Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems 2021
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Year: 2022
Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems 2021
Weller, Michael ; Knobbe-Thomsen, Christiane B ; Le Rhun, Emilie ; Reifenberger, Guido
Abstract: Hintergrund Die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebene Klassifikation
der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) wurde 2016 überarbeitet, um molekulare Biomarker
aufzunehmen, die für die Diagnosestellung und klinische Entscheidungsfindung wichtig sind. Danach
verfeinerte ein internationales Konsortium die ZNS-Tumor-Klassifikation durch einige Empfehlungen,
die aktuell in die neue WHO-Klassifikation 2021 eingeflossen sind. Fragestellung Welche Neuerungen
in der WHO-Klassifikation 2021 haben direkte Auswirkungen auf die Diagnostik und Behandlung von
erwachsenen Patienten mit diffusen Gliomen? Material und Methoden Die diagnostischen Kriterien der
WHO-Klassifikation 2021 für diffuse Gliome wurden bezüglich dieser Fragestellung untersucht. Ergeb-
nisse Mutationen in den Isocitratdehydrogenase(IDH)-Genen 1 oder 2 spielen eine entscheidende Rolle
bei der Klassifikation von Gliomen. Unter den IDH-mutierten Gliomen identifiziert der Verlust der nuk-
leären ATRX-Expression IDH-mutierte Astrozytome, während der Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion
für Oligodendrogliome diagnostisch ist. Die Nomenklatur für das IDH-mutierte Glioblastom wurde in
Astrozytom, IDH-mutiert, ZNS-WHO-Grad 4 geändert. Die homozygote Deletion des CDKN2A/B-
Genlocus ist ein molekularer Marker für diese Tumoren. Die Bezeichnungen „anaplastisches Astrozytom“
bzw. „anaplastisches Oligodendrogliom“ für IDH-mutierte Gliome des ZNS-WHO-Grads 3 entfallen.
Diffuse astrozytäre Gliome ohne IDH-Mutation, die eine Mutation im Promotor des Telomerase-Reverse-
Transkriptase(TERT)-Gens, eine Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorgens (EGFR),
einen kombinierten Gewinn von Chromosom 7 und Verlust von Chromosom 10 (+7/−10) oder mehrere
dieser Veränderungen aufweisen, werden jetzt als Glioblastom, IDH-Wildtyp, ZNS-WHO-Grad 4 klassi-
fiziert, auch wenn histologisch weder pathologische Gefäßproliferate noch Nekrosen nachweisbar sind. Zu-
dem wurden neue Gliome vom pädiatrischen Typ eingeführt, die vornehmlich bei Kindern, Jugendlichen
und jungen Erwachsenen auftreten und von den o. g. häufigen Gliomen vom adulten Typ differen-
ziert werden. Diskussion Die WHO-Klassifikation 2021 hat neben neuen Tumortypen auch grundlegende
Veränderungen auf dem Boden neuer molekularpathologischer Erkenntnisse berücksichtigt, welche die di-
agnostische Präzision erhöhen und die klinische Versorgung durch modifizierte Behandlungsempfehlungen
verbessern. Die neue Klassifikation hat zudem große Auswirkungen auf das Design zukünftiger klinischer
Studien in der Neuroonkologie. = Background The World Health Organization (WHO) classification
of tumors of the central nervous system (CNS) was revised in 2016 to incorporate molecular biomark-
ers of importance for tumor diagnostics and clinical decision making. Thereafter, the cIMPACT-NOW
consortium published a series of recommendations for the future classification of CNS tumors that have
subsequently been incorporated into the new WHO classification 2021. Objectives Which changes in
the WHO classification 2021 directly affect the diagnosis and treatment of adult patients with diffuse
gliomas? Materials and methods The criteria of the WHO classification 2021 for diffuse gliomas were
examined with regard to this question. Results Mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH) genes
1 or 2 remain important for the classification of diffuse gliomas. Among IDH-mutant gliomas, loss of
nuclear ATRX expression identifies IDH-mutant astrocytomas, while 1p/19q codeletion is diagnostic for
IDH-mutant and 1p/19q-codeleted oligodendrogliomas. The nomenclature for IDH-mutant glioblastoma
was changed to astrocytoma, IDH-mutant, CNS WHO grade 4. Homozygous deletion of the CDKN2A/B
gene locus is a novel molecular biomarker for these tumors. IDH-wildtype diffuse astrocytomas car-
rying a telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutation, epidermal growth factor (EGFR)
gene amplification, and/or combined gains of chromosome 7 and losses of chromosome 10 (+7/−10) are
now classified as IDH-wildtype glioblastomas, even when histology shows no microvascular proliferation
and/or necrosis. In addition, several new pediatric-type diffuse gliomas have been introduced that must
be distinguished from the more common adult-type diffuse gliomas. Conclusions The 2021 WHO clas-
sification 2021 introduces new tumor types and implements fundamental conceptual changes based on
new molecular findings, which increase diagnostic precision and improve clinical care through modified
treatment recommendations. The new WHO classification also has a major impact on the design of future
clinical trials in neuro-oncology.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00761-021-01083-7
Other titles: Neuerungen zur Diagnostik diffuser Gliome und deren Bedeutung für die klinische Praxis
Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich
ZORA URL: https://doi.org/10.5167/uzh-217125
Journal Article
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The following work is licensed under a Creative Commons: Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)
License.
Originally published at:
Weller, Michael; Knobbe-Thomsen, Christiane B; Le Rhun, Emilie; Reifenberger, Guido (2022). Die
WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems 2021. Der Onkologe, 28(2):155-163.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00761-021-01083-7
2Der Onkologe
Update Onkologie
Onkologe 2022 · 28:155–163
https://doi.org/10.1007/s00761-021-01083-7
Angenommen: 17. Dezember 2021
Die WHO-Klassifikation der
Online publiziert: 17. Januar 2022
© Der/die Autor(en) 2022 Tumoren des zentralen
Nervensystems 2021
Neuerungen zur Diagnostik diffuser Gliome und deren
Bedeutung für die klinische Praxis
Michael Weller1 · Christiane B. Knobbe-Thomsen2 · Emilie Le Rhun1,3 ·
Guido Reifenberger2,3
1
Kliniken für Neurologie und Neurochirurgie, Klinisches Neurozentrum, Universitätsspital und Universität
Zürich, Zürich, Schweiz; 2 Institut für Neuropathologie, Heinrich-Heine-Universität, Medizinische Fakultät
und Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland; 3 Deutsches Konsortium für Translationale
Krebsforschung (DKTK), Standort Essen/Düsseldorf, Deutschland
Einleitung (cIMPACT-NOW) gegründet, um regelmä-
ßige Empfehlungen zur Aktualisierung
Mit der Überarbeitung der von der Welt- der Hirntumorklassifikation zu erarbei-
gesundheitsorganisation (WHO) heraus- ten, die sich durch die fortschreitenden
gegebenen Klassifikation der Tumoren molekularen Erkenntnisse ergeben und
des zentralen Nervensystems (ZNS) im als wichtig für die verbesserte Diagnos-
Jahr 2016 wurde erstmalig ein neues tik von ZNS-Tumoren erachtet werden
Konzept in die Diagnostik dieser Tumoren [2–8]. Die meisten dieser cIMPACT-NOW-
eingeführt, das auf der Integration von Empfehlungen sind im Jahr 2021 in die
histologischen Befunden und molekula- neue 5. Auflage der WHO-Klassifikation
ren Biomarkern basiert [1]. Durch diese der Tumoren des ZNS eingegangen [9].
