,5% der Bevölkerung
homozygot Cys282Tyr) Transferrinsättigung > 45%
Ferritin Genetik, ev. Leberbiopsie (bei
Homozygoten nicht notwendig)
– M. Wilson:
• Coeruloplasmin ↓, Harn-Cu ↑↑
• KFR, ev. Neurolog. Symptomatik
• Häufigste Mutation His1069GluAbklärung bei Hyperferritinämie
50
Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505-515Volkskrankheit Nr. 1: Fettleber
Häufigste Lebererkrankung der westlichen
Welt
Prävalenz ca 20-40%, bei MS bis 75%
Erhöhtes Risiko für extrahepatische
Erkrankungen (DM II,CVD, Malignome)
Einzige Lebererkrankung mit steigender Ind.
LTXNAFLD – wichtige Ursachen Hauptursachen: • Adipositas • Diabetes mellitus • Hyperlipidämie • NAFLD wird die wahrscheinlich wichtigste Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts
NAFLD – Krankheitsspektrum
HCC
Zirrhose
7-25%
NASH
Fettleber (NAFL)Alkoholische Fettleber versus
nicht-alkoholische Fettleber
Progression und Prognose
90-95% 75-100%
Alk.Steatose NAFLD
10-35% 5-20%
8-20% ASH 1-3% NASH
20-40% 7-25%
Leberzirrhose Leberzirrhose
eher „maligner“ Verlauf eher „benigner“ Verlauf
Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056
Mateoni et al. Gastroenterology 1994;116:1413
Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202
Adams et al. Gastroenterology 2005;129:113Abgrenzung zwischen alkoholischer und nicht-
alkoholischer Fettleber
NAFL BAFL AFL
NASH BASH ASH
40-60g/dVirushepatitiden - Erreger
• „Klassische“ Hepatitisviren:
- Hepatitis A Virus (HAV)
- Hepatitis B Virus (HBV)
- Hepatitis C Virus (HCV)
- Hepatitis D Virus (HDV)
- Hepatitis E Virus (HEV)
- (Hepatitis G Virus)
• Erreger systemischer Virusinfektionen, die auch die Leber betreffen
können:
- Zytomegalievirus
- EBV
- Herpes simplex
- (Coxsackie A und B, Echoviren, Adenoviren, Rötelnvirus, Masernvirus)
• „Exotische“ Hepatitisviren:
- Gelbfiebervirus, Lassavirus, Arenaviren, Marburgvirus, Ebolavirus, Rift-
Valley Virus und andere BunyavirenVirushepatitis Diagnostik Das Hepatitis-ABC HAV Anti-HAV IgM (Stuhl-PCR?) HBV Anti-HBc HBsAg, Anti-HBs, HBeAg HCV Anti-HCV HCV-RNA HDV Anti-HDV nur bei HBsAg Trägern HEV Anti-HEV IgM (Stuhl-PCR?)
Hepatitis B Virus – Aufbau, Antigene und Antikörper
Antigene:
HBs-Ag
HBe-Ag
Antikörper:
HBs-Ak
HBe-Ak
HBc-Ak
(HBc-IgM-Ak)
(HBc-IgG-Ak)
HBV-DNASpontanverlauf der chronischen HBV-Infektion
HBV wild-type
Virusreplikation
Immunologische KontrolleSpontanverlauf der chronischen HBV-Infektion
HBV wild-type
HBeAg-pos chronische Infektion
(früher: Immuntolerante Phase) Transaminasen normal,
HBV DNA > 2.000 U/ml keine relevante chron. Hepatitis
Virusreplikation
HBsAg +, HBeAg +
Immunologische Kontrolle
HBeAg-pos/neg chronische Hepatitis B Immunaktive Phase
HBV DNA > 2.000 U/ml Transaminasen erhöht
HBsAg +, HBeAg +/- Gefahr: Progression zu Zirrhose
Transaminasen deutlich erhöht und HCC
~10%/Jahr
HBeAg-neg chronische Infektion Transaminasen weitgehend normal,
(früher: inaktiver Carrierstatus) geringe entzündliche Aktivität,
HBV DNA < 2.000 U/ml Gefahr: Reaktivierung bei
HBsAg +, HBeAg - Immunsuppression
~2%/Jahr
HBsAg-neg Phase
(früher: Immunität) „Heilung“
HBV DNA neg (< 2.000 U/ml) Cave: Virus nicht vollständig
HBsAg -, HBeAg - eliminiertTake Home Messages
KRANK – NICHT KRANK?
AKUT – CHRONISCH?
HEPATITISCH – CHOLESTATISCH?
HÄUFIG – SELTEN?
• Anamnese und klinische Untersuchung haben einen hohen
Stellenwert
• Mit wenigen Parametern kann man schon viele Erkrankungen
diagnostizieren/ausschließen
• Nicht jede Erhöhung von Leberwerten ist eine Lebererkrankung,
dennoch sollte sie immer abgeklärt werden!!!!Acknowledgement: • Univ.-Prof. Dr. Petra Munda • Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer • Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner
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