Medikamentös-toxische Hepatopathien - Dr. med. Carl M. Oneta Schaffhauserstrasse 7 8400 Winterthur - Dr. Carl Oneta

Medikamentös-toxische
   Hepatopathien
        Dr. med. Carl M. Oneta
         Schaffhauserstrasse 7
           8400 Winterthur

 Aerztefortbildung im Dezember 2005 in Horgen

Definition „Medikamenten-induzierte
           Hepatotoxizität“
• Durch Fremdstoffe verursachte funtionelle
  und strukturelle Veränderungen der Leber:
  –   Alkohol
  –   Medikamente
  –   Anorganische und organische Chemikalien
  –   Schadstoffe in Lebensmitteln
• Imitation nahezu jeder akuten und
  chronischen Leberkrankheit

Epidemiologie
• Inzidenz bei Patienten ausserhalb Spital: 14/100’000 (0.014%)
  (Sgro 2002)
   – V.a. NSAR, Antibiotika, Antiepileptika, Statine, Tuberkulostatika, pflanzl. Subst.
• Inzidenz bei Spitalpatienten einer Medizinischen Klinik
  (USZ): 1/100 (1.000%) (Meier 2005)
   – V.a. Oncologica, Tuberkulostatika, Antibiotika, Heparine
• Circa 10% aller Fälle von Hepatitis bei Erwachsenen sind
  medikamentös bedingt
• 75% sind Frauen
• ~50% aller akuten Leberversagen in USA (meist Paracetamol,
  aber 10% durch idiosynkratische Hepatotoxizität, u.a. durch
  pflanzliche Produkte)

Leber im Stoffwechsel von
           Fremdstoffen

• Leber wird häufiger als andere Organe
  durch Fremdstoffe geschädigt:
  – Aufgrund von Lokalisation (hohe Konzentra-
    tionen im Pfortaderblut)
  – Aufgrund der metabolischen Funktion
    (Biotransformation)

Hepatische Biotransformation
• Ziel: Umwandlung von lipophilen in hydrophile
  Substanzen, die rasch über die Nieren oder Galle
  eliminiert werden können
• 2 Reaktionsschritte:
   – Phase I: Einführung reaktiver Gruppen in das Molekül
     (Oxidation durch das Zytochrom P450 Enzymsystem
     im mikrosomalen System)
   – Phase II: Konjugation des Fremdstoffs über eingefügte
     reaktive Gruppe mit einer im Stoffwechsel
     bereitgestellten Substanz, z.B. Glukuronsäure
     (Glukuronidierung)

Klinik
• wie bei viraler Hepatitis mit Malaise und
  Ikterus
• TA↑ (Zytolyse), AP/Bili↑ (Cholestase) oder
  Mischbild (cholestatische Hepatitis)
• meist keine allergischen Zeichen
• ev. akutes Leberversagen nach > 1 Woche
• Tod

Art der Reaktionen
1. Toxische Leberschädigung
2. Idiosynkratische Leberschädigung
     • Immunoallergische Reaktion
     • Metabolische Abnormiäten
3. Gallengangsschädigung
     • „vanishing bile duct syndrome“

Kriterien der Unterscheidung von toxischer
 versus idiosynkratischer Leberschädigung
Kriterum               Toxische Leber-   Idiosynkratische
                         schädigung      Leberschädigung

Vorhersehbar                 ja                nein
Dosisabhängig                ja                nein
Im Tierexp. reprodu-         ja                nein
zierbar
Andere Organschäden     kommen vor          sehr selten
(z.B. Niere)
                                          Gerok & Blum, 1995

Idiosynkratische Medikamenten-
Reaktionen und betroffene Zellen

                                   NEJM
                                   2003

Paracetamol-induzierte Toxizität                       ↑ Hohe Paracetamol-
                                                       Dosis, Fasten, Alkohol
                        Paracetamol                    oder Isoniazid
 Glucuronidierung                            CYP 2E1
 Sulfation                                   CYP1A4
                       ↓ Hohe Paracetamol-
                       Dosis, Fasten

   Glucuronide und                             Tox. Metabolit
  Sulfat Metaboliten                             (NAPQI)

                            Glutathione                 Glutathione
                                                        Defizienz

                       Mercaptursäure-                                 ↑ Fasten
                                                                        Alkohol
                        und Zystein-            Zellnekrose
                         Konjugate

Effekte gesteigerter oder kumulativer
     Dosen von Medikamenten

                                NEJM 2003

Mechanismen der Leberschädigung
A) Kovalente Bin-             B) Beeinträchtigung
dung an intrazell.            der Funktion von
Proteine ⇒ Ionen-             Trsp-Proteinen an
gradiente⇓, ATP ⇓,            GG-Membranen
Zerstörung des Aktin          (MRP3)
⇒ Anschwellen und             ⇒ Cholestase
Ruptur der HC