integrierte, d. h. histomolekulare Klassi- Im Folgenden fassen wir einige der sich
fikation gelang es unter anderem, die aus der neuen WHO-Klassifikation 2021
allein morphologisch oftmals schwierige ergebenden relevanten Entwicklungen
Unterscheidung zwischen diffusen Astro- im Hinblick auf die Klassifikation und
zytomen und Oligodendrogliomen durch Gradierung diffuser Gliome zusammen
Einführung neuer molekularer Kriterien, und erläutern, wie diese die klinische
insbesondere des Nachweises von Mu- Praxis und das Design zukünftiger klini-
tationen in den Isocitratdehydrogenase- scher Studien beeinflussen (. Abb. 1). Der
Genen 1 oder 2 („IDH-Mutation“) und des Schwerpunkt liegt dabei auf den häufigen
kombinierten Verlusts der Chromosomen- diffusen Gliomen des Erwachsenenalters,
arme 1p und 19q („1p/19q-Kodeletion“), welche in der WHO-Klassifikation 2021
zu präzisieren und die bis dahin häufig strikt von den wesentlich selteneren dif-
diagnostizierten Mischgliome („Oligoa- fusen Gliomen unterschieden werden, die
strozytome“) als eigenständige Entität präferenziell im Kindes- und Jugendalter
aus der Klassifikation zu eliminieren [1]. auftreten.
Doch schon kurz nach der Revision der
WHO-Klassifikation im Jahr 2016 zeich- Unterscheidung zwischen diffusen
nete sich ab, dass weitere Änderungen Gliomen bei Erwachsenen und
aufgrund aktueller Entwicklungen und Kindern
der Entdeckung neuer eigenständiger
Tumortypen notwendig wurden. Daher Die WHO-Klassifikation 2021 trägt der Tat-
wurde das Consortium to Inform Mo- sache Rechnung, dass es fundamentale
lecular and Practical Approaches to CNS Unterschiede zwischen den häufigen dif-
QR-Code scannen & Beitrag online lesen Tumor Taxonomy – not officially WHO fusen Gliomen im Erwachsenenalter und
Der Onkologe 2 · 2022 155Update Onkologie Zusammenfassung
Hintergrund: Die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebene
den histologisch ähnlichen, aber deutlich
Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) wurde 2016
selteneren diffusen Gliomen im Kindesal-
überarbeitet, um molekulare Biomarker aufzunehmen, die für die Diagnosestellung und
ter hinsichtlich Tumorbiologie und klini-
klinische Entscheidungsfindung wichtig sind. Danach verfeinerte ein internationales
schem Verhalten gibt [9]. Daher werden Konsortium die ZNS-Tumor-Klassifikation durch einige Empfehlungen, die aktuell in
jetzt diffuse Gliome des Erwachsenenalters die neue WHO-Klassifikation 2021 eingeflossen sind.
(„adult-type diffuse gliomas“) von nied- Fragestellung: Welche Neuerungen in der WHO-Klassifikation 2021 haben direkte
rig- oder hochgradigen diffusen Gliomen Auswirkungen auf die Diagnostik und Behandlung von erwachsenen Patienten mit
des Kindesalters („pediatric-type diffuse diffusen Gliomen?
gliomas“) unterschieden (. Tab. 1). Unter Material und Methoden: Die diagnostischen Kriterien der WHO-Klassifikation 2021 für
den diffusen Gliomen vom adulten Typ diffuse Gliome wurden bezüglich dieser Fragestellung untersucht.
gibt es nur noch drei wesentliche Tumorty- Ergebnisse: Mutationen in den Isocitratdehydrogenase(IDH)-Genen 1 oder 2 spielen
pen: das Astrozytom, IDH-mutiert, das Oli- eine entscheidende Rolle bei der Klassifikation von Gliomen. Unter den IDH-mutierten
godendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q- Gliomen identifiziert der Verlust der nukleären ATRX-Expression IDH-mutierte
kodeletiert sowie das Glioblastom, IDH- Astrozytome, während der Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion für Oligodendrogliome
Wildtyp. Deutlich komplexer ist die Un- diagnostisch ist. Die Nomenklatur für das IDH-mutierte Glioblastom wurde in
terteilung der pädiatrischen diffusen Glio- Astrozytom, IDH-mutiert, ZNS-WHO-Grad 4 geändert. Die homozygote Deletion des
me (. Tab. 1). Da diese nicht ausschließ- CDKN2A/B-Genlocus ist ein molekularer Marker für diese Tumoren. Die Bezeichnungen
lich bei Kindern, sondern durchaus auch „anaplastisches Astrozytom“ bzw. „anaplastisches Oligodendrogliom“ für IDH-mutierte
bei zumeist noch jüngeren Erwachsenen Gliome des ZNS-WHO-Grads 3 entfallen. Diffuse astrozytäre Gliome ohne IDH-Mutation,
die eine Mutation im Promotor des Telomerase-Reverse-Transkriptase(TERT)-Gens,
auftreten können, ist gerade in der letzt-
eine Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorgens (EGFR), einen
genannten Altersgruppe eine differenzi-
kombinierten Gewinn von Chromosom 7 und Verlust von Chromosom 10 (+7/–10)
aldiagnostische Abgrenzung sehr wichtig.
oder mehrere dieser Veränderungen aufweisen, werden jetzt als Glioblastom, IDH-
Insbesondere bei histologisch niedriggra- Wildtyp, ZNS-WHO-Grad 4 klassifiziert, auch wenn histologisch weder pathologische
digen Tumoren ohne IDH-Mutation ist es Gefäßproliferate noch Nekrosen nachweisbar sind. Zudem wurden neue Gliome
essenziell, durch entsprechende molekula- vom pädiatrischen Typ eingeführt, die vornehmlich bei Kindern, Jugendlichen und
re Diagnostik aggressive Gliome mit mole- jungen Erwachsenen auftreten und von den o. g. häufigen Gliomen vom adulten Typ
kularen Merkmalen eines Glioblastoms [3] differenziert werden.
von klinisch indolenten niedriggradigen Diskussion: Die WHO-Klassifikation 2021 hat neben neuen Tumortypen auch
diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ grundlegende Veränderungen auf dem Boden neuer molekularpathologischer
abzugrenzen [5]. Auch innerhalb der hoch- Erkenntnisse berücksichtigt, welche die diagnostische Präzision erhöhen und die
gradigen diffusen Gliome gilt es, das klas- klinische Versorgung durch modifizierte Behandlungsempfehlungen verbessern.
sische Glioblastom, IDH-Wildtyp gegen- Die neue Klassifikation hat zudem große Auswirkungen auf das Design zukünftiger
über den hochgradigen diffusen Gliomen klinischer Studien in der Neuroonkologie.
vom pädiatrischen Typ, wie z. B. dem dif-
Schlüsselwörter
fusen hemisphärischen Gliom mit Histon-
EGFR · Glioblastom · Gliom · Isocitratdehydrogenase · TERT
H3-G34-Mutation oder dem diffusen Mit-
telliniengliom mit H3-K27-Alteration, zu
differenzieren [9].
tet, innerhalb eines bestimmten Tumor- integrierte histomolekulare Klassifikation
WHO-Gradierung der diffusen typs zu gradieren. Beispielsweise wird das erforderlichen molekularpathologischen
Gliome IDH-mutierte Astrozytom nun in die ZNS- Analysen gar nicht, nur unvollständig oder
WHO-Grade 2, 3 und 4 unterteilt, wohin- ohne definitives Ergebnis durchgeführt
Zur Angleichung an die histologische Gra- gegen die bisherige Unterteilung in „diffu- werden konnten [9]. Das kann u. a. der
dierung der Tumoren in anderen Organ- ses Astrozytom, IDH-mutiert, WHO-Grad II“, Fall sein, wenn nicht genügend Gewebe
systemen wurde in der WHO-Klassifikation „anaplastisches Astrozytom, IDH-mutiert, zur molekularen Abklärung vorhanden ist,
der Tumoren des ZNS 2021 die traditionelle WHO-Grad III“ und „Glioblastom, IDH-mu- die benötigten molekularpathologischen
Verwendung von römischen Zahlen (WHO- tiert, WHO-Grad IV“ nicht mehr empfohlen Testverfahren nicht verfügbar sind oder
Grade I bis IV) zugunsten von arabischen wird [6, 9]. z. B. aufgrund qualitativ unzureichender
Zahlen verlassen (ZNS-WHO-Grad 1 bis 4). (degradierter) DNA kein aussagekräfti-
Um die Besonderheit der ZNS-Tumor-Gra- NOS- und NEC-Diagnosen ges Ergebnis erzielt werden konnte. Der
dierung nicht nur als Merkmal histologi- Zusatz „NOS“ zeigt in solchen Fällen an,
scher Anaplasie, sondern auch als Indikator Der Zusatz „NOS“ („not otherwise speci- dass es sich nicht um eine vollständi-
des natürlichen Krankheitsverlaufs heraus- fied“) wird der Empfehlung des cIMPACT- ge, d. h. integrierte Diagnose nach WHO-
zustellen, wird die Anwendung von „ZNS- NOW-Konsortiums [2] folgend in der Kriterien handelt, sondern lediglich eine
WHO-Grad“ statt „WHO-Grad“ empfohlen WHO-Klassifikation 2021 solchen Diagno- histologische Einordnung erfolgte. Insge-
[9]. Zugleich wurde das Prinzip ausgewei- sen zugeordnet, bei denen die für eine samt sollten „NOS-Diagnosen“ aufgrund
156 Der Onkologe 2 · 2022Abb. 1 8 Schematische Darstellung der integrierten Diagnostik der diffusen Gliome vom adulten Typ und der beiden häu-
figsten diffusen Gliome vom pädiatrischen Typ, die durch Histon-H3-Alterationen charakterisiert sind (modifiziert nach [18]).
Im Regelfall erfolgt zusätzlich zum histologischen Nachweis eines diffusen Glioms die Bestimmung des IDH-Mutations-Sta-
tus und der nukleären Expression von ATRX. Bei IDH-mutierten Gliomen mit erhaltener nukleärer ATRX-Expression muss der
1p/19q-Kodeletions-Status untersucht werden. IDH-mutierte Gliome mit Verlust der nukleären ATRX-Expression und/oder
fehlendem Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion werden bei Nachweis einer homozygoten CDKN2A/B-Deletion und/oder pa-
thologischen Gefäßproliferaten und/oder Nekrosen in den ZNS-WHO-Grad 4 eingestuft. Bei diffusen Gliomen ohne IDH-Mu-
tation und ohne nukleären ATRX-Verlust sprechen pathologische Gefäßproliferate und/oder Nekrosen und/oder mindestens
eine der folgenden Veränderungen für die Klassifikation als Glioblastom, IDH-Wildtyp, ZNS-WHO-Grad 4: Mutation im TERT-
Promotor (TERTp), EGFR-Amplifikation oder +7/–10-Kopienzahl-Veränderung. Bei hemisphärischen diffusen Gliomen ist der
Nachweis einer Histon-H3-G34-Mutation diagnostisch für ein diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34-mutiert, ZNS-WHO-
Grad 4. Diese Tumoren zeigen häufig auch einen Verlust der nukleären ATRX-Expression. Der Verlust der nukleären Expression
von H3 K27me3 in einem IDH-Wildtyp-diffusen Gliom, das in mittelliniennahen Strukturen wie Thalamus, Brücke, Hirnstamm
und Rückenmark lokalisiert ist, spricht für eindiffuses Mittelliniengliom mit H3-K27-Alteration, ZNS-WHO-Grad 4. Am häufigs-
ten haben diese Tumoren zusätzlich eine H3-K27M-Mutation, seltener eine EGFR-Mutation oder eine EZHIP-Überexpression.
Insbesondere bei Glioblastomen, IDH-Wildtyp und diffusen hemisphärischen Gliomen, H3-G34-mutiert, wird der Methylie-
rungsstatus des MGMT-Promotors als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie bestimmt
ihrer geringeren diagnostischen Präzision neue Tumortypen, die bislang nicht in der ist. Ein größerer Anteil der histologisch
möglichst vermieden werden. WHO-Klassifikation berücksichtigt sind. klassifizierten Glioblastome des Kleinhirns
Der Zusatz „NEC“ („not elsewhere clas- wurde beispielsweise durch DNA-Methy-
sified“) zur Diagnose wird verwendet, Bedeutung neuer molekular- lierungs-Analysen verschiedenen anderen
wenn alle erforderlichen molekularen diagnostischer Methoden Tumorentitäten zugeordnet, einschließ-
Tests erfolgreich durchgeführt wurden, lich der neu identifizierten hochgradigen
aber trotzdem keine eindeutige Zuord- Die mikroarraybasierte DNA-Methylie- Astrozytome mit piloiden Merkmalen [11,
nung zu einem der in der WHO-Klassifikati- rungsanalyse [10] wird zunehmend als 12], deren eindeutige Klassifikation ohne
on etablierten Tumortypen möglich ist [2, Instrument zur Verbesserung der Klassifi- den Nachweis ihres spezifischen DNA-
9]. Hierbei handelt es sich dann häufig um kation von Hirntumoren und zur Unter- Methylierungs-Profils nicht möglich ist
deskriptive Diagnosen bei diagnostisch stützung der Differenzialdiagnose bei Tu- [9]. Aufgrund der zunehmenden diag-
besonders schwierigen Fällen oder um moren verwendet, bei denen die Diagnose nostischen Bedeutung der DNA-Methy-
allein aufgrund der Histologie schwierig lierungs-basierten Hirntumordiagnostik
Der Onkologe 2 · 2022 157Update Onkologie
Tab. 1 Einteilung der diffusen Gliome ge- Tab. 2 Übersicht über die gemäß der WHO-Klassifikation der Tumoren des ZNS2021 [9] für die
mäß der WHO-Klassifikation der Tumoren Diagnostik von diffusen Gliomen relevanten genetischen bzw. chromosomalen Alterationen