F) Schädigung der
Mitochondrien ⇒
                              C/D) Addukt-Bildung
oxidativer Stress
                              mit Enzymen ⇒
⇒ Verfettung
                              immunologische
                              Reaktion
E) Direkte toxische           ⇒ T-Zell-Aktivierung
Wirung über Zyto-             (Neoantigene)
kine (TNFα)
⇒ Apoptose

                                NEJM 2003

Histologische Varianten von Medi-
 kamenten-induzierten Leberschäden
Normale Leber              Ballonierte
                           Degeneration
                           der HC
                           (Troglitazone)

Schwerst                   „vanishing bile
geschädigter               duct syndrome“
Gallengang mit             (Bactrim)
Lymph/Eosin

Schwere LZ-                Feine
Nekrose                    Fetteinlagerung
(Paracetamol)              in HC
                           (Didanosin)

Frau S.V. 1952

                 Engel &
                 Oneta,
                  2005

Mit Hepatotoxizität assoziierte
       pflanzliche Substanzen
•   Atractylis gummifera           •   Kava
•   Callilepsis laureola           •   Ma Huang
•   Impila                         •   Margosa oil
•   Camphor                        •   Oil of cloves
•   Cascara sagrada
                                   •   Pennyroyal oil
•   Chaparral
                                   •   Pyrrolizidine alkaloids
•   Chines. Kräuter-Kombin.
                                   •   Sassafras
•   Greater Celandine
•   Germander                      •   Saw palmetto
•   Green tea (Camelia sinensis)   •   Shou-wu-pian
•   Isabgol                        •   Valerian
•   Jin bu Huan

10 Cases of Severe Hepatotoxicity
 Associated with Dietary Supplements from
            Herbalife® Products
Engel A.6, Schoepfer A.1, Fattinger K.2, Marbet U.3, Criblez D.4,
                   Reichen J.5, Oneta CM.6

                1Dept. of Gastroenterology, University Hospital of Bern;
      2Div. of Clinical Pharmacology and Toxicology, University Hosp. of Zürich;
                      3Dept. of Medicine, Altdorf Medical Center;
                     4Dept. of Gastroenterology, Hospital of Luzern;
                  5Dept. of Clinical Pharmacology, University of Bern;
        6Dept. of Medicine, Zimmerberg Medical Center, Horgen, Switzerland.

                            AGA 2006, Los Angeles, USA

Diagnose
• Sorgfältige Medikamenten-Anamnese inkl.
  pflanzliche Substanzen, Alternativpräparate
• Ausschluss anderer Lebererkrankungen (virale
  Hepatitis, Alkoholabusus etc.)
• Zeitlicher Zusammenhang
• Verlauf nach Absetzen der Substanz
• Reexposition

Therapie
• Absetzen der verdächtigten Substanz
• Bei schweren allergischen Reaktionen: Steroide (nicht
  gesichert)
• UDCA bei cholestatischem Leberschaden (nicht gesichert)
• Antidote: keine vorhanden ausser N-Acetylcystein bei
  Paracetamol-Vergiftung
• Lebertransplantation, wenn
   – Koagulopathie (INR >1,5)
   – Encephalopathie

Warum werden schwere Leberschäden erst nach
 Marktzulassung von Medikamenten bekannt?
• Um 1 Fall mit sign. Leberschädigung zu entdecken (95% CI),
  muss die Zahl der untersuchten Patienten ~ 3x so hoch sein wie
  die Inzidenz der Nebenwirkung
• ⇒ bei ~3000 Patienten/Phase-3-Studie und Inzidenz von
  idiosynkratischen Reaktionen (IR) von < 1:10‘000 exponierten
  Patienten ⇒ Untersuchung von ~30‘000 Patienten notwendig
• ⇒ viele Studien werden beendet, ohne dass eine IR entdeckt
  wird
• Rückzug eines Medikamentes nur, wenn vor Vermarktung
  Leberwerte > 8x ULN oder ev., wenn ein Ikterus beobachtet
  wird (10% davon entwickeln akutes Leberversagen

Warum werden schwere Leberschäden erst nach
 Marktzulassung von Medikamenten bekannt?

• Nach Lizenzierung:
   – Behandlung einer viel grösseren Anzahl von Patienten
   – Behandlung weniger selektierter Patienten mit häufigen
     Begleitkrankheiten und dadurch erhöhtem Risiko für
     Nebenwirkungen (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz,
     HIV-Infektion (AIDS), Schwangere, alte Patienten,
     Kinder)
   – Nebenwirkungen sollten gemeldet werden (freiwillig)
     ⇒ < 10% der NW werden gemeldet!

Take Home Messages
• Medikamenten-induzierte Hepatotoxizität ist häufig
• monatlich Leberwerte kontrollieren (6 Monate) bei
  bekannten hepatotox. Substanzen (z.B. Isoniazid,
  Diclophenac, Statine)
• Unklare Leberwerterhöhung: subtile Medikamenten-
  Anamnese inkl. pflanzliche Heilmittel
• Cave, wenn TA > 3x ULN and Bili > 2x ULN
• Wenn Ikterus ⇒ 10% (?) akutes Leberversagen ⇒
  sofortiges Absetzen