des ZNS 2021 [9] Diagnose Gen/Chromosom: Alteration
Diagnose ZNS-WHO- Astrozytom, IDH-mutiert IDH1/IDH2: Mutation
Grad
ATRX: Mutation/Verlust der nukleären Expression
Diffuse Gliome vom adulten Typ
CDKN2A/B: homozygote Deletion
Astrozytom, IDH-mutiert 2, 3 oder 4
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und IDH1/IDH2: Mutation
Oligodendrogliom, IDH-mu- 2 oder 3 1p/19q-kodeletiert 1p/19q: Kodeletion
tiert und 1p/19q-kodeletiert
Glioblastom, IDH-Wildtyp IDH1/IDH2: Wildtyp
Glioblastom, IDH-Wildtyp 4
Histon H3: Wildtyp
Diffuse niedriggradige Gliome vom pädia-
trischen Typ TERT-Promotor: Mutation
Diffuses Astrozytom, MYB- 1 EGFR: Amplifikation
oder MYBL1-alteriert +7/–10: Kopienzahlveränderung
Angiozentrisches Gliom 1 MGMT: Promotormethylierung
Polymorpher niedriggradiger 1 Diffuses Astrozytom, MYB- oder MYBL1- MYB: Fusion
neuroepithelialer Tumor des alteriert MYBL1: Fusion
Jugendalters
Angiozentrisches Gliom MYB-QKI: Fusion
Diffuses niedriggradiges –
Gliom, MAPK-Signalweg- Polymorpher niedriggradiger neuroepithe- BRAF: V600-Mutation
alteriert lialer Tumor des Jugendalters FGFR: Fusionen
Diffuse hochgradige Gliome vom pädiatri- Diffuses niedriggradiges Gliom, MAPK- BRAF: V600-Mutation
schen Typ Signalweg-alteriert FGFR1: interne Tandemduplikation
Diffuses Mittelliniengliom, 4 Diffuses Mittelliniengliom, H3-K27-alteriert H3 K27me3: Verlust der nukleären Expression
H3-K27-alteriert
H3-3A: K27M-Mutation
Diffuses hemisphärisches 4
H3C2/H3C3: K27M-Mutation
Gliom, H3-G34-mutiert
EZHIP: Überexpression
Diffuses hochgradiges Gliom 4
vom pädiatrischen Typ, IDH- EGFR: Mutation/Amplifikation
und H3-Wildtyp Diffuses hemisphärisches Gliom, H3-G34- H3-3A: G34-R/V-Mutation
Hemisphärisches Gliom vom – mutiert
infantilen Typ Diffuses hochgradiges Gliom vom pädiatri- IDH1/IDH2: Wildtyp
schen Typ, IDH- und H3-Wildtyp H3 K27/H3 G34: Wildtyp
MYCN: Amplifikation
wurde dieses histologieunabhängige Dia-
EGFR: Amplifikation
gnoseverfahren in der WHO-Klassifikation
PDGFRA: Amplifikation
2021 erstmalig berücksichtigt [9]. Zusätz-
DNA-Methylierungsprofil
lich wurden zahlreiche neue molekulare
Biomarker eingeführt, die für die Diagno- Hemisphärisches Gliom vom infantilen Typ NTRK1/NTRK2/NTRK3: Fusion
sestellung bei bestimmten Hirntumoren ALK: Fusion
entweder obligat sind oder diese zumin- ROS: Fusion
dest wesentlich untermauern können. MET: Fusion
. Tab. 2 gibt einen Überblick über die
wichtigsten diagnostischen Biomarker für
diffuse Gliome [9]. nung der IDH-mutierten Astrozytome und die Histologie bei ZNS-WHO-Grad-4-Tu-
deren Gradierung aktualisiert [9]. Statt moren ähnlich ist. Die Unterscheidung
WHO-Klassifikation der diffusen der bisherigen Unterteilung in drei un- zwischen ZNS-WHO-Grad 2 und 3 be-
Gliome vom adulten Typ terschiedliche Tumorentitäten („diffuses ruht auf der mitotischen Aktivität, wobei
Astrozytom“, „anaplastisches Astrozytom“, ein klarer Grenzwert aufgrund fehlender
Im Folgenden werden die wichtigsten „Glioblastom“) werden diese Tumoren klinisch-prognostischer Korrelate nicht
Neuerungen in der Diagnostik der diffu- als ein einziger Tumortyp mit der Be- definiert werden konnte [6, 9]. Dies kann
sen Gliome vom adulten Typ gemäß der zeichnung „Astrozytom, IDH-mutiert“ im Einzelfall zu unterschiedlichen Be-
WHO-Klassifikation 2021 [9] dargestellt. zusammengefasst. Das spiegelt einerseits urteilungen führen. Zudem wurde die
die gemeinsame Biologie dieser Tumoren prognostische Bedeutung der WHO-Gra-
Astrozytom, IDH-mutiert wider und macht in der Namensgebung dierung bei Patienten mit IDH-mutierten
klar, dass sich diese Tumoren pathoge- Astrozytomen anhand von retrospektiven
Entsprechend den Empfehlungen von netisch und klinisch vom „Glioblastom, Fallkohorten hinterfragt [13]. Angesichts
cIMPACT-NOW [6] wurden die Bezeich- IDH-Wildtyp“ klar abgrenzen, auch wenn dieser Problematik schließen aktuelle kli-
158 Der Onkologe 2 · 2022nische Studien, wie beispielsweise die fäßproliferate und Nekrosen für eine Ein- der Nachweis einer oder mehrerer dieser
EORTC-1635-(IWOT)(NCT03763422)-Stu- ordnung als „Oligodendrogliom, IDH-mu- molekularen Alterationen aus, um ein dif-
die, Tumoren beider ZNS-WHO-Grade ein. tiert und 1p/19q-kodeletiert, ZNS-WHO- fuses astrozytäres Gliom ohne IDH- oder
Darüber hinaus hängt die Diagnose eines Grad 3“. Der Terminus „anaplastisches Oli- H3-Mutation in den ZNS-WHO-Grad 4 ein-
IDH-mutierten Astrozytoms, ZNS-WHO- godendrogliom“ wird nicht mehr empfoh- zuordnen, auch wenn glioblastomtypische
Grad 4, nicht mehr nur von histologischen len [9]. Die klinische Bedeutung dieser his- histologische Merkmale, d. h. mikrovasku-
Kriterien ab, d. h. vom Vorliegen von pa- tologiebasierten Gradierung bleibt jedoch läre Proliferate und Nekrosen fehlen [4, 9].
thologischen Gefäßproliferaten und/oder umstritten und aktuelle klinische Studien Anstelle des ursprünglich von cIMPACT-
Nekrosen, sondern kann durch den mo- wie CODEL (NCT00887146) umfassen Pa- NOW vorgeschlagenen Begriffs „diffuses
lekularen Nachweis einer homozygoten tienten mit oligodendroglialen Tumoren Astrozytom, IDH-Wildtyp, mit molekula-
Deletion im Genlocus für die zyklinab- beider ZNS-WHO-Grade. Ähnlich wie bei ren Merkmalen eines Glioblastoms, WHO-
hängigen Kinaseinhibitoren 2A und 2B IDH-mutierten Astrozytomen wurde eine Grad 4“ [4] können diese Tumoren gemäß
(CDKN2A/B) begründet werden [6, 9]. homozygote CDKN2A-Deletion mit kür- WHO-Klassifikation 2021 als „Glioblastom,
Eine homozygote CDKN2A/B-Deletion zerem Überleben in Verbindung gebracht IDH-Wildtyp, WHO-Grad 4“ eingeordnet
wurde mit einer deutlich schlechteren [15], aber diese Veränderung ist im Ver- werden [9].
Prognose bei Patienten mit IDH-mutier- gleich zu den IDH-mutierten Astrozyto- Die Methylierung des O6-Methylgua-
ten Astrozytomen assoziiert [14] und ist men und den IDH-Wildtyp-Glioblastomen nin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Pro-
daher ausreichend, um unabhängig vom in den IDH-mutierten und 1p/19q-kode- motors bleibt der einzige molekulare
histologischen Nachweis von Gefäßpro- letierten Oligodendrogliomen viel selte- Biomarker, der mit dem Ansprechen auf
liferaten und/oder Nekrosen ein IDH- ner, d. h., sie kommt nur in weniger als eine alkylierende Chemotherapie bei Pati-
mutiertes Astrozytom in den ZNS-WHO- 10 % der Tumoren des ZNS-WHO-Grads 3 enten mit einem Glioblastom, IDH-Wildtyp
Grad 4 einzuordnen [9]. vor [15], sodass sie im Alltag bei der Gra- assoziiert ist [18]. Die Methylierung des
Im diagnostischen Alltag reicht bei IDH- dierung von Oligodendrogliomen bislang MGMT-Promotors wird am häufigsten
mutierten Gliomen der immunhistochemi- keine wesentliche Rolle spielt. durch methylierungsspezifische PCR oder
sche Nachweis eines Verlusts der nukle- durch Pyrosequenzierung bestimmt, und
ären Expression von ATRX („alpha thalasse- Glioblastom, IDH-Wildtyp es bestehen weiterhin Herausforderungen
mia/mental retardation syndrome, nonde- bei der Definition der quantitativen und
letion type, X-linked“) in den Tumorzellen Das Glioblastom, IDH-Wildtyp ist in der qualitativen Methylierung der MGMT-
aus, um die Diagnose eines IDH-mutierten WHO-Klassifikation 2021 der einzige ver- Promotor-Region zwischen einem unme-
Astrozytoms zu stellen [3, 9]. Der moleku- bliebeneTumortyp ohneIDH-Mutationun- thylierten und einem methylierten Status
larpathologische Ausschluss einer 1p/19q- ter den diffusen Gliomen vom adulten [19]. Der MGMT-Promotor-Status ist kein
Kodeletion ist dann zur Differenzialdiagno- Typ [9]. Damit folgt die neue Klassifika- diagnostischer Marker, und seine klinische
se gegenüber einem „Oligodendrogliom, tion der Erkenntnis, dass diffuse astrozy- Bedeutung bezüglich der Prädiktion von
IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert“ nicht täre Gliome, IDH-Wildtyp, die histologisch Chemosensitivität ist im Wesentlichen auf
notwendig. Andererseits müssen IDH-mu- den ZNS-WHO-Graden 2 oder 3 entspre- IDH-Wildtyp-Glioblastome beschränkt.
tierte Gliome ohne ATRX-Verlust in jedem chen, eine biologisch und prognostisch Dies liegt möglicherweise auch daran,
Fall auf eine 1p/19q-Kodeletion hin ge- uneinheitliche Gruppe von Tumoren um- dass das MGMT-Gen auf dem langen Arm
testet werden, um IDH-mutierte Astrozy- fassen [16]. So ist der Krankheitsverlauf von Chromosom 10 lokalisiert ist, der in
tome von IDH-mutierten und 1p/19q-ko- bei älteren Patienten über 50 Jahre in der Glioblastomen, IDH-Wildtyp sehr häufig
deletierten Oligodendrogliomen zu unter- Regel ungünstig, während solche Tumo- deletiert ist. Der Verlust einer Genkopie in
scheiden. ren bei jüngeren Patienten, insbesondere Kombination mit der transkriptionellen In-
wenn histologisch keine Anaplasiemerk- aktivierung des zweiten Allels durch DNA-
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und male vorliegen, oftmals einen indolenten Methylierung der Promotorregion führt
1p/19q-kodeletiert Verlauf mit langem Überleben der Patien- dazu, dass DNA-Läsionen, die durch ei-
ten zeigen (s. unten). Insbesondere drei ne alkylierende Chemotherapie induziert
Diagnostisch essenziell ist für diese Tumo- molekulare Veränderungen, d. h. eine Mu- werden, nicht repariert werden können.
ren der gemeinsame Nachweis einer IDH- tation des Telomerase-reverse-Transkrip- Der MGMT-Promotor-Status kann für Be-
Mutation und eines kombinierten vollstän- tase(TERT)-Promotors, eine Amplifikation handlungsentscheidungen herangezogen
digen Verlusts der Chromosomenarme 1p des epidermalen Wachstumsfaktorrezep- werden, z. B. zwischen Strahlentherapie
und 19q [9]. Auch diese Tumoren wurden tor-Gens (EGFR) und eine +7/–10-Kopi- oder Chemotherapie oder Radiochemo-
unabhängig vom Malignitätsgrad in einem enzahl-Veränderung, wurden unabhängig therapie bei älteren Glioblastompatienten
Tumortyp zusammengefasst. Die Unter- voneinander mit einer schlechten Progno- bzw. für oder gegen eine Chemothe-
scheidung zwischen ZNS-WHO-Grad 2 und se für Patienten mit diffusen IDH-Wildtyp- rapie mit alkylierenden Wirkstoffen bei
3 erfolgt weiterhin nach histologischen Kri- Astrozytomen assoziiert, die letztlich der rezidiviertem Glioblastom [18].
terien, insbesondere sprechen eine erhöh- Prognose von Patienten mit IDH-Wildtyp-
te mitotische Aktivität, pathologische Ge- Glioblastomen gleicht [4, 17]. Daher reicht
Der Onkologe 2 · 2022 159Update Onkologie
WHO-Klassifikation der diffusen Patienten mit einem diffusen niedrig- der Fälle eine Methylierung des MGMT-
Gliome vom pädiatrischen Typ gradigen Gliom vom pädiatrischen Typ Promotors auf [25, 26], d. h. deutlich häufi-
zeigen meist einen günstigen klinischen ger als klassische Glioblastome und diffuse
Auf Basis neuer molekularer Befunde wur- Verlauf und benötigen im Regelfall keine Mittelgliome mit H3-K27M-Alteration. Die
de in der WHO-Klassifikation 2021 eine Rei- aggressive postoperative Behandlung [5, Behandlung mit Strahlentherapie und
he meist seltener diffuser Gliome neu ein- 20, 21]. Temozolomid sollte daher wahrscheinlich
geführt, die präferenziell bei Kindern, Ju- bis zum Vorliegen anderer spezifischer
gendlichen und jungen Erwachsenen vor- Diffuse hochgradige Gliome vom Studienergebnisse beibehalten werden
kommen und deren differenzialdiagnosti- pädiatrischen Typ [18].
sche Abgrenzung gegenüber den o. g. häu-
figen diffusen Gliomen vom adulten Typ Diese Tumorgruppe umfasst vier verschie- Diffuses Mittelliniengliom, H3-K27-
sehr wichtig ist, da sich nicht nur die zu- dene Gliomtypen (. Tab. 1). Unter die- alteriert
grunde liegenden molekularen Alteratio- sen tritt das seltene „hemisphärische Gli-
nen, sondern auch das klinische Verhalten om vom infantilen Typ“ ausschließlich im Diese im Bereich mittelliniennaher Struk-
und die Therapie erheblich unterscheiden. Neugeborenenalter auf und ist molekular turen wie Thalamus, Brücke, Hirnstamm
Besonders wichtig ist dabei die Identifi- durch das Vorkommen von Fusionsgenen und Rückenmark hauptsächlich bei Kin-
zierung von prognostisch günstigen nied- unter Beteiligung der Gene NTRK1, 2 oder dern, Jugendlichen und jüngeren Erwach-
riggradigen diffusen Gliomen vom pädia- 3, ALK, ROS1 oder MET gekennzeichnet, senen auftretenden Tumoren wurden erst-
trischen Typ, die mehrheitlich dem ZNS- die zugleich als Zielstrukturen für entspre- malig 2016 als diffuse Mittelliniengliome
WHO-Grad 1 entsprechen, sowie die Ab- chende medikamentöse Inhibitoren fun- mit H3-K27M-Mutation in die WHO-Klassi-
grenzung von hochgradigen diffusen Glio- gieren können [22, 23]. Die „diffusen hoch- fikation aufgenommen [1]. Neuere Arbei-
men vom pädiatrischen Typ, insbesonde- gradigen Gliome vom pädiatrischen Typ, ten haben gezeigt, dass es vier verschie-
re den Histon-H3-mutierten diffusen Glio- IDH-Wildtyp und H3-Wildtyp“ unterschei- dene, molekular definierte Subtypen gibt,
men, vom klassischen Glioblastom, IDH- den sich molekular von den klassischen deren verbindendes Merkmal eine starke
Wildtyp. Glioblastomen, IDH-Wildtyp [24] und kön- Reduktion der Trimethylierung des Lysins
nen am einfachsten mithilfe der Mikroar- in der Position 27 des Histons H3 ist, wel-
Diffuse niedriggradige Gliome vom ray-basierten DNA-Methylierungs-Analyse che sich immunhistochemisch durch einen
pädiatrischen Typ abgegrenzt werden [10]. Weiterhin wichti- Verlust der nukleären Expression von H3
ge und häufiger auch bei Erwachsenen auf- K27me3 in den Tumorzellen nachweisen
Histologisch niedriggradige diffuse Glio- tretende Tumoren sind die diffusen Gliome lässt [9]. In der WHO-Klassifikation 2021
me des IDH-Wildtyps müssen in jedem mit H3-G34-Mutation oder H3-K27-Altera- wird daher der Begriff „diffuses Mittellini-
Fall molekularpathologisch weitergehend tion, die im Folgenden kurz besprochen engliom, H3-K27-alteriert“ für diesen Tu-
aufgearbeitet werden. Dies umfasst bei werden. mortyp eingeführt [9]. Am häufigsten liegt
erwachsenen Patienten zunächst die Un- dabei eine H3–3A-K27M-Mutation vor. Sel-
tersuchung auf glioblastomassoziierte H3-G34-mutiertes diffuses tener sind K27M-Mutationen in den His-
genetische Marker, insbesondere TERT- hemisphärisches Gliom ton-H3-Genen H3C2 oder H3C3 [28], ei-
Promotor-Mutation, EGFR-Amplifikation ne Überexpression von EZHIP [29] oder
und die +7/–10-Kopienzahl-Veränderung Diese Tumoren sind durch Missense-Mu- eine aktivierende Mutation im EGFR-Gen
[4, 9]. Falls mindestens einer dieser Marker tationen im Codon 34 des Histon-H3- nachweisbar [30, 31]. Letztere finden sich
positiv ist, kann der Tumor als Glioblastom, Gens H3–3A gekennzeichnet [24–27]. In gehäuft bei bithalamischen diffusen Mit-
IDH-Wildtyp klassifiziert [9] und entspre- der WHO-Klassifikation von 2016 waren telliniengliomen [30], während H3C2/3-
chend behandelt werden [18]. Wenn diese sie noch unter den Glioblastomen, IDH- K27M-Mutationen hauptsächlich bei dif-
Marker negativ ausfallen, sollte die Mög- Wildtyp subsumiert [1]. Sie zeigen je- fusen intrinsischen Ponsgliomen vorkom-
lichkeit eines diffusen niedriggradigen doch distinkte molekulare und klinische men [28]. H3-K27M-Mutationen können
Glioms vom pädiatrischen Typ durch Tes- Merkmale, einschließlich eines charak- selten auch in Ependymomen oder an-
tung der entsprechenden Biomarker (u. a. teristischen DNA-Methylierungs-Musters deren Gliomen außerhalb der Mittellinie
BRAF-Mutation, Mutationen oder Genfu- [10], sowie eine präferenzielle Manifes- nachgewiesen werden, was aber nicht aus-
sionen der Fibroblastenwachstumsfaktor- tation in der Großhirnhemisphäre bei reicht, um die Diagnose eines diffusen Mit-
rezeptor[FGFR]-Genfamilie sowie MYB- Jugendlichen und jungen Erwachsenen. tellinienglioms mit H3-K27-Alteration stel-
oder MYBL-Fusionen, siehe . Tab. 2) für Daher schlug cIMPACT-NOW vor, diese H3- len zu können [6]. H3-K27-alterierte diffu-
diese Tumoren abgeklärt werden. Dies gilt G34-mutierten diffusen hemisphärischen se Mittelliniengliome zeigen meist keine
insbesondere bei Kindern, Jugendlichen Gliome, ZNS-WHO-Grad 4 als eigenständi- Methylierung des MGMT-Promotors und
und jungen Erwachsenen. Diesbezüg- gen Tumortyp zu betrachten [4], was dann der Wert einer therapeutischen Maßnah-
lich kann oftmals auch eine Mikroarray- in der WHO-Klassifikation 2021 umgesetzt me über die Operation, soweit möglich,
basierte DNA-Methylierungs-Analyse dia- wurde [9]. H3-G34-mutierte diffuse hemi- hinaus, gefolgt von der Strahlentherapie,
gnostisch wegweisende Befunde liefern. sphärische Gliome weisen in bis zu 80 % bleibt unklar [32].
160 Der Onkologe 2 · 2022Implikationen für klinische biologischen und klinischen Eigenschaf- klinischen Alltag bedeuten diese moleku-
Studien ten dieser Tumoren durch Änderungen der larpathologischen Weiterentwicklungen
Nomenklatur noch klarer herausgestellt. aber auch einen deutlich erhöhten diag-
Die neue WHO-Klassifikation wirft einer- Während der traditionelleBegriff „Glioblas- nostischen Aufwand, der sich nicht zuletzt
seits die Frage auf, ob aktuelle klinische tom“ jetzt ausschließlich auf astrozytäre in einer längeren Bearbeitungsdauer bis
Studienprotokollenachträglichmodifiziert Gliome des IDH-Wildtyps beschränkt ist, zur finalen integrierten Diagnosestellung
werden müssen, und hat andererseits auch ist er insofern umfassender geworden, niederschlägt. Weiterhin bedarf es der
Folgen für das Design und die Einschluss- als histologisch niedriggradige Astrozy- Etablierung und kontinuierlichen Weiter-
kriterien neuer Studien. Es erscheint sinn- tome ohne IDH- und ohne Histon-H3- entwicklung der erforderlichen Metho-
voll, die neue Definition des Glioblastoms, Mutationen nun ebenfalls als IDH-Wild- den, einschließlich neuer Technologien
IDH-Wildtyp zu berücksichtigen, d. h., auch typ-Glioblastom diagnostiziert werden, wie der Next-generation-Sequenzierung
Patienten, bei denen die Diagnose allein wenn sie eine TERT-Promotor-Mutation, und der globalen DNA-Methylierungs-
auf Basis molekularpathologischer Befun- eine EGFR-Amplifikation und/oder eine Analysen, sowie der Implementierung
de gestellt wurde (s. oben), in klinischen +7/–10-Kopienzahl-Veränderung aufwei- dieser unverzichtbaren Diagnoseverfah-
Studien zuzulassen, zumindest wenn diese sen. Die Umbenennung und Zusammen- ren als diagnostische Routineleistung mit
neu entworfen werden. Für IDH-mutierte fassung der IDH-mutierten Astrozytome entsprechender Kostenübernahme durch
und 1p/19q-kodeletierte Oligodendroglio- unter der Diagnose „Astrozytom, IDH- die zuständigen Kostenträger.
me und IDH-mutierte Astrozytome gibt es mutiert“ grenzt diese Tumoren strikt von
weitgehenden Konsens, dass Patienten mit den Glioblastomen ohne IDH-Mutation Fazit für die Praxis
Tumoren der ZNS-WHO-Grade 2 und 3 ge- ab. Zudem wurde mit der homozygo- 4 Die Diagnose Glioblastom, IDH-Wildtyp ist
meinsam in klinischen Studien behandelt ten CDKN2A/B-Deletion ein molekularer gemäß der WHO-Klassifikation 2021 auf
werden. Wie zukünftig mit Patienten mit Biomarker für den ZNS-WHO-Grad 4 bei diffuse Gliome des ZNS-WHO-Grads 4 oh-
IDH-mutierten Astrozytomen des Grads 4 diesen Tumoren eingeführt und die di- ne IDH- oder H3-Mutationen beschränkt.
verfahren wird, ist offen, aber zumindest agnostische Bedeutung eines nukleären 4 Eine glioblastomassoziierte genetische
Signatur, die durch eine TERT-Promotor-
der Einschluss in Glioblastomstudien der Expressionsverlusts von ATRX gestärkt. Mutation, eine EGFR-Amplifikation und/
Phasen II und III erscheint nicht sinnvoll. Eine weitere wesentliche Neuerung be- oder einen kombinierten Gewinn von
Offen bleibt die Frage, ob Patienten mit H3- trifft die klare Trennung zwischen diffusen Chromosom 7 und Verlust von Chromo-
G34-mutierten diffusen hemisphärischen Gliomen vom pädiatrischen Typ, die typi- som 10 (+7/–10) definiert ist, reicht für
Gliomen weiterhin in Glioblastomstudien scherweise, aber nicht ausschließlich im die Diagnose eines Glioblastoms, IDH-
Wildtyp aus, auch wenn in einem diffusen
eingeschlossen werden sollten. Falls spezi- Kindesalter auftreten, mit Einführung neu- astrozytären Gliom ohne IDH-Mutation
fische Studien für diese Patienten verfüg- er Tumortypen, von den häufigsten drei die traditionellen histologischen Merk-
bar werden, sollten diese neuen Studien Gliomtypen vom adulten Typ. Schließlich male wie pathologische Gefäßproliferate
priorisiert werden. Andererseits sollte man, werden in der WHO-Klassifikation 2021 und Nekrosen fehlen.
insbesondere bei Phase-I-Studien, mit der nicht nur eine Vielzahl neuer molekularer 4 IDH-mutierte Astrozytome werden als ein
einziger Tumortyp betrachtet, der dem
Prüfungneuer Therapieneher offen für den Biomarker, sondern auch ganz neue mo- ZNS-WHO-Grad 2, 3 oder 4 entsprechen
Einschluss möglichst vieler verschiedener lekularpathologische Diagnoseverfahren, kann. Der Nachweis einer homozygoten
glialer Tumortypen sein. Die Bedeutung wie die Mikroarray-basierte DNA-Methy- CDKN2A/B-Deletion ist ein molekularer
einer weitergehenden molekularen Sub- lierungs-Analyse, eingeführt, mit deren Marker für den ZNS-WHO-Grad 4 in diesen
typisierung, z. B. in die durch unterschied- Hilfe sich eine histologieunabhängige Tumoren, unabhängig davon, ob histolo-
gisch Nekrosen und/oder pathologische
liche DNA-Methylierungs-Muster charak- Präzisierung der Hirntumorklassifikation Gefäßproliferate nachweisbar sind.
terisierten Subklassen von IDH-Wildtyp- erreichen lässt und die für die Klassifikation 4 Die drei häufigsten diffusen Gliome vom
Glioblastomen [10], im Hinblick auf Stu- bestimmter Tumortypen, z. B. der diffusen adulten Typ, die typischerweise bei Er-
dieneinschluss und Stratifizierung von Pa- hochgradigen Gliome vom pädiatrischen wachsenen auftreten, müssen von ver-
tienten ist aktuell noch unklar, könnte aber Typ, IDH-Wildtyp und H3-Wildtyp und des schiedenen selteneren diffusen Gliomen
vom pädiatrischen Typ abgegrenzt wer-
in Abhängigkeit von den zu untersuchen- hochgradigen Astrozytoms mit piloiden den, die vornehmlich bei Kindern, Jugend-
den Therapieansätzen in Zukunft ebenso Merkmalen, unentbehrlich ist [9]. Diese lichen oder jungen Erwachsenen auftre-
wie die Bestimmung prädiktiver moleku- Neuerungen haben unmittelbare Auswir- ten. Hierzu gehören einerseits hochma-
larer Biomarker an Relevanz gewinnen. kungen sowohl auf die klinische Praxis als ligne Gliome, wie das H3-G34-mutierte
auch auf das Design klinischer Studien, diffuse hemisphärische Gliom und das
H3-K27-alterierte diffuse Mittelliniengli-
Schlussfolgerungen da sich klinische Studien jetzt einerseits om, und andererseits auch diverse diffuse
stärker auf molekular definierte Tumorty- niedriggradige Gliome vom pädiatrischen
Die neue WHO-Klassifikation [9] hat die pen fokussieren, z. B. nur auf IDH-mutierte Typ, die sich klinisch indolent verhalten.
Unterscheidung von IDH-mutierten Glio- Astrozytome, andererseits innerhalb die-
men und Gliomen ohne IDH-Mutationen ser Tumortypen jedoch umfassender sein
(IDH-Wildtyp) des Erwachsenenalters wei- können, d. h., Tumoren unterschiedli-
ter geschärft und die unterschiedlichen cher Gradierung einschließen können. Im
Der Onkologe 2 · 2022 161Abstract
Korrespondenzadresse The WHO classification of tumors of the central nervous system 2021.
Changes in the diagnostics of diffuse gliomas and implications for
clinical practice
Background: The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the
central nervous system (CNS) was revised in 2016 to incorporate molecular biomarkers
of importance for tumor diagnostics and clinical decision making. Thereafter, the
cIMPACT-NOW consortium published a series of recommendations for the future
classification of CNS tumors that have subsequently been incorporated into the new
WHO classification 2021.
Objectives: Which changes in the WHO classification 2021 directly affect the diagnosis
and treatment of adult patients with diffuse gliomas?
Materials and methods: The criteria of the WHO classification 2021 for diffuse gliomas
Prof. Dr. Michael Weller
Kliniken für Neurologie und Neurochirurgie,
were examined with regard to this question.
Klinisches Neurozentrum, Universitätsspital Results: Mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH) genes 1 or 2 remain
und Universität Zürich important for the classification of diffuse gliomas. Among IDH-mutant gliomas,
Frauenklinikstraße 26, 8091 Zürich, Schweiz loss of nuclear ATRX expression identifies IDH-mutant astrocytomas, while 1p/19q
michael.weller@usz.ch codeletion is diagnostic for IDH-mutant and 1p/19q-codeleted oligodendrogliomas.
The nomenclature for IDH-mutant glioblastoma was changed to astrocytoma, IDH-
mutant, CNS WHO grade 4. Homozygous deletion of the CDKN2A/B gene locus is
Funding. Open access funding provided by Univer-
a novel molecular biomarker for these tumors. IDH-wildtype diffuse astrocytomas
sity of Zurich carrying a telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutation, epidermal
growth factor (EGFR) gene amplification, and/or combined gains of chromosome 7 and
losses of chromosome 10 (+7/–10) are now classified as IDH-wildtype glioblastomas,
Einhaltung ethischer Richtlinien even when histology shows no microvascular proliferation and/or necrosis. In addition,
several new pediatric-type diffuse gliomas have been introduced that must be
Interessenkonflikt. M. Weller hat Forschungsför-
distinguished from the more common adult-type diffuse gliomas.
derung von Apogenix, Merck, Sharp & Dohme, Merck
(EMD), Philogen und Quercis sowie Honorare für Vor- Conclusions: The 2021 WHO classification 2021 introduces new tumor types and
träge oder Beratung von Adastra, Bayer, Bristol Meyer implements fundamental conceptual changes based on new molecular findings, which
Squibb, Medac, Merck, Sharp & Dohme, Merck (EMD ), increase diagnostic precision and improve clinical care through modified treatment
Nerviano Medical Sciences, Novartis, Orbus, Philogen
und yMabs erhalten. E. Le Rhun hat Honorare für Vor-
recommendations. The new WHO classification also has a major impact on the design
träge oder Beratung von Adastra, Bayer, Janssen, Leo of future clinical trials in neuro-oncology.
Pharma und Seattle Genetics erhalten. C.B. Knobbe-
Thomsen und G. Reifenberger geben an, dass kein Keywords
Interessenkonflikt besteht. EGFR · Glioblastoma · Glioma · Isocitrate dehydrogenase · TERT
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
angegebenen ethischen Richtlinien. 6. Brat DJ, Aldape K, Colman H et al (2020)
Literatur Recommended grading criteria and terminologies
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative for IDH-mutant astrocytomas. Acta Neuropathol
1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G et al (2016) The 139:603–608
Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
2016 world health organization classification of 7. Louis DN, Wesseling P, Aldape K et al (2020)
veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
tumors of the central nervous system: a summary. cIMPACT update 6: new entity and diagnostic
Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
Acta Neuropathol 131:803–820 principle recommendations of the cIMPACT-
chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
2. Louis DN, Wesseling P, Paulus W et al (2018) UtrechtmeetingonfutureCNStumorclassification
ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
cIMPACT-NOW update 1: not otherwise specified and grading. Brain Pathol 30:844–856
mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
(NOS) and not elsewhere classified (NEC). Acta 8. Ellison DW, Aldape KD, Capper D, Fouladi M,
beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
Neuropathol 135:481–484 Gilbert MR, Gilbertson RJ, Hawkins C, Merchant TE,
men wurden.
3. Louis DN, Giannini C, Capper D et al (2018) Pajtler K, Venneti S, Louis DN (2020) cIMPACT-NOW
cIMPACT-NOW update 2: diagnostic clarifications update 7: advancing the molecular classification of
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
for diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant and ependymal tumors. Brain Pathol 30(5):863–866
Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
diffuse astrocytoma/anaplastic astrocytoma, IDH- 9. Louis DN, Perry A, Wesseling P et al (2021) The 2021
Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
mutant. Acta Neuropathol 135:639–642 WHO classificationoftumorsofthecentralnervous
dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
4. Brat DJ, Aldape K, Colman H et al (2018) cIMPACT- system: a summary. Neuro Oncol 23:1231–1251
treffende Material nicht unter der genannten Creative
NOW update 3: recommended diagnostic criteria 10. Capper D, Jones DTW, Sill M et al (2018)
Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
for „diffuse astrocytic glioma, IDH-wildtype, with DNA methylation-based classification of central
nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
molecular features of glioblastoma, WHO grade nervous system tumours. Nature 555:469–474
die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
IV“. Acta Neuropathol 136:805–810 11. Reinhardt A, Stichel D, Schrimpf D et al (2018)
terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
5. Ellison DW, Hawkins C, Jones DTW et al (2019) Anaplastic astrocytoma with piloid features,
einzuholen.
cIMPACT-NOW update 4: diffuse gliomas cha- a novel molecular class of IDH wildtype glioma
racterized by MYB, MYBL1, or FGFR1 alterations with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
or BRAFV600E mutation. Acta Neuropathol ATRX alterations. Acta Neuropathol 136:273–291
Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
137:683–687
licenses/by/4.0/deed.de.
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their potential for the reclassification of IDHwt Klamroth (Berlin), Sebastian Schellong
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selektiert, analysiert und zusammen-
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18:170–186
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promoter methylation cutoff with safety margin Ort und über den Livechat mit den
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clinical trials. Clin Cancer Res 25:1809–1816
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Isomorphic diffuse glioma is a morphologically Kerngebieten der Hämostaseologie die
and molecularly distinct tumour entity with
recurrent gene fusions of MYBL1 or MYB and Hot Topics »ITP«, »Antikoagulation trotz
a benign disease course. Acta Neuropathol angeborener Blutungsneigung?«, »Rezi-
139(1):193–209 divierende arterielle Thrombosen trotz
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Integrated molecular and clinical analysis of Aggregationshemmung/Antikoagula-
1,000 pediatric low-grade gliomas. Cancer Cell tion«, »TTP« und »Atypische Thrombosen«
37(4):569–583 vorgestellt.
22. GuerreiroStucklinAS,RyallSetal(2019)Alterations
in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile
hemispheric gliomas. Nat Commun 10(1):4343 Zum Gesamtpaket der Teilnahme gehören
23. Clarke M, Mackay A, Ismer B et al (2020) Infant neben den umfangreichen Seminarunter-
high-grade gliomas comprise multiple subgroups
characterizedbynoveltargetablegenefusionsand lagen der Download aller Vortragspräsen-
favorable outcomes. Cancer Discov 10(7):942–963 tationen und die Vorträge im Nachgang
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is comprised of molecularly and prognostically form »streamed-up.com«.
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chromatin remodelling genes in paediatric www.hämostase-update.com
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histone 3 G34 mutation are molecularly similar Veranstalter:
and comprise a single nosologic entity. Acta med update GmbH
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H3F3A and HIST1H3B K27M mutations define two 65203 Wiesbaden
subgroups of diffuse intrinsic pontine gliomas
Der Onkologe 2 · 2022 163Sie können auch lesen
